一種喹唑啉-4(3h)-酮的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及化合物4-苯胺喹唑啉類藥物的制備方法及其應(yīng)用，尤其是化合物4-苯胺喹唑啉類藥物其關(guān)鍵中間體喹唑啉-4-(對-酮的制備方法及其在藥物合成中的應(yīng)用。本發(fā)明通過氧化喹唑啉環(huán)衍生物制備其關(guān)鍵中間體喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，其中的氧化試劑選用過氧化物，材料廉價(jià)易得，綠色環(huán)保。本發(fā)明的合成方法可應(yīng)用于具有喹唑啉環(huán)藥物的制備方法中，所涉及藥物包括4-苯胺喹唑啉類藥物和4-苯氧基喹唑啉類藥物。
【專利說明】-種喹唑啉-4 (3H)-酮的制備方法及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及喹唑啉類化合物，具體涉及化合物4-苯胺喹 唑啉類藥物的制備方法及其應(yīng)用，尤其是化合物4-苯胺喹唑啉類藥物其關(guān)鍵中間體喹唑 啉-4--酮的制備方法及其在藥物合成中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉類化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，如抗腫瘤，抗病毒，抗炎，抗 高血壓，抗結(jié)核，殺菌，殺蟲等。特別是在抗腫瘤領(lǐng)域，現(xiàn)有技術(shù)公開了有多個(gè)4-苯胺喹唑 啉類小分子抑制劑已成功上市，在腫瘤的治療中發(fā)揮著重要作用。已經(jīng)上市的4-苯胺喹唑 啉小分子抑制劑有吉非替尼，埃羅替尼，拉帕替尼，凡德他尼等（如式1所示），此外，還有若 干的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑處在臨床研究中。

【權(quán)利要求】
1. 一種喹唑啉-4 (3H)-酮的制備方法，其特征在于，按式5的反應(yīng)式通過氧化喹唑啉環(huán) 衍生物制備喹唑啉-4 (3H)-酮衍生物，其中采用的氧化劑為過氧化物，
式5 其中，底物喹唑啉衍生物和產(chǎn)物喹唑啉-4(3H)_酮衍生物是指無取代、單取代或者多 取代的喹唑啉環(huán)衍生物和喹唑啉-4 (3H)-酮衍生物，底物與產(chǎn)物相對應(yīng)； 其中，R1, R2, R3，和R4為相同或者不同的基團(tuán)。
2. 按權(quán)利要求1所述的喹唑啉-40---酮的制備方法，其特征在于，所述的R1, R2, R3，和R4分別選自氫原子，鹵素原子，氨基，羥氨基，羥基，脲基，Ν-(C1-8烷基）胺基，N， N-二- (C1-8烷基）胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎 啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，齒取代烷胺基，羥基烷胺基，烷氧基烷胺基，羧基取代 的烷胺基，氨基取代的烷胺基，含1-8個(gè)碳原子的酰胺基，含3-8個(gè)碳原子的2-烯酰胺基， 丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基，N，N-二-(C1-8烷基）胺基取代的2-烯酰胺基，苯甲 酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，齒代烷基酰胺基，羥代烷酰胺基，烷氧烷酰胺基，氨基烷酰 胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰胺基，1-8個(gè)碳原子的烷氧基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基 氧基，齒取代燒氧基，輕基取代的燒氧基，燒氧基取代的燒氧基，氣基取代的燒氧基，燒胺基 燒氧基，二燒胺基燒氧基，哌陡 _1_基燒氧基，嗎啉基_1_燒氧基，哌嗪_1 _基燒氧基，4-燒 基取代的哌嗪_1_基燒氧基，批咯燒_1 _基燒氧基，二氟甲氧基，1_8個(gè)碳原子的煙基，齒代 煙基，輕基代煙基，燒氧基煙基，輕基燒氧基煙基，燒氧基燒氧基煙基，醜氧基煙基，氣基取 代的烴基，烷胺基烴基，二烷胺基烴基，哌啶基烴基，嗎啉基烴基，哌嗪基烴基，4-烷基取代 的哌嗪基烴基或吡咯烷基烴基。
3. 按權(quán)利要求2所述的喹唑啉-4 (3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的 烴基為含1-8個(gè)碳原子的烷烴基，烯烴基或炔烴基。
4. 按權(quán)利要求2所述的喹唑啉-4 (3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的 R2和R3可鏈接成環(huán)，組成6到16元環(huán)，環(huán)內(nèi)含雜原子或者不含雜原子。
5. 按權(quán)利要求1所述的喹唑啉_4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的底物喹唑啉 衍生物和產(chǎn)物喹唑啉-4 (3Η)-酮衍生物是指無取代、單取代或者多取代的喹唑啉環(huán)衍生物 和喹唑啉-4(3Η)_酮衍生物，底物與產(chǎn)物相對應(yīng)；其中R 1, R2, R3，和R4為相同或者不同的 基團(tuán)，分別選自氫原子，氨基，N-^8烷基）胺基，N，N-二-(C1-8烷基）胺基，吡咯烷-1-基， 哌啶-1-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，含1-8 個(gè)碳原子的酰胺基，含3-8個(gè)碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基， N，N-二-(C1-8烷基）胺基取代的2-烯酰胺基，1-8個(gè)碳原子的烷氧基，3-8個(gè)碳原子的環(huán) 燒基氧基，齒取代燒氧基，輕基取代的燒氧基，燒氧基取代的燒氧基，氣基取代的燒氧基，燒 胺基燒氧基，二燒胺基燒氧基，哌陡 _1_基燒氧基，嗎啉基_1_燒氧基，哌嗪_1 _基燒氧基， 4-燒基取代的哌嗪基燒氧基，批咯燒基燒氧基，二氟甲氧基，1-8個(gè)碳原子的煙基， 哌啶基烴基，嗎啉基烴基，哌嗪基烴基，4-烷基取代的哌嗪基烴基，吡咯烷基烴基； 所述烴基為含1-8個(gè)碳原子的烷烴基，烯烴基或炔烴基； R2和R3可鏈接成環(huán)，組成6到16元環(huán)，環(huán)內(nèi)含雜原子或者不含雜原子。
6. 按權(quán)利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的氧化劑選自 雙氧水，過氧乙醇，過氧叔丁醇，過氧乙酸，過氧苯甲酸或間氯過氧苯甲酸。
7. 按權(quán)利要求1所述的喹唑啉_4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述的質(zhì)子酸選自 硫酸，鹽酸或磷酸。
8. 按權(quán)利要求1所述的喹唑啉_4 酮的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溶劑 為：丙酮，甲醇，四氫呋喃，乙腈，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
9. 按權(quán)利要求1所述的喹唑啉_4(3H)-酮的制備方法，其特征在于，所述方法中溫度控 制在室溫至溶劑回流之間，即25度至150度之間。
10. 權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法在制備具有喹唑啉環(huán)化合物的方法中的用途，所述的 具有喹唑啉環(huán)化合物是4-苯胺基喹唑啉類和4-苯氧基喹唑啉類抗腫瘤藥物。
【文檔編號】C07D239/88GK104211649SQ201310209007
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月30日
【發(fā)明者】張倩, 晉建文, 張琳, 董孟杰, 劉振峰 申請人:復(fù)旦大學(xué)