專利名稱：短期和長期藥物劑量測定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療溫血動物的疾病特別是對干擾素有反應的疾病的方法和藥盒，以及在治療這種疾病中將藥物例如干擾素的劑量進行個體化的方法。本發(fā)明還涉及制備用于治療這種疾病的長期劑量的方法。
背景技術(shù)：
簡介使用隨時間持續(xù)恒定輸送藥物的裝置的長期藥物輸送比起通過定期注射的藥物輸送或甚至經(jīng)口輸送具有顯著的優(yōu)勢。其中一個優(yōu)點在于患者可以避免“與峰相關(guān)的”不良作用。另一個優(yōu)點在于患者可避免“與谷相關(guān)的”無效治療。另一個優(yōu)點是對于不能口服的藥物可避免頻繁的并且有時是痛苦的注射。但是，長期恒定速率的藥物輸送的一個缺點是不容易對給定患者群體中的個體患者進行劑量調(diào)整。例如在丙型肝炎患者群中，個體患者將需要不同的藥物劑量水平用于治療，這取決于病毒負荷、患者年齡和身材大小等。以干擾素的使用作為舉例說明。
干擾素干擾素是一組對多種感染性、增殖性或免疫性疾病起反應而產(chǎn)生的內(nèi)源性蛋白質(zhì)。內(nèi)源性干擾素具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)或抗增殖活性。已知α和β干擾素為I型干擾素，因為這些分子表現(xiàn)出結(jié)合共同受體，即所謂的α-β受體。外源性干擾素，如(多種亞型的)重組α干擾素或重組共有(consensus)干擾素，已被證實可用于治療例如丙型病毒性肝炎和某些癌癥。用α或共有干擾素治療數(shù)月時間的患者中有一小部分可能在丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)血液檢測中不再呈現(xiàn)陽性。這種治療可包括僅用干擾素進行的單一治療，或干擾素可以與另一種輔助治療劑相結(jié)合。用干擾素單一治療或聯(lián)合治療也可以使某些癌癥穩(wěn)定或體積縮小。(多種亞型的)外源性β干擾素已顯示出可作為單一治療用于多發(fā)性硬化的治療。外源性γ干擾素已顯示出可作為單一治療用于慢性肉芽腫性疾病的治療，并且近來已有人提出其可用于治療某些肺部疾病。某些干擾素通過添加聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷聚合物得到化學修飾(聚乙二醇化(pegylated)干擾素)，結(jié)果可能在體內(nèi)具有增強的抗病毒活性。使用修飾基因的技術(shù)已創(chuàng)建了其它形式的干擾素樣肽。
輔助治療劑利巴韋林是一種小的有機分子，在其活性當中已知其可抑制肌苷一磷酸脫氫酶，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)活性。例如將利巴韋林加入α干擾素，在丙型肝炎患者中可增加長期反應率。肌苷一磷酸脫氫酶的其它抑制劑在特定臨床情況中也可用作α干擾素的輔助物，正如其它類別的輔助治療，如白介素-2，白介素-2類似物或衍生物，組胺，組胺類似物或衍生物；一種或多種單克隆抗體；一種或多種多克隆抗體；或其任意組合。
干擾素治療的局限然而這些目前的抗病毒治療劑并不是沒有局限的。例如，丙型肝炎治療的長期成功率據(jù)估計為單獨的α干擾素(≈10-15％)；單獨的共有干擾素(≈10-15％)；單獨的聚乙二醇化α干擾素(≈20-25％)；α干擾素與利巴韋林組合(≈30-40％)；α干擾素加上組胺相關(guān)化合物(≈30-40％)。有證據(jù)表明用α干擾素與利巴韋林或組胺類似物的組合進行的治療可在表現(xiàn)出對單獨的α干擾素不完全有反應的患者中誘導產(chǎn)生反應。高劑量的共有于擾素據(jù)報道可在用較低劑量的α干擾素不能達到持久結(jié)果的患者中誘導產(chǎn)生反應。
耐藥和副作用但是，在大部分患者中，無論是否與另一種藥物結(jié)合，用α干擾素或者共有干擾素均無顯著的抗病毒活性，這些患者被稱為表現(xiàn)出原發(fā)性病毒耐藥。此外，其所患疾病最初確實有反應的患者中有顯著的一部分在藥物治療停止之后不具有持久的反應，這些患者被稱為表現(xiàn)出繼發(fā)性病毒耐藥。在對α干擾素無反應的那些患者之中，大部分同樣對隨后用共有干擾素進行的治療無反應。原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的原因并不完全清楚，但可能涉及干擾素血液水平的顯著變動，出現(xiàn)針對干擾素的抗體，病毒和/或患者的遺傳特征，或病毒和/或患者的改變。而且，由于不良的副作用，并不是所有的患者都能耐受干擾素治療(無論單獨或與輔助治療劑相結(jié)合)。加入利巴韋林、白介素-2或現(xiàn)在所使用或處于研發(fā)階段的其它輔助治療可能使某些副作用更為惡化。此外，某些最初被表征為對α干擾素“耐藥”的患者，當給予第二個或隨后的療程時，表現(xiàn)出對α干擾素有反應，提示該患者可能在較早的療程中未得到充分適當?shù)闹委熁蛘卟⒉徽嬲退帯＆粮蓴_素治療失敗但隨后對共有干擾素“有反應”的患者可能屬于相似類別，即在最初的療程中治療不當。如果最初的治療持續(xù)時間太短或?qū)唧w患者的劑量太低，則容易發(fā)生不當?shù)闹委煟瑢е略谟嘘P(guān)病毒耐藥方面的誤導或錯誤結(jié)論。
短期用藥的問題另外，無論是否用作單一治療或作為聯(lián)合治療的組成部分，目前可得到的可注射干擾素對于患者要長期用藥是不方便的。主要的原因是所需要的注射頻率，從每天一次或多次到每周一次。旨在短期使用和頻繁用藥的制劑中的藥物劑量可迅速改變。但是仍舊存在血液和組織中藥物濃度的峰(在給藥循環(huán)之后即刻或早期發(fā)生)和谷(就在待給予下一個劑量之前發(fā)生)的顯著危險。這種現(xiàn)象對于配制成需要頻繁給藥的短期使用的干擾素可能特別棘手。當處于峰水平時，發(fā)生討厭的副作用的危險可能增加，而對于延長的谷水平，可能有一段時間在血液或組織中干擾素活性極低或不存在?？偠灾?，旨在短期使用的任何干擾素制劑中的藥物劑量通常高度可調(diào)，但對于長期用藥來說也是極不方便的。
長期用藥的問題能以穩(wěn)定的速率持續(xù)多月、一年或甚至更長時間輸送生物活性藥物的貯庫(長效制劑)形式的干擾素持續(xù)釋放制劑具有許多潛在的優(yōu)勢。有許多可能形式的持續(xù)釋放制劑，包括但不限于可植入的非可侵蝕的裝置，其具有能容納藥物與組織分離開然后以受控速率將藥物系統(tǒng)釋放入全身或局部釋放入單個器官或部位的貯器；可植入的可侵蝕的裝置或基質(zhì)，其中藥物處于能進行全身或局部輸送的基質(zhì)之中或之上；含有藥物的凝膠或其它懸浮劑，其能控制速率地進行全身或局部輸送；用于IV輸送的外置泵；貼劑或其它控制速率的透皮輸送系統(tǒng)。藥物可以作為未經(jīng)修飾的分子或與載體、聚合物、非聚合物或其它分子共價或非共價偶聯(lián)來輸送，原先的分子以其原先的形式或仍舊經(jīng)修飾的形式從其中釋放出來。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到有許多其它形式的長期控速輸送系統(tǒng)可以采用。任何持續(xù)釋放系統(tǒng)的潛在優(yōu)點之一是可避免頻繁和痛苦的注射，從而將可能導致治療無效的錯過給藥的可能性降到最低。另一個優(yōu)點是可維持穩(wěn)定的或甚至固定的藥物全身或局部輸送速率，從而將“與峰相關(guān)的”不良作用和/或“與谷相關(guān)的”無效治療的發(fā)生幾率降到最低。對于任何長期貯庫也存在著潛在明顯的缺點。相對短期的每日或每周劑量，任何這種制劑都會必然地涉及施用相對大量和可能非常昂貴數(shù)量的藥物。如果患者發(fā)生需要立即減少劑量的嚴重副作用，對于已經(jīng)植入或注射的任何長期持續(xù)釋放制劑來說這種減量實際上是不可能的或非常困難的。對于機械裝置、可侵蝕的基質(zhì)、或凝膠或其它懸浮劑，可能有必要進行侵入性操作以嘗試取出所有或部分已施用的藥物。實際上對于所有情況，除了采用機械裝置或透皮貼劑，其中藥物完整處于與身體隔離的貯器中，可能不太可能取出所有的藥物。因此，盡管長期施用干擾素給患者提供許多好處，在選擇長期劑量水平或長期藥物輸送速率過程中犯的任何錯誤都可能產(chǎn)生非常不利并且代價昂貴的后果。此外，對于患有某些疾病如丙型病毒性肝炎的患者，可能希望盡可能地將劑量個體化。歷史上，曾用每周固定量的干擾素治療患者，并且這種劑量維持在固定水平長達多周或多月，而對于有必要減少劑量的副作用則缺乏監(jiān)測。短期輸送干擾素提供了使得劑量容易調(diào)整的潛在優(yōu)點，而長期以固定速率從例如貯器輸送藥物則完全不能進行調(diào)整。總而言之，采用長期輸送系統(tǒng)或裝置的藥物如干擾素制劑對于確保藥物的穩(wěn)定輸送是高度便利的，但在藥物的調(diào)整方面則相對或絕對地不靈活，并且可能很昂貴或需要侵入性操作來減少藥物的量或從身體中完全消除藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點我現(xiàn)已發(fā)明了一種方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中在長期使用藥物例如干擾素過程中的問題，用于治療需要長期用藥以治療疾病或病癥的溫血動物的疾病，例如對干擾素有反應的疾病。我的發(fā)明將向患有例如對干擾素有反應的疾病或病癥的溫血動物輸送有效劑量的藥物如干擾素的可能性最大化，并進一步將輸送安全劑量的藥物從而使得該劑量毒性最低并因此可為接受者耐受的幾率最大化。我的發(fā)明進一步有助于選擇安全的可耐受的和有效的藥物例如干擾素的劑量，以通過長期輸送系統(tǒng)輸送至溫血動物，并且有助于在使用長期輸送系統(tǒng)進行長期用藥的情況下對個體患者進行藥物劑量個體化。我的發(fā)明還將一旦采用長期輸送系統(tǒng)的長期給藥開始后改變速率或藥物劑量速率的需要降到最低或完全消除了這種需要。此外，當采用長期輸送系統(tǒng)的給藥開始之后，如需要進行劑量或速率調(diào)整，我的發(fā)明有助于將對治療的負面影響和任何這種劑量或速率調(diào)整的費用降到最低。我的發(fā)明還提供了使用例如干擾素和一種或多種非干擾素的輔助治療劑或甚至第二種結(jié)構(gòu)不同的干擾素的聯(lián)合療法。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面是用于治療溫血動物的疾病例如對干擾素有反應的疾病的方法。該方法包括施用至少一種藥物，例如干擾素，其配制成用于短期使用；調(diào)整所述短期制劑的劑量，以增加治療反應，優(yōu)選使治療反應達到最大，同時減少不良副作用，優(yōu)選將不良副作用減到最少；并且隨后選擇有待采用長期輸送系統(tǒng)和適用于長期輸送系統(tǒng)中的長期制劑施用的劑量。之后采用長期輸送系統(tǒng)輸送長期劑量，如果需要，隨后調(diào)整長期制劑和長期輸送系統(tǒng)的劑量，以進一步將治療反應最大化，同時使不良的副作用降到最低。本發(fā)明的另一方面是在治療溫血動物的疾病例如對干擾素有反應的疾病過程中，對藥物如干擾素的劑量進行個體化的方法。該方法可使醫(yī)生確定用于治療具體患者的劑量，在整個治療過程中符合他或她的個體需要。該方法包括施用至少一種藥物，例如干擾素，其配制成用于短期使用；調(diào)整短期制劑的劑量，以在多數(shù)患者中增加治療反應優(yōu)選將其最大化，同時減少不良的副作用優(yōu)選將其減到最少；并確定在足夠大的這種患者群體中最常確定的最佳劑量，從而將該劑量定義為單位劑量。隨后，使用長期制劑和長期輸送系統(tǒng)，施用至少一個單位劑量，任選同時施用一個或多個部分單位劑量，從而總的來說使用長期制劑和長期輸送系統(tǒng)的單位劑量/部分單位劑量組合可近似于在給予短期制劑期間所確定的最佳劑量。之后，選擇劑量并以長期輸送系統(tǒng)中的長期制劑施用。長期劑量通過長期輸送系統(tǒng)施用，并任選調(diào)整通過長期輸送系統(tǒng)施用的長期制劑的劑量，以進一步將治療反應最大化，同時將不良的副作用減到最少。本發(fā)明的另一方面是制備用于隨時間輸送藥物的長期輸送系統(tǒng)的方法。該方法包括制備長期輸送裝置，其設計成隨時間以特定的恒定速率輸送藥物，所述速率被確定為用于治療可隨時間用該藥物治療的患者的疾病狀態(tài)的標準劑量速率；以及制備第二種長期輸送裝置，其設計成隨時間以特定的恒定速率輸送該相同的藥物，該速率是第一種裝置的標準劑量速率的一部分。每種裝置，單獨或結(jié)合起來使用，均適于呈現(xiàn)給需要治療的患者，而這取決于確定為對該患者適宜的是劑量速率或部分劑量速率。然后患者可以擁有一個輸送標準劑量速率或比標準劑量速率小或大的某部分的裝置，這取決于患者的特征，例如年齡、性別、體重、一般健康狀況等。本發(fā)明的另一方面是用于隨時間輸送恒定量的藥物的藥盒，其中輸送給群體中的個體患者的藥物量可以進行調(diào)整以適應患者個體的治療需要。所述藥盒包括(a)至少一種長期輸送裝置，其設計成隨時間以恒定速率輸送藥物，所述速率確定為單位速率作為用于隨時間治療群體中患者的疾病狀態(tài)的標準劑量，和(b)至少一種長期輸送裝置，其設計成隨時間以相對恒定的速率輸送該相同的藥物，該速率是標準劑量速率的一部分，其中藥盒中的每一種裝置，單獨或與相同的裝置或具有不同輸送速率的裝置結(jié)合起來使用，均適于呈現(xiàn)給需要治療的患者，而單獨或結(jié)合取決于確定為對該患者適宜的劑量速率。或者，所述藥盒包括至少兩種長期輸送裝置，其設計成隨時間以相同或不同的恒定速率輸送相同的藥物，每一種速率是標準劑量速率的一部分，其中藥盒中的每一種裝置，單獨或與相同的裝置或另一種裝置相結(jié)合，均適于呈現(xiàn)給需要治療的患者，而單獨或結(jié)合取決于確定為對該患者適宜的劑量速率。本發(fā)明對于施用ω干擾素特別有價值，但也包括使用其他藥物，例如在患有對干擾素有反應的疾病或病癥的溫血動物中結(jié)合并激活干擾素受體的干擾素(或其混合物)。本發(fā)明還包括藥物聯(lián)合療法，如干擾素或其混合物與一種或多種非干擾素或甚至第二種結(jié)構(gòu)不同的干擾素的組合。本發(fā)明對施用ω干擾素治療丙型肝炎特別有價值。本發(fā)明還可用于施用任何高度有效力的分子，例如細胞因子、激素、或其同類物或類似物，其存在通過適當選擇短期和長期劑量可以得到減輕的顯著的副作用和/或通過適當選擇短期和長期劑量可以增加的裨益。本發(fā)明對施用以下物質(zhì)特別有價值生長激素，以治療生長缺陷和組織損傷；性激素如促黃體生成素或相關(guān)釋放因子如促黃體生成素釋放激素，以治療內(nèi)分泌障礙或癌癥。本發(fā)明并不受限于不同制劑的數(shù)目。如果相對較少量的例如干擾素(其在體內(nèi)的持續(xù)時間以小時至天計)通過一種制劑輸送，該制劑可用于評估在該相同制劑中輸送的較大量的相同或不同干擾素(但其在體內(nèi)的持續(xù)時間以周或月計，由于所提供的量較大)的安全性、耐受性和效力，本發(fā)明還包括對單一制劑的這種區(qū)分使用，以同時實現(xiàn)短期和長期治療。較大的量將比較小的量相差一定倍數(shù)，所述倍數(shù)優(yōu)選為至少4，更優(yōu)選為至少12，最優(yōu)選為24或更高。本發(fā)明的治療方法可進行間歇或重復使用以治療急性、慢性、緩解或復發(fā)的疾病或病癥。
如果在從短期治療向長期治療(分鐘到天)過渡中幾乎沒有或沒有延遲，或在從短期治療向長期治療(周到月)過渡中有延遲，則可以采用本發(fā)明的治療方法。例如，短期給予干擾素如ω干擾素可以在治療的第1-14天期間以單一劑量水平實現(xiàn)，基于在這頭14天期間獲得的有關(guān)體征、癥狀和實驗室值的信息，在第15天可以開始適宜的長期治療?；蛘?，又例如，短期給藥可以在第1-14天發(fā)生，隨后從15-28天是第二個但不同的短期給藥，而長期治療可以始于第29天。在另一個實例中，在先前治療的1-12個月期間可以獲得有關(guān)對α或γ干擾素的短期制劑的反應性和耐受性的信息。在這1-12個月期間，α或γ干擾素的劑量根據(jù)患者反應和不良的副作用可以保持相同或進行變動。之后，可以有一段不確定長度的時間無治療。治療可以因幾種原因中的任何一種而停止，包括不完全的治療反應或不可接受的不良事件。例如，無治療期也可以持續(xù)1-12個月。之后，但仍基于在先前積極治療的1-12個月期間獲得的信息，可以開始使用相同或不同干擾素的長期給藥制劑的治療。通過進一步閱讀以下說明書，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將清楚了解本發(fā)明的其它方面。
附圖簡要說明

圖1顯示在對3-12個月的α干擾素+/-利巴韋林治療耐藥的患有慢性丙型肝炎感染的個體人類對象中，HCV RNA水平的改變對時間的曲線圖。圖2顯示在先前未用干擾素治療過的慢性丙型肝炎感染患者中，增加劑量的ω干擾素產(chǎn)生進行性增大的病毒清除率(反應率)。圖3顯示在人類中施用單一劑量的ω干擾素之后ω干擾素的藥代動力學曲線(血漿濃度vs.時間)。吸收的中數(shù)半衰期是3.1小時；消除的中數(shù)半衰期是11.4小時。圖4顯示對于相同的總?cè)談┝?5μg，每天一次(q 24小時)和每天4次(q 6小時)給藥循環(huán)，計算得出的ω干擾素的藥代動力學曲線。圖5描述在使用短期制劑1進行劑量調(diào)整，選擇用于長期制劑2及其相關(guān)的長期輸送系統(tǒng)的劑量水平中的一個事件順序。過渡期可以持續(xù)任何時間長度。
發(fā)明詳述治療方法本發(fā)明的一個方面是用于治療溫血動物的疾病例如對干擾素有反應的疾病的方法。該方法包括以下步驟●施用配制成用于短期使用的至少一種藥物例如干擾素，調(diào)整短期制劑的劑量以在患有對該藥物有反應的疾病或病癥的患者中提高治療指數(shù)，從而實現(xiàn)理想的治療反應而無、極少不良副作用或該副作用在臨床上可接受；●基于在施用短期制劑期間獲得的臨床信息，選擇有待開始作為長期制劑施用的劑量，并選擇從短期制劑向長期制劑發(fā)生過渡的時間，從而保持或進一步提高治療指數(shù)；●基于在施用短期制劑期間獲得的臨床信息，選擇從短期制劑向長期制劑發(fā)生過渡的時間，從而保持或進一步提高治療指數(shù)；●之后調(diào)整長期制劑的劑量，優(yōu)選但不必需向上調(diào)整，如果需要的話并且根據(jù)需要。本發(fā)明的方法有幾種益處。例如，考慮這樣的臨床情況，其中長期輸送系統(tǒng)中的藥物具有產(chǎn)生嚴重毒性的可能性，具有隨時間顯示出不同或進行性毒性的可能性，具有窄的治療窗或甚至無治療窗(即有效劑量范圍與毒性劑量范圍相類似或重疊)，該藥物非常昂貴，或這些因素的組合。目前，干擾素很昂貴，其治療窗窄或無治療窗，并隨時間可引起不同的毒性。因此，干擾素代表著一種這樣的藥物。對于這樣的藥物，劑量的選擇或其變化應謹慎進行。用干擾素治療肝炎是這樣一種臨床情況的實例，其中對干擾素有反應的疾病通常必須治療數(shù)月至一年或更長。如果衛(wèi)生保健提供者開始用長期輸送系統(tǒng)治療，例如可能通過單一給藥進行數(shù)周或數(shù)月的治療，那么長期劑量的選擇至關(guān)重要。值得注意的是，用于長期輸送的干擾素的給藥一般將包括在整個療程期間以或多或少固定的速率輸送藥物，如果忽略系統(tǒng)啟動或關(guān)閉效應(如果有任何這種效應的話)。長期輸送系統(tǒng)如凝膠或聚合物，一旦注射或植入，通常以無外科干預不能改變的速率發(fā)生侵蝕或溶解。不能外在設置程序或調(diào)整以改變輸送速率的可植入泵需要替換或取出來改變劑量?？紤]這樣一個實例，其中選擇長期劑量，其有效但在治療開始之后不久即引起劇烈或嚴重的副作用，例如在僅輸送了總劑量的一小部分之后。那么，為了保護患者，可能必需取出部分或全部的藥物輸送系統(tǒng)以減少劑量或劑量-速率?；蛘呖紤]這樣一個實例，其中選擇長期劑量，其有效并最初得到較好耐受，但隨后出現(xiàn)嚴重或劇烈的不良作用，而此時臨床上或經(jīng)濟學上有意義部分的藥物仍留在系統(tǒng)內(nèi)。那么，為了保護患者，可能仍必需取出部分或全部的藥物輸送系統(tǒng)以減少劑量或劑量-速率。
這種取出可以或?qū)ⅰ駥τ诨颊呱婕安僮魑ｋU、費用和時間●浪費部分或全部已施用的(昂貴)藥物
●降低有效治療的幾率●可能使患者或衛(wèi)生保健提供者放棄潛在便利安全并且有效的治療。因此，非常希望避免這種在早期或否則危險或浪費的取出長期輸送系統(tǒng)的行為。本發(fā)明的方法使得實現(xiàn)該目標成為可能。本發(fā)明方法的益處可作進一步例示。在疾病或病癥的治療過程中，通常希望安全地盡可能迅速地產(chǎn)生治療反應。這意味著藥物作用的開始要適當?shù)匮杆佟５?，當足夠嚴重的不良副作用發(fā)生時，通常的反應是停止施用該侵犯藥物，并等待藥物作用抵消。很明顯，如果嚴重的副作用發(fā)生，希望迅速抵消藥物作用。優(yōu)選抵消以分鐘至數(shù)小時計。相對迅速開始作用、可能產(chǎn)生嚴重的副作用但相對迅速抵消的藥物的實例包括以下通過注射或輸注以適當?shù)亩唐谥苿┦┯玫乃幬?，包括引起出血的肝素或引起過敏反應的青霉素。抵消不太迅速(多個小時至天或周)但伴隨嚴重副作用的通過注射或輸注施用的藥物的4個實例包括環(huán)磷酰胺和骨髓細胞耗盡，環(huán)孢菌素和急性感染，干擾素和粒細胞減少，或干擾素和抑郁或自殺觀念。任何這些副作用均嚴重得足以將患者的生命置于危險境地或?qū)е禄颊咚劳?。在這種不良副作用的存在下，在這4種臨床情況下可能分別必需停止該侵犯藥物并施用粒細胞集落刺激因子以增加細胞計數(shù)，施用抗生素以對抗感染，等待直到粒細胞計數(shù)恢復正常才能以較低劑量繼續(xù)治療，或令患者住院并給予抗抑郁藥、電休克治療或甚至維持時常的身體約束。在干擾素劑量可輸送藥物數(shù)周或數(shù)月的情況下，粒細胞減少可以迅速出現(xiàn)，發(fā)生在數(shù)天至數(shù)周之內(nèi)。停止治療或立即減少劑量是必需進行的，以降低發(fā)生嚴重感染的危險。可注射形式的干擾素通常存留在體內(nèi)數(shù)小時，或?qū)τ诰垡叶蓟蓴_素，持續(xù)一周或更長。在任一種情況下，檢測到粒細胞減少之后可立即改變或停止短期可注射形式的使用?；謴屯ǔＪ茄杆俚?，在數(shù)天之內(nèi)，然后可以較低劑量繼續(xù)治療。但是，如果取而代之的是存在多月形式例如注射凝膠或聚合物或植入泵形式的干擾素，則在藥物繼續(xù)存在期間粒細胞減少將持續(xù)或惡化，直至或除非凝膠、聚合物或泵通過外科切除或取出。出于上述原因，非常不希望突然或計劃之外地取出長期輸送系統(tǒng)。對于本發(fā)明的方法，施用并調(diào)整短期制劑，直到實現(xiàn)所需要的治療作用，如果在治療開始之后的數(shù)天或數(shù)周期間急性出現(xiàn)不良副作用，則降低劑量以減少這些作用。之后，并且僅僅是在此之后，選擇長期劑量，并注射或植入長期輸送系統(tǒng)，從而保持先前短期劑量選擇的益處。在干擾素劑量可輸送藥物數(shù)周或數(shù)月的情況下，在幾周或幾個月的干擾素治療之后出現(xiàn)例如自殺觀念會構(gòu)成醫(yī)療急癥。本發(fā)明的方法可減少這一危險。通過應用在此所述的方法，在選擇的患者中用短期給藥形式進行的治療可繼續(xù)多周或多月，并且在判斷抑郁或自殺觀念的危險已過去或很低之后，然后可以施用適宜選擇的長期劑量。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到未在此所包含的實施例中描述的本發(fā)明的其它益處。盡管本發(fā)明的各個方面總地涉及藥物的長期輸送，使用干擾素特別是ω干擾素作為所選藥物對本發(fā)明的細節(jié)進行解釋。術(shù)語“干擾素”(或“干擾素類”)意指其最廣泛的含義，即作為有效力的細胞因子的糖蛋白，即調(diào)節(jié)免疫應答的強度和持續(xù)時間并參與細胞-對-細胞通信聯(lián)系的激素樣低分子量蛋白。干擾素具有復雜的抗感染(例如抗病毒)、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖活性。因此，干擾素被用于治療病毒來源的疾病，免疫系統(tǒng)的疾病，和通常被稱作癌癥的疾病，即惡性腫瘤。這些疾病被稱為“對干擾素有反應的疾病”。干擾素(“IFN”)的類型包括天然存在的IFN和重組IFN，例如α-IFN，β-IFN，γ-IFN，τ-IFN，共有干擾素，白細胞-IFN，ω-IFN等。該術(shù)語還包括經(jīng)修飾的IFN，如被修飾為包括通過共價或非共價結(jié)合附著的一個或多個聚乙二醇(“PEG”)分子或PEG-脂肪酸部分。優(yōu)選ω-IFN。典型適合的α干擾素類包括重組干擾素α-2b，如可購自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干擾素；重組干擾素α-2a，如可購自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon干擾素；重組干擾素α-2C，如可購自Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.的Beroforα2干擾素；干擾素α-n1，這是天然α干擾素類的純化混合物，如可購自Sumitomo，Japan的Sumiferon，或可購自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Wellferon干擾素α-n1(INS)；或共有α干擾素，如在美國專利No.4,897,471和4,695,623中描述的那些，和可購自Amgen，Inc.，NewburyPark，Calif的具體產(chǎn)品；或干擾素α-n3，這是由Interferon Sciences制造的天然α干擾素類的混合物，并可購自Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn，商標名為Alferon；或α干擾素類似物，如在美國專利No.6,204,022和5,939,286中描述的那些。術(shù)語“干擾素β”或“β-干擾素”或“β-IFN”指在美國專利No.4,820,638和5,795,779中描述的蛋白。術(shù)語“干擾素γ”或“γ干擾素”或“γ-IFN”指在美國專利No.4,727,138；4,762,791；4,845,196；4,929,554；5,005,689；5,574,137；5,602,010；和5,690,925中描述的蛋白。術(shù)語“干擾素τ”或“τ干擾素”或“τ-IFN”指在美國專利No.5,939,286和6,204,022中描述的蛋白。在此所用的術(shù)語“干擾素ω”或“ω干擾素”或ω-IFN指在美國專利No.5,120,832和5,231,176中描述的種特異性蛋白。它可抑制病毒復制、細胞增殖和調(diào)節(jié)免疫應答，甚至在α干擾素無效或效果有限的情況或患者之中。ω-IFN是一種天然存在的干擾素，其與α干擾素具有有限的同源性(65％)，與β干擾素的同源性甚至更低(35％)，即ω干擾素在結(jié)構(gòu)上是與眾不同的。ω干擾素表現(xiàn)出結(jié)合被稱為“α-β干擾素受體”的受體，如通過體外測試判斷。使用基因工程技術(shù)，制備以適用于動物包括人類的形式的重組ω干擾素。已顯示在接觸α干擾素的動物中產(chǎn)生的抗體不與ω干擾素發(fā)生交叉反應，即ω干擾素在免疫學上是與眾不同的。此外，已在體外在感染免疫缺陷病毒的細胞中證實，由α干擾素和ω干擾素誘導產(chǎn)生的基因信號作用的模式是不同的，即ω干擾素在功能上也是與眾不同的。所述方法可用在患有對干擾素有反應的疾病的任何溫血動物中。所述動物可以是家畜、家養(yǎng)寵物，或優(yōu)選人類。因此，所述方法兼具有獸醫(yī)和人類醫(yī)學用途。可用該方法治療的家畜包括馬、牛、豬、綿羊、山羊等。家養(yǎng)寵物包括貓、狗、兔等。但是優(yōu)選本發(fā)明的方法主要應用于對人類的治療，無論男性或女性，年輕或年老。可用本發(fā)明的方法治療的疾病包括那些感染性(例如病毒性)、免疫性或增殖性起源的疾病，在部分群體中其可通過施用干擾素進行治療。病毒起源的疾病是那些由病毒引起的疾病，如在Stedman’sMedical Dictionary，第26版中列出的那些，特別是乙型、丙型或丁型肝炎，尤其是丙型肝炎。免疫性疾病是那些其中患者的免疫系統(tǒng)失衡的疾病。這些疾病包括例如，慢性肉芽腫疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和硬皮病。增殖性疾病通常是那些包括多種類型惡性腫瘤在內(nèi)的疾病，其中大多數(shù)侵犯周圍組織并可轉(zhuǎn)移至數(shù)個部位。這些疾病經(jīng)常被稱作癌癥，并包括例如尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性髓細胞白血病、基底細胞癌、類癌綜合征、表淺膀胱癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病或與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤。其它增殖性疾病包括組織或器官如肺或肝臟的纖維化。結(jié)核病也可通過本發(fā)明的方法治療。在實施本發(fā)明治療方法的過程中，將配制成用于短期使用的藥物施用于需要治療的患者，并進行調(diào)整以提高治療指數(shù)。該調(diào)整可以在一個或多個患者中進行，施用本領(lǐng)域中熟知的測量以顯示藥物發(fā)揮治療作用以及是否存在已知的或懷疑的副作用。術(shù)語“短期使用”指該藥物作為被設計成向患者輸送多次以獲得所需作用的制劑而使用。例如，藥物可以通過注射、輸注、植入、透皮、口服、胃腸外或通過吸入而輸送。例如干擾素可以經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下輸送，每6小時、12小時或24小時一次。這種給藥一般將顯示出類似于在圖3中顯示的濃度曲線。通過改變劑量頻率，在血液中的藥物量可如圖4中所示發(fā)生改變。然后調(diào)整在短期內(nèi)使用的劑量以使治療作用最大，而不良副作用最小。所述劑量包括兩個組成成分劑量水平和劑量速率。劑量水平是輸送給患者的藥物的總量，而劑量速率是每單位時間輸送給患者的量。例如，如果通過標準途徑(例如IV，IM，皮下)給予ω干擾素，則以下重要參數(shù)可用于使治療反應最大同時使不良副作用最小，并可用于為在慢性丙型肝炎(“HCV”)患者中長期施用ω干擾素選擇安全的可耐受的并且有效的劑量靶細胞的數(shù)目，靶細胞死亡的速率常數(shù)、靶細胞產(chǎn)生的速率，靶細胞重新(de novo)感染速率的降低分數(shù)，靶細胞重新感染的速率常數(shù)，病毒負荷(即HCV RNA水平)，生產(chǎn)性感染細胞的數(shù)目，感染細胞死亡的速率常數(shù)，感染細胞產(chǎn)生病毒顆粒的減少分數(shù)，感染細胞產(chǎn)生病毒顆粒的速率，清除丙型肝炎病毒顆粒的速率常數(shù)。在下文中對這些參數(shù)進行更為詳細的描述。參照圖1，該圖顯示在對3-12個月的α干擾素+/-利巴韋林治療耐藥的慢性HCV感染個體對象中HCV RNA水平隨時間的改變。每個患者用15μg/劑的ω-IFN，每周3劑(在每7天一周的第1，3，5天給予)，進行短期(持續(xù)時間不同)的治療(縱座標和橫座標均為線性刻度)。8名患者中有3名在用ω干擾素治療之后表現(xiàn)出檢測不到HCV RNA。在耐藥的患者中，似乎病毒負荷的最大減少可能在治療的最初數(shù)天之內(nèi)比較明顯，可能早至治療開始后2天。在開始治療后4周之內(nèi)相當好地建立了耐受性和安全性。在圖2中，顯示了在先前未用干擾素治療過的慢性HCV感染人類患者中由完全病毒清除所衡量的反應率的增加。每個患者用15μg/劑的ω-IFN，每周7劑持續(xù)2周然后每周3劑(在每7天一周的第1，3和5天)，進行短期(持續(xù)時間不同)的治療。在開始治療后4周之內(nèi)相當好地建立了耐受性和安全性。圖3顯示了在人類中給予短期劑量的ω-IFN之后，ω-IFN的藥代動力學。吸收的中數(shù)半衰期是3.1小時，而消除的中數(shù)半衰期是11.4小時?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖4，其顯示了對每天一次(q 24小時)和每天4次(q 6小時)的給藥循環(huán)，對于相同的日劑量15μg，計算得到的ω-IFN的藥代動力學曲線。對于每天4次給藥，ω-IFN血漿水平從谷(大約28.1pg/ml)到峰(大約29.9pg/ml)的變化約為峰值的6％。從約29pg/ml的中間值，到峰或到谷的變化為約3％。這種小的變異有效地實現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)，并在ω干擾素給藥開始之后的72小時之內(nèi)達到。通過減少劑量和增加給藥頻率可以將變異性減小到甚至更小的數(shù)值。該穩(wěn)定狀態(tài)模式有效地復制了對用長期輸送系統(tǒng)以固定速率釋放干擾素所觀察到的情況，其中調(diào)整速率以達到所顯示的血漿水平。根據(jù)在圖1-4中顯示的信息和其它信息，可以調(diào)整短期制劑的劑量，以增加治療作用優(yōu)選將其最大化，同時減少不良副作用優(yōu)選將其降到最低，并選擇有待使用隨時間以受控的速率輸送藥物的長期輸送制劑進行長期輸送(即從一個月到一年或更長)的劑量。盡管可能希望在停止短期治療之后立即開始長期治療，并不總是需要這種立即的過渡，而可延遲數(shù)天至數(shù)月才開始長期治療。在該方法中，在短期內(nèi)輸送的干擾素通常與將長期輸送給患者的干擾素相同，盡管可以在長期內(nèi)給予與短期內(nèi)所給予的干擾素不同的干擾素。一旦確立了短期給藥的制劑，相同或基本上相同的制劑可以用于長期給藥，雖然其包裝成用于長期控釋。或者，長期制劑可以不同，以考慮對于更長時間的控釋特征所需要的改變。在某些情況下，如果主治醫(yī)生認為適當，可以采用超過一種的干擾素或甚至不同的干擾素(例如α干擾素和聚乙二醇化α干擾素)用于短期或長期給藥，該長期制劑中每種干擾素被配制成相同或各不相同。如果有用，可以通過施用長期制劑向上調(diào)整劑量，該長期制劑提供由第一種長期制劑釋放的劑量速率的一部分。用于隨時間輸送所需劑量的長期制劑包括有助于以受控方式以所需速率向患者輸送藥物的任何制劑或裝置。這些制劑可以處于患者內(nèi)部(即可植入患者以在內(nèi)部輸送藥物)或外部(即通過位于外部的制劑向內(nèi)輸送藥物，如泵或長期血管內(nèi)輸注系統(tǒng)或透皮系統(tǒng))。盡管可以采用口服或吸入裝置，它們不易于長期使用。如果在內(nèi)部(可植入或可注射)，所述制劑可以是生物可侵蝕的，例如凝膠或小丸，或非生物可侵蝕的，例如機械裝置如泵。合適的非生物可侵蝕的制劑或裝置的實例是一種采用DUROS系統(tǒng)(ALZA Corporation)的制劑或裝置，該系統(tǒng)是目前主要由鈦制造的微型藥物分配泵，其可小至一根火柴。DUROS泵作用類似于在藥物貯器內(nèi)裝有藥物的微型注射器。通過滲透作用，停留在機艙中的鹽或其它合適的滲透活性物質(zhì)將水從身體通過半透膜緩慢地吸入泵中。該水被滲透物質(zhì)吸收，其隨后膨脹并緩慢持續(xù)地推動活塞，將正確量的藥物推出藥物貯器并進入身體。滲透機械的運轉(zhuǎn)并不需要電池、開關(guān)或其它電機械部分。通過所述系統(tǒng)輸送的藥物的量受許多因素的調(diào)節(jié)，包括例如在生產(chǎn)中使用的材料，膜對進入泵的水量的控制，滲透劑的強度，對活塞運動的摩擦阻力，貯器的大小和形狀，藥物離開泵的孔口的大小、形狀和長度，藥物的制劑和類型以及制劑是液體、懸浮液還是凝膠，以及在裝置內(nèi)產(chǎn)生的用于排出藥物的壓力或在組織中產(chǎn)生的對抗這種排出的反壓力。其它有用的長期輸送制劑可以使用由ALZA Corporation開發(fā)的ALZET技術(shù)制備。這些制劑可以從外部輸送藥物。ALZET技術(shù)的細節(jié)可以在www.alzet.com找到。在制備可用于本發(fā)明方法和藥盒中的長期輸送裝置中提供有用指導的專利包括那些轉(zhuǎn)讓給Alkermes的專利。其它專利包括那些轉(zhuǎn)讓給ALZA Corporation(現(xiàn)在是Johnson and Johnson，Inc.的子公司)的專利，特別涉及其“D UROS”技術(shù)?？捎糜诒景l(fā)明各個方面的代表性專利包括以下美國專利5,529,914；5,858,746；6,113,938；6,129,761；5,985,305；5,728,396；5,660,847；5,112,614；5,543,156；5,443,459；5,413,572；5,368,863；5,324,280；5,318,558；5,221,278；4,976,966；4,917,895；和4,915,954。以上所有專利均引入本文作為參考。所述治療方法(例如治療HCV)可以參照圖5進一步形象化。該圖分成短期制劑給藥階段盒長期制劑給藥階段。在短期制劑給藥階段期間，調(diào)整ω干擾素的劑量水平以評估最初的抗病毒反應(假設顯示于HCV RNA和肝酶隨時間變化的圖中)以及安全性和耐受性。調(diào)整IFN劑量以實現(xiàn)最大的抗病毒作用及可接受的安全性和耐受性。該過程表現(xiàn)為顯示最大劑量以及輕微減少的一系列階梯框。隨著劑量的確定，患者隨后在過渡期間維持該劑量，然后開始長期制劑給藥。首先輸送短期制劑，隨后輸送長期制劑，短期和長期制劑給藥之間可以有或沒有重疊。如果無重疊，長期制劑的輸送可以延遲非常短暫的時間(秒至天)或更長時間(一周至數(shù)月)。用長期制劑和一個或多個部分模塊(或幾個部分模塊)完成長期輸送。監(jiān)測患者體內(nèi)病毒復制的抑制情況(如HCV RNA和肝酶隨時間變化的假設圖所示)以及HCV感染的長期不良后遺癥包括肝硬化和肝癌的預防情況。長期治療可以通過另一種均等的制劑或部分模塊劑量形式上調(diào)，或通過在裝置結(jié)束給藥之后提供一個或多個部分模塊劑量形式而下調(diào)。優(yōu)選選擇用于長期制劑的每單位時間的控釋劑量約等于對于短期制劑每單位時間釋放的劑量。例如，如果短期給藥為24小時內(nèi)30mg，則長期制劑將設計成釋放約1.25(30÷24＝11/4)μg/小時。另一方面，每單位時間的長期劑量可以多于或少于短期給藥。
劑量個體化本發(fā)明的另一方面是對在延長時間內(nèi)向需要這種治療的患者輸送的藥物進行劑量個體化的方法。這對于接受可植入裝置的患者特別有價值。該方法對干擾素尤其是ω干擾素特別有用。例如，該方法包括確定在足夠大的接受者群體中最常確定的最理想劑量(即劑量水平或劑量速率)以定義單位劑量；隨后，使用控釋的長期制劑，施用至少一個單位劑量，任選與一個或多個部分單位劑量相結(jié)合，使得在整體上使用長期制劑的單位劑量/部分單位劑量組合可近似于在用短期制劑給藥期間確定的最理想劑量。選擇用于長期輸送的所需劑量，然后采用長期輸送制劑進行施用，如果需要的話，其可任選隨后進行調(diào)整，以進一步使治療反應最大同時使不良副作用最小。這在“劑量測定方案”中進一步討論。在治療方法部分中表達的原理使該方法用于劑量個體化。
便利的部分單位劑量裝置可以選自0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9。也可以選擇小于1.0的更小或更大的數(shù)值。對于一個單位劑量制劑和一個部分單位劑量模塊例如0.4，通過使用一個或兩個這些項可獲得0.4，0.8，1.0，1.4和2.0個單位劑量的劑量。對于一個單位劑量制劑和兩個部分單位劑量模塊例如0.3和0.5，通過使用一個、兩個或三個這些系統(tǒng)，可獲得例如0.3，0.5，0.6，0.8，0.9，1.0，1.1，1.3，1.5，1.6，1.8，2.0，2.3，2.5和3.0個單位劑量的劑量。隨著可得到的不同分數(shù)值的部分單位劑量模塊的數(shù)目增加，和/或可利用的系統(tǒng)的數(shù)目增加，可實現(xiàn)任何目標數(shù)目的單位劑量。以這種方式，可基于短期治療階段的結(jié)果將長期治療期間的劑量個體化。然而，即使當與對長期制劑和長期輸送系統(tǒng)所預期的相比，短期制劑和給藥方案匹配不最理想，使用第一種短期制劑(無論最近或過去)仍將有助于認識有用的抗病毒作用(對于丙型肝炎)和識別在干擾素治療療程早期出現(xiàn)的不良作用。其還將有助于防止過早選擇長期輸送系統(tǒng)的劑量或劑量速率(太低而無效或太高而不安全及不能耐受)。
如果短期制劑以這樣的方式輸送，其輸送特征非常接近匹配長期制劑及伴隨的長期輸送系統(tǒng)的特征，那么發(fā)現(xiàn)使用短期制劑有效、安全并可耐受的每天、每周或每月(或任何其它便利的時間單位)的總劑量可制備用于長期制劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到該劑量近似過程可應用于經(jīng)化學修飾的或未修飾的，糖基化或未糖基化的(或兩者)干擾素或其它具有干擾素活性的干擾素樣蛋白。
制備方法本發(fā)明的另一方面是制備用于隨時間以受控方式輸送藥物如ω-IFN的輸送系統(tǒng)的方法。該方法包括制備長期輸送裝置，其設計成隨時間以相對恒定的速率輸送藥物，該速率確定為標準劑量速率，其設計成使患者在單位時間內(nèi)接受標準劑量以治療可隨時間用該藥物治療的患者的疾病狀態(tài)；以及制備多個長期輸送系統(tǒng)，其設計成隨時間以相對恒定的速率輸送藥物，其中每個模塊的速率是標準劑量速率的一部分?？梢赃x擇超過一個單位劑量或超過一個部分劑量。每一系統(tǒng)均適于單獨或者與相同的系統(tǒng)或輸送標準劑量速率的長期制劑相組合而呈現(xiàn)給需要治療的患者，這取決于確定為對該患者適宜的劑量速率或部分劑量速率。
舉一個具體例子，將ω干擾素短期制劑施用于慢性HCV患者一周或兩周。每周的劑量可以從22.5到360μg。評價患者是否存在不良癥狀、體征或?qū)嶒炇覅?shù)。還測量HCV RNA水平。實驗室參數(shù)通常包括白細胞計數(shù)以及白細胞分類，從而可測定粒細胞的數(shù)目。如果HCVRNA水平已下降，優(yōu)選下降至檢測不到的水平，但粒細胞計數(shù)跌至小于1000細胞/mm3，則ω干擾素的劑量可減少例如三分之一或一半。再次監(jiān)測HCV RNA水平和粒細胞計數(shù)，當粒細胞計數(shù)恢復至例如至少2000細胞/mm3而判斷HCV RNA水平仍令人滿意地下降時，則毫不遲延地注射或植入長期給藥系統(tǒng)。選擇長期輸送系統(tǒng)中的劑量以適當?shù)亟咏惹帮@示為有效并且安全性可接受的短期劑量。
再舉另一個具體例子，將ω干擾素的短期制劑施用于慢性HCV患者4個月。無顯著的急性副作用，而HCV RNA水平減少了99.99％以上。4個月的治療之后，患者變得抑郁。這種抑郁對傳統(tǒng)的口服抗抑郁藥無反應，患者想要自殺。暫時終止ω干擾素。使用短期制劑有助于更迅速抵消藥物作用。令患者住院并接受電休克療法。自殺觀念停止了，抑郁緩解。以較低劑量使用短期制劑繼續(xù)ω干擾素治療。抑郁未再出現(xiàn)，HCV RNA水平仍下降(99％以上)，并且在之后4-6個月選擇長期輸送系統(tǒng)以適當?shù)亟朴诂F(xiàn)在顯示出有效并且耐受良好的新的減少的劑量。
再舉第3個具體例子，用短期給藥形式的α干擾素(無論是否聚乙二醇化，同時口服利巴韋林或不口服利巴韋林)治療慢性HCV患者6-12個月。一年的α干擾素方案治療之后，HCV RNA水平降低了約80％，但仍可檢測得到。停止α干擾素方案治療。1-12個月后，使用短期給藥形式施用ω干擾素2周，并進行適當?shù)膶嶒炇液团R床測試以證實在不產(chǎn)生不可接受的急性副作用的情況下病毒對治療的反應性?？蓪⑺鱿到y(tǒng)看作一種藥盒，其可由醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健提供者用于根據(jù)患者的特征如年齡、性別、個體大小、健康狀況等隨時間對患者進行劑量速率的個體化。最常開出的劑量或劑量速率可以看作是中數(shù)或“標準”或“單位”劑量。但是，對于體重比所有患者的中數(shù)體重要低的患者，使用兩種輸送系統(tǒng)，各給予約40％的“單位”劑量速率可能是適宜的，即總計80％；而對于體重比中數(shù)要高得多的患者，則可能需要140％的單位劑量速率，例如一個單位劑量系統(tǒng)加上以40％的單位劑量速率釋放的第二個系統(tǒng)。
藥盒本發(fā)明的另一方面是用于隨時間輸送相對恒定量的藥物的藥盒，其中輸送給群體中個體患者的藥物量可以進行調(diào)整以適應患者的個體治療需要。所述藥盒包含至少一種長期輸送制劑，其設計成隨時間以相對恒定的速率輸送藥物，所述速率確定為單位速率，作為隨時間治療該群體中患者的疾病狀態(tài)的標準劑量；和至少一種長期輸送系統(tǒng)或裝置，其設計成隨時間以相對恒定的速率輸送該相同的藥物，該速率是標準劑量速率的一部分。藥盒中的每種制劑均適于單獨作為標準劑量制劑或其一部分量呈遞給需要治療的患者。該藥盒還可包含兩個或多個相同系統(tǒng)的組合，這取決于確定為對該患者適宜的劑量速率。該藥盒還可包含至少兩種或多種長期輸送裝置，其設計成隨時間以相同或不同(然而相對恒定)的速率輸送相同的藥物，每種速率是標準劑量速率的一部分，其中藥盒中的每種裝置均適于單獨或與相同的模塊或另一種標準裝置相結(jié)合呈遞給需要治療的患者，這取決于確定為對該患者適宜的劑量速率。
該藥盒還可包括短期制劑及其輸送裝置或系統(tǒng)與一種或多種相同或不同的含有長期制劑的長期輸送系統(tǒng)的組合。
例如，不同的藥盒如下表所示
表中的例子是非限定性的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到其它組合也是可能的。本發(fā)明的制備方法和藥盒方面均優(yōu)選包括進一步的改進。這就是書面給藥說明的存在。給藥說明是為了通過采用一種裝置或裝置的組合而調(diào)整所述藥物的施用速率，以根據(jù)患者隨時間的需要實現(xiàn)對于個體患者所需的藥物釋放速率。例如，除了藥盒中所包含的長期給藥體系之外，有或無短期給藥系統(tǒng)，藥盒還可包括書面給藥材料，可描述ω干擾素或其它干擾素在免疫診斷或免疫治療方案中的使用，以確定適宜的短期和長期給藥。在方案中要考慮的其它因素包括待治療的疾病，對于丙型病毒性肝炎的情況，所述因素包括可能影響對干擾素反應性的患者或病毒因素，例如病毒亞型和病毒負荷以及患者的特征包括年齡、性別、體重、身高、種族或人種、遺傳特征包括單核苷酸多態(tài)性或單倍型、疾病的持續(xù)時間和嚴重程度、是否存在肝損傷及其嚴重程度、同時伴有的疾病、伴隨的用藥等等。例如，書面材料可直接貼在容器上(如通過在含有干擾素以及有或無載體或賦形劑的小瓶上直接貼上標簽)?；蛘撸b有干擾素的容器-閉合系統(tǒng)可以置于第二個容器如盒子內(nèi)，而書面材料，以包裝插入物的形式，可以與裝有干擾素的第一個容器-閉合系統(tǒng)一起置于第二個容器內(nèi)。書面部分可以描述該藥物處方的適應癥，該藥物例如是干擾素，如ω干擾素，作為單一治療或作為與一種或多種其它干擾素、與一種或多種非干擾素、或其它藥物的組合或混合物的聯(lián)合治療的組成部分。這種適應癥將包括對干擾素有反應的疾病(例如丙型病毒性肝炎)。書面材料應進一步描述該干擾素或其它干擾素，作為單一治療或作為聯(lián)合治療方案的組成部分，用于治療例如丙型病毒性肝炎。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，書面材料將描述ω干擾素作為有待在治療中使用的干擾素。在最優(yōu)選的實施方案中，書面材料將描述ω干擾素用于病毒性肝炎的治療中，特別是丙型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎。在其它實施方案中，書面材料可描述該干擾素是重組形式的，在細菌細胞中制備(并因此通常是非糖基化的)或在哺乳動物細胞中制備的(并因此通常是糖基化的)。書面材料還將描述該干擾素是未經(jīng)化學修飾的還是通過添加例如多種長度的聚乙二醇部分附著于干擾素的多個位點而經(jīng)化學修飾的。書面材料還將描述如何施用長期制劑或模塊。另外，可以在書面材料中描述建立短期制劑最初的安全性、耐受性和效力曲線的適宜劑量通過施用平均每周1-210μg的ω干擾素，更優(yōu)選每周9-60μg的ω干擾素來提供。書面材料將描述有待遵循的方案，以根據(jù)對有關(guān)干擾素的安全性、耐受性和效力的觀察而調(diào)整最初劑量。書面材料還將提及一種或多種含有干擾素的長期輸送系統(tǒng)，以及選擇有待通過含有相關(guān)長期制劑或與其一起使用的所述長期輸送系統(tǒng)輸送的劑量或劑量速率的方案。書面材料將優(yōu)選以具有批準這種干擾素上市的權(quán)限的控制機構(gòu)所要求的形式提供，所述機構(gòu)如美國食品和藥品管理局，所述形式為處方藥的包裝插入物。書面材料會表明該干擾素可處方用于患有對干擾素有反應的疾病的患者。在優(yōu)選的實施方案中，書面材料將表明所述干擾素是ω干擾素，而所述對干擾素有反應的疾病是病毒性肝炎，特別是丙型病毒性肝炎。書面材料將表明所述干擾素用作主要或次要治療或與其它治療相結(jié)合。它將進一步描述盡管所述干擾素對丙型病毒性肝炎患者的受感染肝臟有一定作用，該干擾素也有可能到達其它組織，在其中所述干擾素可能沒有治療作用。還可描述主要的毒性，其可包括，例如，頭痛、流感樣癥狀、疼痛、發(fā)熱、無力、寒戰(zhàn)、感染、腹痛、胸痛、注射部位反應(適當?shù)?、不適、過敏反應、暈厥、血管擴張、低血壓、惡心、便秘、腹瀉、消化不良、厭食、貧血、血小板減少、白細胞減少、其它血質(zhì)不調(diào)、肌痛、關(guān)節(jié)痛、失眠、眩暈、自殺觀念、抑郁、精神集中能力受損、健忘癥、精神錯亂、易激惹、焦慮、神經(jīng)過敏、性欲下降、蕁麻疹、脫發(fā)以及其它。在書面材料中可進一步描述，當觀察到諸如發(fā)熱、寒戰(zhàn)或流感樣表現(xiàn)的癥狀時，這些癥狀可以用Tylenol、抗組胺藥如Benadryl來治療，而低血壓可能對施用液體或升壓藥有反應，或者如果癥狀或體征足夠嚴重，則應減少劑量或終止治療。書面材料還可描述旨在短期施用的干擾素制劑的輸送是通過注射、輸注、吸入、口服或透皮給藥。優(yōu)選的實施方案是通過注射或輸注，最優(yōu)選通過注射。應描述警告、預防措施和禁忌癥。
劑量測定方案的實例在治療疾病如丙型肝炎的過程中，由施用干擾素產(chǎn)生的抗病毒作用可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)變得明顯。相應地，為了開始評價該干擾素短期制劑的安全性、耐受性和有效性，要知道利用短期劑量測定方案來評價抗病毒作用。該方案進一步闡明本發(fā)明。在基線(優(yōu)選在開始給予短期制劑之前1小時以內(nèi))和在優(yōu)選開始給藥后8和14天，進行化學、血液學和肝功能測試。然后在以下時間獲得用于進行丙型肝炎病毒核糖核酸水平(HCV RNA)測試的樣本基線；以及優(yōu)選在第1天給藥(干擾素初始劑量)后2、4、7、10、14、19和24小時；在第2天給藥后5和10小時；在第3、4、5、6、8、10、12和14天給予每天的ω干擾素劑量之前即刻。如果需要，隨后可以以2-4周的間隔進行類似的測試，在施用短期制劑的同時評價病毒反應以及安全性和耐受性。最優(yōu)選使用ω干擾素進行該評價。對治療的反應性可以通過多種參數(shù)評價，其范圍為●缺乏可檢測到的HCV RNA(病毒負荷低于所用測定的檢出低限)或●HCV RNA水平降低至低于預先選擇百分比的基線病毒負荷，例如治療之前水平的50％，●肝酶如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)降至正?；蚪抵恋陀陬A先選擇百分比的基線病毒負荷，例如治療之前水平的50％，或●通過肝活檢評價組織病理學改變。以不同水平給藥以及持續(xù)不同時間對于建立短期制劑的適當?shù)陌踩?、耐受性和效力曲線(即使得治療反應最大而不良作用最小)和增強在短期制劑使用期間獲得的信息的預測力可能是必需的。這種評價的持續(xù)時間可短至一天，但優(yōu)選這種評價進行至少一周，更優(yōu)選2-4周，最優(yōu)選4-8周。為了選擇旨在用長期輸送系統(tǒng)進行長期給藥的劑量(即劑量水平或劑量速率水平)，評價抗病毒反應或測量肝功能測試中的變化可能是必要的。如下所述現(xiàn)在可以在丙型肝炎患者中實現(xiàn)非常迅速的抗病毒作用評價。本發(fā)明不限于特定的病毒藥代動力學模型、劑量、時間或時間間隔，或在應用特定模型中要考慮的因素。盡管對抗病毒反應的評價優(yōu)選在不超過開始長期治療數(shù)天或數(shù)周之內(nèi)進行，本發(fā)明包括這樣的可能性最初的抗病毒評價可在開始長期治療之前數(shù)周、數(shù)月或可能一年或以上就已進行。
模擬病毒動力學的描述為了模擬在用ω干擾素治療期間丙型肝炎病毒動力學，我們使用了由微分方程描述的病毒感染的標準模型dT/dt＝s-dT-(1-η)βVTdI/dt＝(1-η)βVT-δIdV/dt＝(1-ε)pI-cV
其中的術(shù)語如下表所定義術(shù)語的定義 如果假設最初η＝0，而生產(chǎn)性感染細胞的數(shù)目在治療的頭兩天保持相對恒定，則在時間t的病毒負荷(V)-V(t)是V(t)＝V0[1-ε+εexp(-C(t-t0))]對于每個患者，使用非線形回歸分析，將對ω干擾素給藥開始后的48小時測量的HCV RNA水平擬合上述方程，可以估計參數(shù)ε和C。使用那些對于每個患者計算得到的參數(shù)值，并假定靶細胞的數(shù)目在治療的2周內(nèi)保持相對恒定，則也可使用非線形回歸分析以使用以下方程對于每個患者估計參數(shù)δV(t)＝V0{Aexp[λ1(t-t0)]+(1-A)exp[-λ2(t-t0)]}其中λ1，2＝1/2{(C+δ)±[(C-δ)2+4(1-ε)Cδ]1/2}A＝(εC-λ2)/λ1-λ2)將在對α干擾素耐藥的丙型肝炎患者中使用兩種不同劑量的ω干擾素進行的臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)擬合這些方程，我們估計了以下抗病毒作用的關(guān)鍵參數(shù)ε和C的值。<p>表26.標識字段-(CI)頻譜的最大頻率-上行的{NPar(2)}編碼
表27.標識字段-(CI)頻譜的最大頻率-下行{NPar(2)}編碼
表28.標識字段-(CI)分頻器信息{NPar(2)}編碼-八比特組1
表29.標識字段-(CI)分頻器信息{NPar(2)}編碼-八比特組2
表30.標識字段-(SR)數(shù)據(jù)速率值(平均){NPar(2)}編碼-八比特組1 在一個實施方案中，以2-24小時的間隔進行干擾素的給藥，以建立目標穩(wěn)定態(tài)血液或組織水平。以該頻率給藥可維持1-3或更多天，之后可由衛(wèi)生保健提供者判斷降低給藥頻率。施用短期制劑的目的是為了確定通常有效和通常安全并被耐受的劑量，即提高治療指數(shù)。該目標可通過逐步調(diào)整用短期制劑輸送的干擾素的劑量而實現(xiàn)?？梢栽诒徽J為是低或甚至無效的劑量開始給藥，并以規(guī)律或不規(guī)律的間隔增加劑量?？梢猿掷m(xù)增加劑量直到達到不能耐受的劑量或直到達到最有效的劑量(基于抗病毒作用和肝功能測試中所希望的變化)。之后劑量可以保持穩(wěn)定或適度減少然后穩(wěn)定以測試所選擇的劑量水平或劑量速率的有效性和耐受性。參見圖5，其直觀地表現(xiàn)了這一事件順序。有待以長期制劑輸送的劑量可進行調(diào)整以匹配最常有效和安全并被耐受的劑量，該劑量通過在短期制劑治療階段期間使用短期制劑而確定。為了最大限度地利用從使用短期制劑獲得的數(shù)據(jù)，優(yōu)選對短期制劑的劑量、劑量間隔和給藥頻率進行調(diào)整以產(chǎn)生盡可能接近地匹配有待以長期制劑輸送的藥物輸送曲線。本發(fā)明的以下實施例是提供用于更為詳細地例示本發(fā)明。這些實施例應被理解為只是舉例說明，而并非限定本發(fā)明的范圍。
實施例1
ω干擾素短期制劑，隨后是適用于可植入不可侵蝕的藥物輸送制劑的ω干擾素長期制劑制備和施用ω干擾素短期制劑
通過標準基因工程技術(shù)在大腸桿菌中或在哺乳動物中國倉鼠卵巢細胞中生產(chǎn)ω干擾素。這種技術(shù)進一步在美國專利4727138中總地對于干擾素作了描述，并在美國專利5120832和美國專利5231176中對于ω干擾素有更為具體的描述。然后對干擾素進行純化并立即使用或者冷凍起來然后在使用時融化。干擾素可以與適宜的穩(wěn)定劑一起凍干，隨后用注射用水或其它適合的溶劑重構(gòu)，或者干擾素可以制備為最初作為液體制劑使用。對于ω干擾素凍干制劑，將33μg的ω干擾素(以存在的蛋白的量計)與例如人血清白蛋白25％(5mg)、氯化鉀(0.2mg)、磷酸二氫鉀(0.2mg)、氯化鈉(8.0mg)一起制備。將該凍干制劑維持在2-8℃，然后用1mL的無菌注射用水重構(gòu)。正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的，其它制劑也是可能的。對于干擾素液體制劑，將干擾素溶于1mL的無菌注射用水中，后者除了含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑以外，還可含有氯化鈉(7.5mg)、磷酸氫二鈉(1.8mg)、磷酸二氫鈉(1.3mg)、依地酸二鈉(0.1mg)、聚山梨酯80(0.1mg)，和間甲酚(1.5mg)作為防腐劑。然后通過皮下或肌內(nèi)注射或通過靜脈內(nèi)推注或輸注施用該短期制劑，優(yōu)選通過皮下注射給藥。長期使用的制劑取決于長期輸送制劑。對于不可侵蝕的植入物，適合的制劑將在溫血動物的體溫下在劑量處于系統(tǒng)之中期間保持穩(wěn)定。已證實干擾素在全氟化碳溶劑如全氟萘烷中保持化學穩(wěn)定和有活性。適用于輸送長期制劑的不可侵蝕的可植入系統(tǒng)在美國專利4976966、5112614、5660847、5728396、5985305、6113938中記載，上述專利引入本文作為參考。在使用首先的短期制劑確定了安全可耐受并且有效的劑量(優(yōu)選其中通過使用短期制劑和適當選擇的劑量和給藥間隔來復制長期系統(tǒng)輸送的藥代動力學而作出選擇)之后，選擇長期劑量和劑量速率。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道然后只需要用預先確定的總劑量裝載長期輸送系統(tǒng)即可?；蛘?，使用短期制劑對一群患有對干擾素有反應的疾病的動物建立通常安全和有效的每單位時間的總劑量。最優(yōu)選的干擾素是ω干擾素。最優(yōu)選的對干擾素有反應的疾病是丙型病毒性肝炎。時間單位可以方便地選自天、周、月或季度。根據(jù)以下因素選擇優(yōu)選的時間單位所選擇的長期輸送系統(tǒng)的最大輸送期，對于所選擇的長期輸送制劑最為可靠的輸送期，特定的干擾素，該干擾素在長期制劑中的穩(wěn)定性。為了令用本發(fā)明治療的患者方便，對于有待在長期內(nèi)以長期制劑輸送的藥物，優(yōu)選的時間單位是月或季度，最優(yōu)選季度。這給予醫(yī)師一個機會來觀察患者的進展，并根據(jù)需要繼續(xù)長期治療。
單位劑量和部分單位模塊
然后選擇用于所選擇的時間單位的總劑量作為長期輸送系統(tǒng)的“單位劑量”。對于可植入的不可侵蝕的輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)也可以負載部分單位劑量。對于可生物侵蝕的系統(tǒng)，可以使用較少體積的可生物侵蝕系統(tǒng)，或?qū)⒉糠至康膯挝粍┝垦b到系統(tǒng)中或系統(tǒng)上。對于丙型病毒性肝炎，優(yōu)選的每季度的單位劑量是300-8100μg的ω-IFN。更優(yōu)選的每季度的單位劑量是300-5040μg，最優(yōu)選的每季度的單位劑量是630-2520μg。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，對于一個單位劑量，以及如果需要，一個或多個部分單位劑量模塊，用于患有對干擾素有反應的疾病的動物的長期劑量可以個體化，從而實現(xiàn)長期劑量與從先前使用短期制劑確定的劑量在實際上相匹配。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，對于治療對干擾素有反應的疾病中的實際目的，一個范圍的單位劑量都將是安全可耐受并且有效的，由此將對過多部分單位劑量模塊的需要降到最低。此外，如果單位劑量選擇得好，并且基于來自足夠大量的患有對干擾素有反應的疾病的患者的數(shù)據(jù)，則有可能進一步將對大量長期單位劑量制劑或部分單位劑量模塊的需要降到最低。盡管如前所述，了解了使用短期制劑的結(jié)果，與或不與一個或多個部分單位劑量模塊一起使用的單位劑量系統(tǒng)(即長期制劑)仍然在選擇劑量、對長期給藥實現(xiàn)個體化和優(yōu)化長期給藥方面提供了極大的靈活性。
實施例2
ω干擾素短期制劑，隨后是適用于可植入或可注射的可侵蝕或可分散藥物輸送系統(tǒng)的ω干擾素長期制劑。如實施例1中所述，制備短期使用的ω干擾素。適用于長期輸送干擾素包括ω干擾素的可侵蝕或可分散的可植入或可注射藥物輸送系統(tǒng)包括在美國專利5,543,156中所述的系統(tǒng)以及在美國專利5,529,914；5,858,746和6,129,761中所述的系統(tǒng)，以上專利引入本文作為參考。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到本發(fā)明可用于優(yōu)化或改善對患有任何對干擾素有反應的疾病的溫血動物的長期治療，所述治療使用適于短期制劑或適于采用適當選擇的長期輸送系統(tǒng)的長期制劑的任何干擾素或干擾素樣分子，無論用作單一治療或作為聯(lián)合治療方案的組成部分。
在此引用的文章、專利和其它信息引作參考用于一切目的。
權(quán)利要求
1.治療溫血動物中對干擾素有反應的疾病的方法，所述方法包括給動物施用至少一種配制成短期使用的干擾素；調(diào)整短期制劑的劑量以增加治療反應同時減少不良副作用；隨后選擇有待作為顯示出隨時間釋放速率受控的長期制劑施用的劑量；此后施用該長期制劑從而隨時間以受控的速率釋放干擾素；然后任選地調(diào)整以額外的長期制劑釋放的干擾素的水平，從而進一步使治療反應達到最大，同時使不良副作用降到最低。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述動物是人類。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述干擾素選自天然的或重組的α、β、共有、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自丙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、濾泡樣淋巴瘤、與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自丙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、濾泡樣淋巴瘤、與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，并且所述干擾素選自天然的或重組的α、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病，并且所述干擾素是天然的或重組的γ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式。
7.權(quán)利要求3的方法，其中所述疾病是多發(fā)性硬化，并且所述干擾素選自α、β、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
8.權(quán)利要求3的方法，其中以短期制劑施用的干擾素與隨后以長期制劑施用的干擾素相同。
9.權(quán)利要求2的方法，其中作為短期制劑施用第一種干擾素，隨后在長期制劑中施用一種不同的干擾素。
10.權(quán)利要求2的方法，其中短期制劑與長期制劑相同。
11.權(quán)利要求2的方法，其中短期制劑與長期制劑是兩種不同的制劑。
12.權(quán)利要求2的方法，其中施用一種以上的干擾素用于短期使用，每一種干擾素處于相同的制劑中或處于不同的短期制劑中。
13.權(quán)利要求2的方法，其中施用一種以上的干擾素用于長期使用，每一種干擾素采用相同的或不同的長期制劑。
14.權(quán)利要求2的方法，其中首先施用短期制劑，隨后施用長期制劑，短期制劑與長期制劑給藥之間有或無重疊。
15.權(quán)利要求2的方法，其中選擇用于長期制劑的每單位時間受控釋放劑量約等于短期制劑在該單位時間內(nèi)釋放的劑量。
16.權(quán)利要求2的方法，其中選擇用于長期制劑的每單位時間受控釋放劑量不同于以短期制劑施用的劑量。
17.權(quán)利要求2的方法，其中通過注射、輸注、可植入系統(tǒng)、透皮輸送系統(tǒng)、口服制劑、非口服胃腸外制劑或可吸入裝置輸送短期輸送制劑。
18.權(quán)利要求2的方法，其中所述長期輸送制劑是可植入或可注射的非生物可侵蝕裝置；可植入或可注射的生物可侵蝕系統(tǒng)；透皮輸送系統(tǒng)；或長期血管內(nèi)輸注系統(tǒng)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述干擾素選自天然存在的α、β、共有、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述干擾素是ω干擾素。
21.在治療溫血動物中對干擾素有反應的疾病過程中對干擾素劑量進行個體化的方法，所述方法包括在多個動物中施用至少一種配制成短期使用的干擾素；調(diào)整短期制劑的劑量以增加治療反應同時減少不良副作用；確定在足夠大的動物群體中隨時間最常確定的最佳劑量以定義這種劑量為單位劑量；隨后定義用于隨時間輸送這種劑量的長期制劑為單位劑量或其一部分，從而在整體上，使用長期制劑隨時間輸送受控劑量的干擾素的單位劑量或部分單位劑量組合可以近似于在以短期制劑給藥期間確定的最佳劑量；選擇有待以長期輸送施用于個體動物的劑量；此后采用長期輸送系統(tǒng)施用長期劑量；如果需要，之后調(diào)整長期制劑隨時間輸送的劑量，以進一步使治療反應達到最大同時使不良副作用降到最低。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述動物是人類。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述干擾素選自天然的或重組的α、β、共有、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自丙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性髓細胞白血病、基底細胞癌、蕈樣肉芽腫病、類癌綜合征、淺表膀胱癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、卡波西肉瘤、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自丙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性髓細胞白血病、基底細胞癌、蕈樣肉芽腫病、類癌綜合征、淺表膀胱癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、卡波西肉瘤，并且所述干擾素選自天然的或重組的α、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病，并且所述干擾素是天然的或重組的γ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病是多發(fā)性硬化，并且所述干擾素選自α、β、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
28.權(quán)利要22的方法，其中以短期制劑和長期制劑施用相同的干擾素。
29.權(quán)利要求22的方法，其中施用第一種干擾素作為短期制劑，并且施用一種不同的干擾素作為長期制劑。
30.權(quán)利要求22的方法，其中相同的制劑作為短期制劑和隨后的長期制劑被施用。
31.權(quán)利要求22的方法，其中短期制劑與隨后的長期制劑不同。
32.權(quán)利要求22的方法，其中施用一種以上的干擾素用于短期使用，每一種干擾素處于相同的或不同的短期制劑中。
33.權(quán)利要求22的方法，其中施用一種以上的干擾素用于長期使用，每一種干擾素采用相同的或不同的長期輸送系統(tǒng)。
34.權(quán)利要求22的方法，其中首先施用短期制劑，隨后施用長期制劑，短期制劑與長期制劑給藥之間有或無重疊。
35.權(quán)利要求22的方法，其中選擇用于長期制劑的每單位時間受控釋放劑量約等于短期制劑在該單位時間內(nèi)釋放的劑量。
36.權(quán)利要求22的方法，其中選擇用于長期制劑的每單位時間受控釋放劑量不同于以短期制劑施用的劑量。
37.權(quán)利要求23的方法，其中短期輸送制劑選自注射劑、輸注劑、可植入系統(tǒng)、透皮輸送系統(tǒng)、口服制劑、非口服胃腸外給藥或可吸入裝置。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述干擾素選自天然存在的α、β、共有、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
39.權(quán)利要求22的方法，其中所述長期輸送制劑選自可植入的非可侵蝕的裝置；可植入或可注射的可侵蝕系統(tǒng)；凝膠或其它分散體；透皮輸送系統(tǒng)；長期血管內(nèi)輸注系統(tǒng)；口服制劑；或可吸入裝置等等。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述干擾素選自天然存在的α、β、共有、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
41.制備用于隨時間輸送藥物的長期輸送裝置的方法，所述方法包括制備設計成隨時間以相對恒定的速率輸送藥物的長期輸送裝置，該速率確定為單位速率，其設計成使患者接受標準劑量速率以在可用所述藥物隨時間治療的該患者中治療疾病狀態(tài)，以及制備用于隨時間以相對恒定的速率輸送該相同藥物的長期輸送裝置，該速率是標準劑量速率的一部分，其中每種裝置適于單獨或與相同的裝置或另一種裝置相結(jié)合呈現(xiàn)給需要治療的患者，單獨或結(jié)合取決于確定為對該患者適宜的劑量速率或部分劑量速率。
42.權(quán)利要求41的方法，其中從速率降低的裝置輸送藥物的速率約為從標準速率裝置輸送速率的50％。
43.權(quán)利要求41的方法，該方法還包括制備給藥說明，指導通過采用一種裝置或裝置的組合來調(diào)整給藥速率，以根據(jù)患者隨時間的需要實現(xiàn)對于該患者理想的藥物釋放速率。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述藥物是干擾素。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述干擾素選自天然的或重組的α、β、共有干擾素、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
46.權(quán)利要求41的方法，其中所述疾病狀態(tài)是對干擾素有反應的疾病。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述對于擾素有反應的疾病選自丙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性髓細胞白血病、基底細胞癌、蕈樣肉芽腫病、類癌綜合征、淺表膀胱癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、卡波西肉瘤、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述藥物是選自天然的或重組的α、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物的干擾素。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病是丙型肝炎，并且所述干擾素是ω干擾素。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病是丙型肝炎，并且所述干擾素是α干擾素。
51.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病是丙型肝炎，并且所述干擾素是共有干擾素。
52.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病是丙型肝炎，并且所述干擾素是天然的或重組的干擾素。
53.權(quán)利要求46的方法，其中所述對干擾素有反應的疾病選自慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病，并且所述干擾素是天然的或重組的γ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式。
54.權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病是多發(fā)性硬化，并且所述干擾素選自α、β、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
55.用于隨時間輸送相對恒定量藥物的藥盒，其中輸送給患者群體中個體患者的藥物量可以進行調(diào)整以適應患者個體的治療需要，所述藥盒包括(a)至少一種設計成隨時間以相對恒定的速率輸送藥物的長期輸送裝置，該速率確定為單位速率，作為隨時間治療該群體中患者的疾病狀態(tài)的標準劑量，以及至少一種設計成隨時間以相對恒定的速率輸送該相同藥物的長期輸送裝置，該速率是標準劑量速率的一部分，其中藥盒中的每種裝置適于單獨或與相同的裝置或另一種裝置相結(jié)合呈現(xiàn)給需要治療的患者，單獨或結(jié)合取決于確定為對該患者適宜的劑量速率，或(b)至少兩種設計成隨時間以相同的速率或不同然而相對恒定的速率輸送相同藥物的長期輸送裝置，每種速率是標準劑量速率的一部分，其中藥盒中的每種裝置適于單獨或與相同的裝置或另一種裝置相結(jié)合呈現(xiàn)給需要治療的患者，單獨或結(jié)合取決于確定為對該患者適宜的劑量速率。
56.權(quán)利要求55的藥盒，其中從部分速率裝置輸送藥物的速率約為從標準速率裝置輸送速率的33％。
57.權(quán)利要求55的藥盒，該藥盒還包括給藥說明，指導通過采用裝置的組合來調(diào)整給藥速率，以根據(jù)患者隨時間的需要實現(xiàn)對于該患者理想的藥物釋放速率。
58.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述藥物是干擾素。
59.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述干擾素選自以下天然的或重組的α、β、共有干擾素、γ、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物。
60.權(quán)利要求55的藥盒，其中所述疾病狀態(tài)是對干擾素有反應的疾病。
61.權(quán)利要求60的藥盒，其中所述對干擾素有反應的疾病選自丙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、尖銳濕疣、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性髓細胞白血病、基底細胞癌、蕈樣肉芽腫病、類癌綜合征、淺表膀胱癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、卡波西肉瘤、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病。
62.權(quán)利要求61的藥盒，其中所述藥物是選自天然的或重組的α、共有、白細胞、ω或τ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式、或其混合物的干擾素。
63.權(quán)利要求61的藥盒，其中所述疾病是丙型肝炎，并且所述干擾素是ω干擾素。
64.權(quán)利要求60的藥盒，其中所述對干擾素有反應的疾病選自慢性肉芽腫疾病、肺纖維化和結(jié)核病，并且所述干擾素是天然的或重組的γ干擾素或其通過共價或非共價鍵合附著有聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪酸部分的形式。
全文摘要
本發(fā)明描述了通過單獨或與輔助治療相結(jié)合施用干擾素而治療對干擾素有反應的疾病的方法。本發(fā)明包括提供給患者一種適于短期給藥的干擾素制劑以及一種適于長期給藥的與持續(xù)釋放輸送系統(tǒng)相結(jié)合的干擾素制劑。所述方法的主要優(yōu)點在于使用一種干擾素制劑以短期劑量測定技術(shù)可確定對治療的反應性，其使得可以適宜選擇對于使用第二種制劑進行長期給藥有效并且安全的劑量。
文檔編號A61P25/00GK1527718SQ01819833
公開日2004年9月8日 申請日期2001年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月3日
發(fā)明者S·M·莫蘭, S M 莫蘭 申請人:生物醫(yī)學公司