專利名稱：：煙酸辛伐他汀緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種煙酸辛伐他汀緩釋片劑及其制備方法，屬于化學(xué)藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：煙酸為B屬維生素之一，與煙酰胺統(tǒng)稱為"維生素PP"。該藥是本世紀(jì)初開始用以抗癩皮病。1955年發(fā)現(xiàn)有降血脂作用，人體服用大劑量煙酸可使血漿膽固醇降低，故用煙酸為降血脂藥物。煙酸降低血脂的作用機(jī)制是煙酸既能抑制極低密度脂蛋白(LDL)的合成，又能促進(jìn)極低密度脂蛋白(VLDL)的分解，從而使血漿極低密度脂蛋白(VLDL)明顯降低，其轉(zhuǎn)化物中間密度脂蛋白UDL)和低密度脂蛋白(VLDL)也相應(yīng)減少。其抑制極低密度脂蛋白的合成，可能是使脂肪組織的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量減少，導(dǎo)致激素敏感性脂肪酶的活性降低，游離脂肪酸的釋放減少，使肝臟不能合成足夠的甘油三酯(TG)，因而減少極低密度脂蛋白(VLDL)的生成。煙酸促進(jìn)極低密度脂蛋白(VLDL)的分解，是增加脂蛋白醋酶活性的結(jié)果。此外煙酸還可以使高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分解減少，使其濃度增加。煙酸作為降血脂用時，其劑量較一般用量大10倍左右，所以不良反應(yīng)較多。因擴(kuò)張皮膚血管引起潮紅及瘙癢最常見，多出現(xiàn)在用藥后1-2小時；另外常見的還有惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等，有時可以加重或引起潰瘍病。為了減輕這些對人體危害較大的副作用，許多人采用了緩釋技術(shù)，中國專利申請，申請?zhí)枮镃N02129253.1的發(fā)明涉及一種含有煙酸和他汀類藥物的藥物，該發(fā)明為一種雙層片，其中一層含有臨床有效量的煙酸及制劑學(xué)上可接受的緩釋制劑輔料，另一層含有臨床有效量的他汀類藥物及制劑學(xué)上可接受的速釋或緩釋制劑輔料。但是其中公開的僅僅是采用洛伐他汀作為速釋層，發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在與煙酸配合使用時，洛伐他汀并沒有起到很強(qiáng)的藥效，根據(jù)試驗(yàn)，煙酸十洛伐他汀的配合藥物，其降總膽固醇的量僅達(dá)到了20.9%，降低密度脂蛋白的量僅達(dá)到了28.2%,降甘油三脂的量僅達(dá)到了23.8%，升高密度脂蛋白的量僅達(dá)到了23.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期，且由于雙層片本身結(jié)構(gòu)及其制備工藝存在的缺陷，使的二者的配合藥效進(jìn)一步降低。因此該藥物無法滿足現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的需要。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有片劑存在的諸多不足，本發(fā)明的目的是提供一種煙酸辛伐他汀緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑采用片劑的形式，其速釋部分包括辛伐他汀和藥用輔料，且速釋部分采用包衣的方式包袠在煙酸緩釋部分上。通過緩釋技術(shù)，使煙酸緩慢釋放，減少煙酸的毒副作用，同時采用包衣技術(shù)后速釋包衣，速釋部分60分鐘溶出良好；緩釋層形成凝膠，逐層釋放，對水分、溫度等均不敏感，故速釋包衣對煙酸緩釋無明顯影響，使得煙酸與辛伐他汀產(chǎn)生協(xié)同作用達(dá)到最佳。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種舍有煙酸辛伐他汀的緩釋片，包括煙酸緩釋部分和速釋部分，該緩釋片的速釋部分包括辛伐他汀和藥用輔料，且速釋部分采用包衣的方式包哀在煙酸緩釋部分上。煙酸緩釋部分，由主藥煙酸與藥學(xué)上可以接受的輔料組成，其輔料中包括緩釋材料，煙酸緩釋部分各成份按重量份計為煙酸為15~85份、緩釋材料25~80份。本發(fā)明煙酸緩釋部分中所用的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、羧曱基纖維素鈉、卡波姆；乙基纖維素、聚氧乙烯、丙烯酸樹脂、聚乙烯；山崳酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鎂、十八醇、十六醇、硬脂醇、巴西棕櫚酯。本發(fā)明煙酸緩釋部分中煙酸的規(guī)格為250mg、500mg、750mg、1000mg。辛伐他汀速釋部分，由主藥辛伐他汀與藥學(xué)上可以接受的輔料組成，其輔料中包括增溶材料、穩(wěn)定劑、增塑劑、填充劑、潤滑劑、遮光劑、粘合劑。速釋部分各成份的按重量份計為辛伐他汀為15~75份、輔料30~85份。本發(fā)明辛伐他汀速釋部分中，辛伐他汀的規(guī)格為10mg、20mg。一種含有煙酸辛伐他汀的緩釋片的制備工藝，包括如下步驟(1)緩釋部分按比例將活性成份煙酸與藥用輔料混合，之后制粒、干燥、壓片；(2)速釋部分按比例將活性成份辛伐他汀與藥用輔料混合，用溶劑制成混懸液；用該混懸液對上述緩釋部分片進(jìn)行包衣，形成速釋層。具體的制備方法可采用如下工藝煙酸緩釋部分的制備方法①煙酸、羥丙基曱基纖維素過篩；②稱取處方量的粘合劑用溶劑配成粘合劑溶液；③稱取處方量的煙酸、羥丙基甲基纖維素混勻，加入粘合劑溶液制成軟材，制粒，鼓風(fēng)干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸，充分混勻，取顆粒化驗(yàn)。壓片。《本發(fā)明辛伐他汀速釋部分的制備方法稱取處方量的辛伐他汀，吐溫80、叔丁基對羥基茴香醚、PEG6000、胃溶歐巴代，用溶劑配成均勻的350ml混懸液備用。取煙酸緩釋片篩去細(xì)粉，置包衣鍋內(nèi)，用以上的混懸液對素片進(jìn)行噴霧包衣。噴霧完畢后，再繼續(xù)鼓風(fēng)干燥半小時。⑦取出包衣片，化驗(yàn)辛伐他汀含量。上述制備混懸液時采用的溶劑為50%-90/。的乙醇溶液或其他藥學(xué)上可以接受的溶劑。為了達(dá)到更好的使用效果，可以再次在速釋包衣外添加薄膜包衣，工藝可采用如下稱取胃溶歐巴代，配成包衣液，對⑦所得片劑進(jìn)行包衣。包衣完畢，取出包衣片，固化，包裝，全檢。辛伐他汀是3-羥基3-甲基戊乙酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，該藥選擇性抑制HMG-CoA,使肝臟膽固醇(TC)合成受阻，引起細(xì)胞內(nèi)TC減少，反饋性調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的活性，促進(jìn)血漿中LDL-C清除，降低血漿LDL-C濃度。TC是合成VLDL的必須原料，辛伐他汀通過降低TC含量，減少肝臟中VLDL的合成，增加其分解，進(jìn)而降低VLDL,而VLDL既是LDL-C的前提物質(zhì)，又為轉(zhuǎn)運(yùn)TG所必須，因而辛伐他汀能使TG、VLDL、LDL-C的水平降低。但是為了達(dá)到最佳的效果辛伐他汀遇熱和空氣不穩(wěn)定，故需要加入穩(wěn)定劑；其在水中不溶，為了增加溶解度，需要加入增溶材料；包衣液需要加入增塑劑，否則包衣成膜率低；為了降低光照對辛伐他汀的影響，需要加入遮光劑；為了增加包衣液流動性，有時可以加入潤滑劑；為了增加包衣液的粘性和濃度，有時需要加入填充劑或粘合劑。上述的各種輔料均采用現(xiàn)有的藥學(xué)上使用的可接受輔料，可從市場直接購得。煙酸和辛伐他汀合并用藥不同于任何其他單一的降血脂藥，它可以總體改善血脂狀況。辛伐他汀可降低LDL和總膽固醇，可用于原發(fā)性高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化癥。辛伐他汀對降低LDL具有顯著效果，但對增加HDL作用較弱。煙酸有很強(qiáng)的增加HDL作用，但降低LDL作用較弱。煙酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平。兩者都能降低血清甘油三酯水平。經(jīng)試驗(yàn)證明其其降總膽固醇的量僅達(dá)到了24.9%,降低密度脂蛋白的量僅達(dá)到了33%,降甘油三脂的量僅達(dá)到了36.4%，升高密度脂蛋白的量僅達(dá)到了33.9%.較之煙酸與洛伐他汀配合使用，有了較大的提高，同時由于采用了包衣技術(shù)，使得藥效發(fā)揮的更加穩(wěn)定迅速，使得緩釋部分的作用更加明顯。本品與普通制劑和單方相比，可最大限度的減少由煙酸引起的頭痛、面部潮紅等副作用，在增強(qiáng)降脂效果的同時，血液的各項生化指標(biāo)無明顯變化。服用緩釋煙酸制劑的患者肝毒性和肌病發(fā)生率較低。將煙酸和辛伐他汀制成復(fù)方緩釋制劑，符合臨床用藥習(xí)慣和治療學(xué)需求，具有明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢降低日用藥劑量由于二者聯(lián)用作用互補(bǔ)，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大lg/日；用藥次數(shù)減少為每日l次，方便用藥。降低副作用發(fā)生率由于降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發(fā)生副作用的風(fēng)險，同時煙酸制成緩釋制劑后，降低了該藥的峰谷波動，降低了煙酸不良反應(yīng)的發(fā)生率，在安全性和使用方便性方面均優(yōu)于現(xiàn)有降脂藥。本發(fā)明采用了速釋包衣的形式，較之現(xiàn)有的雙層片結(jié)構(gòu)的專利，本專利具有以下優(yōu)勢1.原專利要求生產(chǎn)專用壓片設(shè)備來壓制雙層片；本專利只使用普通的壓片機(jī)即可。2.原專利壓片過程要求高，工藝難控制；本專利只使用普通的壓片機(jī)，工藝易控制。3.原專利沒有進(jìn)行包衣，使片劑易吸潮，藥物直接與空氣接觸，影響制劑的穩(wěn)定性；本專利采用包衣技術(shù)，片劑不易吸潮，穩(wěn)定性好，美觀光潔。4.原專利由于采用雙層片技術(shù)，為了顆粒的可壓性好，加入了大量的輔料，使速釋層片重較大，不易病人吞服；本專利由于采用了速釋包衣技術(shù)，只需加入少量的M劑和增塑劑，片重增加很少，且表面光滑美觀，易于病人吞服。他汀類藥物遇酸易分解；原專利的他汀類藥物在含量測定和有關(guān)物質(zhì)測定時，遇煙酸易降解，造成含量降低，影響質(zhì)量控制；本專利采用了針對性的他汀類藥物含量測定及有關(guān)物質(zhì)測定方法，易于質(zhì)量控制，采用本發(fā)明提供的含有煙酸辛伐他汀的緩釋片，通過緩釋技術(shù)，使煙酸緩慢釋放，減少煙酸的毒副作用，同時采用包衣技術(shù)后速釋包衣，速釋部分60分鐘溶出良好；緩釋層形成凝膠，逐層釋放，對水分、溫度等均不敏感，故速釋包衣對煙酸緩釋無明顯影響，使得煙酸與辛伐他汀產(chǎn)生協(xié)同作用達(dá)到最佳。圖1為實(shí)施例1中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖2為實(shí)施例2中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖3為實(shí)施例3中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖4為實(shí)施例4中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖5為實(shí)施例5中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖6為實(shí)施例6中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖7為實(shí)施例7中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖8為實(shí)施例8中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖9為實(shí)施例9中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線；圖IO為實(shí)施例10中所得煙酸緩釋片中煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l.煙酸的制備(1000片用量)處方煙酸5G0.0g微晶纖維素50.0g預(yù)膠化淀粉50.0g15W聚維酮K30乙醇溶液150-250ml硬脂酸鎂6.Og制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，50'C鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的硬脂酸鎂充分混勻，壓片。溶出度測定照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第二法(二)法)，采用溶出度測定法第一法裝置，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)5、10、15、30、45分鐘，分別精密量取10ml，并及時在操作容器中補(bǔ)充相同溫度的磷酸鹽緩沖液(pH6.8)10ml,樣品濾過，取續(xù)濾液測定，結(jié)果表明，煙酸片速釋效應(yīng)明顯。實(shí)施例2.煙酸辛伐他汀緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸500.Og羥丙甲纖維素K4MCR75.Og羥丙甲纖維素K100MCR75.Og孩i晶纖維素25.Og15y,聚維酮K30乙醇溶液150-25Oml硬脂酸鎂6.Og薄膜衣層處方辛伐他汀聚乙二醇6000吐溫80胃溶歐巴代80%乙醇20.Og4.Og2.0g20.0權(quán)ml制備工藝:6稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、羥丙甲纖維素充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，50r鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的硬脂酸鎂充分混勻，壓片。按比例將辛伐他汀與藥用輔料混合，用80%乙醇制成混懸液作為包衣液，噴含辛伐他汀包衣液、包薄膜衣。釋放度測定(適用于實(shí)施例2~11):照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第二法(二)法)，采用溶出度測定法第一法裝置，以確酸鹽緩沖液(pH6.8)900m為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)l、3、6、12小時，精密量取10ml，濾過，取續(xù)濾液測定釋放度結(jié)果表明，經(jīng)煙酸羥丙曱纖維素K4MCR:羥丙甲纖維素K100MCR為100:15:15制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性，藥物的釋放可維持24小時。此辛伐他汀l小時達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例3.煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸500.Og幾丙甲纖維素K100MCR100.Og微晶纖維素50.Og預(yù)膠化淀粉25.Og15%聚維酮K30乙醇溶液100-250ml硬脂酸6.0g薄膜衣層處方辛伐他汀20.0g羥丙甲纖維素2.0g叔丁基對羥基茴香醚2.0g胃溶歐巴代40.075%乙醇600ml制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙曱纖維素K100MCR充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，50'C鼓風(fēng)千燥；整粒，加入處方量的硬脂酸充分混勾，壓片。按比例將辛伐他汀與藥用輔料混合，用75%乙醇制成包衣液，包含辛伐他汀薄膜衣。結(jié)果表明，經(jīng)煙酸羥丙曱纖維素K100MCR為5:1制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例4.煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸250.0g山脊酸甘油酯30.0g微晶纖維素25.0g預(yù)膠化淀粉25.0g2'/,羥丙曱纖維素溶液150-300ml微粉硅膠3.0g薄膜衣層處方辛伐他汀10.0g檸檬酸三乙酯2.5g十二烷^6克酸鈉2.5g羥丙甲纖維素2.5g二氧化鈦1.25g70%乙醇300ml制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、山崳酸甘油酯充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，60。C鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的微粉硅膠充分混勻，壓片。按比例將辛伐他汀與藥用輔料混合，用70%乙醇制成混懸液作為包衣液，包含辛伐他汀薄膜衣。結(jié)果表明，由山崳酸甘油酯制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例5.煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸海藻酸鈉微晶纖維素預(yù)膠化淀粉10%淀粉漿滑石粉辛伐他汀層處方辛伐他汀聚乙二醇4000叔丁基對鞋基茴香醚羥丙甲纖維素85%乙醇薄膜包衣層處方胃溶包衣粉70%乙醇制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，65X:鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的滑石粉充分混勻，壓片。按比例將辛伐他汀與藥用輔料混合，用70%乙醇制成混懸液作為包衣液，包辛伐他汀層后，再包薄膜衣。結(jié)果表明，由海藻酸鈉制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時達(dá)到了速釋效果。250.Og30.0g25.0g25.0g150-300ml3.Og10g1.5g1.5g7.Og250ml10.Og150ml實(shí)施例6.煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸卡波姆微晶纖維素預(yù)膠化淀粉硬脂酸鎂750.0g150.0g50.0g50,0g6.0g速釋層處方:辛伐他汀吐溫80淀粉乳糖硬脂酸鎂20.0g3.0g15.0g30.0g0.4g制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、淀粉、卡波姆、硬脂酸鎂充分混勻；稱取辛伐他汀、吐溫80、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂充分混勻；用兩種粉末壓制雙層片。結(jié)果表明，由卡波姆制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例7.煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸卡波姆十八醇750.0g100.0g50.0g50.0g50.0g8.0g微晶纖維素預(yù)膠化淀粉微粉硅膠速釋層處方:辛伐他汀叔丁基對羥基茴香醚吐溫80微晶纖維素乳糖滑石粉20.0g1.5g1.5g20.0g20.0g0.4g薄膜衣層處方:胃溶包衣粉85%乙醇30g500ml制備工藝:稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、卡波姆、十八醇、微粉硅膠充分混勻。稱取速釋層原輔料充分混勻。壓雙層片。包薄膜衣。結(jié)果表明，由卡波姆、十八醇制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例8.煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸1000.0g羥丙甲纖維素K4MCR150.0g乙基纖維素50.0g微晶纖維素100.0g淀粉50.0g50%乙醇溶液600-1000ml微粉硅膠10.Og速釋層處方:辛伐他汀20.Og叔丁基對羥基茴香醚2.Og泊洛沙姆2.Og樣i晶纖維素20.Og乳糖20.Og15%淀粉漿45-80ml預(yù)膠化淀粉20.0硬脂酸0.8g薄膜衣層處方胃溶包衣粉45g75%乙醇500ml制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、淀粉、羥丙曱纖維素、乙基纖維素充分均勻，加入潤濕劑制成軟材，制粒，50X:鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的微粉硅膠充分混勻。稱取辛伐他汀、叔丁基對羥基茴香醚、泊洛沙姆、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉充分混勾。加入粘合劑制成軟材，制粒，60'C鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的硬脂酸充分混勻；壓雙層片，包薄膜衣。結(jié)果表明，羥丙曱纖維素、乙基纖維素制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時.達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例9煙酸緩釋片的制備(1000片量)緩釋層處方煙酸1000.Og羥丙曱纖維素K4MCR150.0g丙烯酸樹脂100.0g微晶纖維素50.0g預(yù)膠化淀粉50.0g15%聚維酮K30乙醇溶液650-1000ml微粉硅膠8.Og薄膜衣層處方辛伐他汀20.0g檸檬酸三乙酯3.5g幾丙甲纖維素20.0g二氧化鈦3.5g檸檬黃1.0g50%乙醇500ml制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙曱纖維素、丙烯酸樹脂充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，50X:鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的微粉硅膠充分混勻，壓片。包含辛伐他汀的彩色薄膜衣。結(jié)果表明，羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂制備的煙酸緩釋片具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時也達(dá)到了速釋效果。實(shí)施例10.煙酸緩釋片的制備(1000片量)煙酸層處方煙酸微晶纖維素500.0g75.0g75.0g300-500ml6.5g預(yù)膠化淀粉2%羥丙曱纖維素溶液硬脂酸鎂緩釋包衣層乙基纖維素40g異丙醇500ml薄膜衣層處方辛伐他汀20.0g羥丙甲纖維素2.0g叔丁基對羥基茴香瞇1.5g胃溶包衣粉20.0g靛藍(lán)0.5g50%乙醇600ml制備工藝稱取處方量的煙酸、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉充分均勻，加入粘合劑制成軟材，制粒，6(TC鼓風(fēng)干燥；整粒，加入處方量的硬脂酸鎂充分混勻，壓片。包緩釋衣層，。按比例將辛伐他汀與藥用輔料混合，用50%乙醇制成混懸液作為包衣液，包含辛伐他汀的薄膜衣層。結(jié)果表明煙酸普通片劑，經(jīng)緩釋包衣液包衣，含辛伐他汀的薄膜衣層包衣，可以控制藥物的釋放。具有明顯的緩釋特性。此辛伐他汀1小時也達(dá)到了速釋效果。試驗(yàn)例針對上述實(shí)施例制得的藥物，發(fā)明人進(jìn)行了如下試驗(yàn)，其結(jié)果如下釋放曲線1、煙酸辛伐他汀緩釋片，煙酸在溶出介質(zhì)中的釋放曲線如附圖所示從附圖中可以看出，煙酸緩釋部分，l小時無突釋現(xiàn)象，12小時釋放80%以上，釋放平穩(wěn)，完全可以達(dá)到24小時緩釋，較之洛伐他汀作為速釋部分效果有了明顯提高。而且當(dāng)采用本發(fā)明所述配比制成雙層片時，其效果較之采用洛伐他汀作為速釋部分的雙層片也有了極大的提高，可見本發(fā)明所述的緩釋和速釋部分的重量配比同樣可以應(yīng)用與雙層片的生產(chǎn)中，并取得較好的效果。2、煙酸辛伐他汀緩釋片，辛伐他汀在溶出介質(zhì)中的釋放度(％)溶出介質(zhì)磷酸鹽緩沖液(pH6.8)溶出時間60分鐘實(shí)施例1—實(shí)施例293.4實(shí)施例395.1實(shí)施例495.4實(shí)施例593.7實(shí)施例691.9實(shí)施例794.1實(shí)施例895.6實(shí)施例992.9實(shí)施例1093.7從以上實(shí)施例可以看出，辛伐他汀速釋部分，l小時釋放9oy。以上，釋放快，完全可以達(dá)到速釋效果。根據(jù)《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(中國藥典2005年版二部附錄XIX),對煙酸辛伐他汀緩釋制劑連續(xù)3批樣品進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)。重點(diǎn)考察了樣品的性狀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)和含量，并對加速試驗(yàn)6個月及長期試驗(yàn)12月樣品進(jìn)行了微生物限度檢查，其中辛伐他汀有關(guān)物質(zhì)及含量檢查采用高效液相色語法、煙酸含量測定采用紫外分光光度法。結(jié)果如下12表l煙酸辛伐他汀緩釋制劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)論1.影響因素試驗(yàn)對本發(fā)明煙酸辛伐他汀緩釋制劑在高溫、光照下放置5、10天，各項指標(biāo)均無明顯變化；對本品在高濕條件下放置5、10天，除有關(guān)物質(zhì)微有增加外，其它的各項指標(biāo)均無明顯變化，故本品應(yīng)密閉、千燥，在陰涼處保存。2.加速試驗(yàn)本發(fā)明煙酸辛伐他汀緩釋制劑在40。C土2。C、、相對濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個月，有關(guān)的各項指標(biāo)未見明顯變化。加速試驗(yàn)6個月的樣品微生物P艮度檢查均符合規(guī)定。3.長期試驗(yàn)本發(fā)明煙酸辛伐他汀緩釋制劑在25。C土2。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗(yàn)12個月，有關(guān)的各項指標(biāo)未見明顯變化，長期試驗(yàn)12個月的樣品微生物限度檢查均符合規(guī)定。權(quán)利要求1.一種含有煙酸辛伐他汀的緩釋制劑，包括煙酸緩釋部分和速釋部分，其特征在于該緩釋制劑的速釋部分包括辛伐他汀和藥用輔料，且速釋部分采用包衣的方式包在煙酸緩釋部分上。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于速釋部分各成份的按重量份計為辛伐他汀為1575份、輔料3085份。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征在于速釋部分所述的輔料為增溶材料或穩(wěn)定劑或增塑劑或填充劑或潤滑劑或遮光劑或粘合劑或其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于所述的速釋部分的輔料是增溶材料或穩(wěn)定劑或增塑劑或填充劑或其混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其特征在于所述辛伐他汀的規(guī)才各用量為10-20mg。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的煙酸援釋部分各成份按重量份計為煙酸為15~85份、緩釋材料25~80份。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、羧曱基纖維素鈉、卡波姆、乙基纖維素、聚氧乙烯、丙烯酸樹脂、聚乙烯、山崳酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸鎂、十八醇、十六醇、硬脂醇、巴西棕櫚酯中的一種或幾種。8.根據(jù)權(quán)利要求7的所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料為羥丙基曱基纖維素、卡波姆、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、山崳酸甘油酯一種或幾種。9.制備如權(quán)利要求1所述的含有煙酸辛伐他汀的緩釋制劑的制備工藝，其特征在于包括如下步驟(1)緩釋部分按比例將活性成份煙酸與藥用輔料混合，之后制粒、干燥、壓片；(2)速釋部分按比例將活性成份辛伐他汀與藥用輔料混合，用溶劑制成混懸液；用該混懸液對上述緩釋部分片進(jìn)行包衣，形成速釋層。全文摘要本發(fā)明涉及提供一種煙酸辛伐他汀緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑采用片劑的形式，其速釋部分包括辛伐他汀和藥用輔料，且速釋部分采用包衣的方式包裹在煙酸緩釋部分上。通過緩釋技術(shù)，使煙酸緩慢釋放，減少煙酸的毒副作用，同時采用包衣技術(shù)后，進(jìn)行速釋包衣，60分鐘速釋溶出良好；緩釋層形成凝膠，逐層釋放，對水分、溫度等均不敏感，故速釋包衣對煙酸緩釋無明顯影響，使得煙酸與辛伐他汀產(chǎn)生協(xié)同作用達(dá)到最佳。文檔編號A61P3/06GK101518518SQ20081023827公開日2009年9月2日申請日期2008年12月12日優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日發(fā)明者孟勇濤,李鐵軍,毛德香,海王申請人:山東京衛(wèi)制藥有限公司