含有取代吡咯烷基的硫代嗎啉類(lèi)化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了含有取代吡咯烷基的硫代嗎啉類(lèi)化合物及其制備方法和用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式（I)的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，其中R如說(shuō)明書(shū)所述。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，本發(fā)明化合物在在制備用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV活性過(guò)高或者與DPP-IV過(guò)度表達(dá)有關(guān)的疾病或病癥的方法的藥物中的用途，以及使用本發(fā)明化合物治療相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】含有取代吡咯烷基的硫代嗎啉類(lèi)化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。涉及通式（I)所示的含有取代吡咯烷基的硫代嗎啉類(lèi) 化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，這類(lèi)化合物的制備，含有它們的藥物組合物以 及這類(lèi)化合物在預(yù)防和/或治療糖尿病，非胰島素依賴(lài)性的糖尿病中的應(yīng)用，尤其是在抑 制DPP-IV方面的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種慢性代謝性疾病，患者的主要表現(xiàn)為高血糖。持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致 許多并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及微血管并發(fā)癥等。目前，全世界約有2. 46億人患 有2型糖尿病，預(yù)計(jì)在20年內(nèi)患者數(shù)目將達(dá)到3. 8億[徐斯盛.新型抗糖尿病藥物的研究 進(jìn)展.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2011,42(2) :97-106]。糖尿病已成為繼心血管病和癌癥之后威 脅人類(lèi)健康的第3號(hào)殺手，其中，2型糖尿病患者占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。臨床常用 的抗糖尿病藥物有胰島素、雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類(lèi)等，但治療效 果各有局限性，均有不同程度的不良反應(yīng)：如胰島素可增加體重并增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)每 天注射用藥，患者依從性較差；雙胍類(lèi)雖然作為2型糖尿病的一線(xiàn)用藥，但有消化道不良反 應(yīng)，腎功能不全者可能引起乳酸酸中毒[Duez H，DPP_4inhibitors in the treatment of type2diabetes[J]· Biochem Pharm，2012, 83:823 - 832]。
[0003] 胰高血糖素樣肽I (GLP-1, glucagon-like peptide-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島 素多膚（GIP，glucose-dependent insulinotropic polypeptide)在血糖升高時(shí)可以促 進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)還能刺激胰島素基因表達(dá)，促進(jìn)胰島素合成以及 β細(xì)胞的增殖，二者在體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。而內(nèi)源性GLP-I和GIP在體 內(nèi)能被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)迅速降解而失活，半衰期很短。 DPP-IV抑制劑可增加血液中內(nèi)源性GIP和GLP-I的濃度，從而能有效促進(jìn)胰島素分泌，在降 低血糖的同時(shí)具有保護(hù)β細(xì)胞功能的作用，且不會(huì)引起低血糖和體重增加的副作用，因其 作用靶點(diǎn)明確，已成為治療2型糖尿病藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。
[0004] 隨著對(duì)DPPs家族尤其是對(duì)DPP8和DPP9的深入研究，由于DPP8、DPP9和DPP-IV 在蛋白結(jié)構(gòu)和底物類(lèi)型上都有一定的相似性，當(dāng)DPP-IV抑制劑的選擇性較差時(shí)，同時(shí)作用 于DPP8/9會(huì)產(chǎn)生例如禿頭癥、血小板減少癥及貧血等嚴(yán)重的副作用[Havale SH，Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase_4for the treatment of type2diabetes. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 17:1783-1802], [Salvatore T，Progress in the oral treatment of type2diabetes:update on DPP-IV inhibitors. Curr Diabetes Rev，2009, 5 (2): 92-101]。因此，DPP-IV 抑制劑必須具備對(duì) DPP-IV 單一靶 點(diǎn)的高選擇性，以免影響其它DPPs的正常生理功能，這也是新型選擇性DPP-IV抑制劑研發(fā) 的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。
[0005] 因此，本領(lǐng)域仍然需要結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)的選擇性DPP-IV抑制劑以滿(mǎn)足臨床治療 的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有新穎結(jié)構(gòu)且活性強(qiáng)的選擇性DPP-IV抑 制劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，含有取代吡咯烷基的硫代嗎啉類(lèi)化合物對(duì)DPP-IV具有較強(qiáng)的抑制活 性和選擇性，從而提供了一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)的選擇性DPP-IV抑制劑，可用于糖尿病的 預(yù)防和治療。本發(fā)明基于以上發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0007] 發(fā)明概沭
[0008] 為此，本發(fā)明第一方面提供式（I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受 的鹽，
[0009]
[0010]其中，

【權(quán)利要求】
1. 一種由通式（I)表示的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，
其中， R選自氫、CV6烷基、c3_8環(huán)烷基、芳基-Cp3烷基，芳基-c 3_8環(huán)烷基，雜芳基-CV3烷基， 雜芳基-C3_8環(huán)烷基，含有3-8個(gè)（例如3-7個(gè)、3-6個(gè)、3-5個(gè)、或3-4個(gè)）碳原子和1-3個(gè) (例如1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)）選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)烷基，芳基-C 3_8雜環(huán)烷基， 雜芳基-C3_8雜環(huán)烷基，芐基-C 3_8雜環(huán)烷基，Cp6烷基甲?；?，C3_8環(huán)烷基甲酰基，芳基甲酰 基，芐基甲?；?，雜芳基甲?；?，Cp 6烷基磺酰基，C3_8環(huán)烷基磺酰基，芳基磺?；?，雜芳基磺 ?；?，芐基磺?；?； 其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和芐基任選被1-4個(gè)（例如1-3個(gè)、 1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)）選自以下的基團(tuán)取代：H、羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 CV6烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R 1和R2獨(dú)立的選自H、CV6烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，所述的化合物如由 通式（IA)所示 其中，
R選自氫、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、芳基-Cp3烷基，芳基-C 3_8環(huán)烷基，雜芳基-CV3烷基， 雜芳基-C3_8環(huán)烷基，含有3-8個(gè)（例如3-7個(gè)、3-6個(gè)、3-5個(gè)、或3-4個(gè)）碳原子和1-3個(gè) (例如1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)）選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)烷基，芳基-C 3_8雜環(huán)烷基， 雜芳基-C3_8雜環(huán)烷基，芐基-C 3_8雜環(huán)烷基，Cp6烷基甲酰基，C3_8環(huán)烷基甲?；?，芳基甲酰 基，芐基甲?；s芳基甲?；?，Cp 6烷基磺?；珻3_8環(huán)烷基磺?；?，芳基磺酰基，雜芳基磺 酰基，芐基磺?；? 其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和芐基任選被1-4個(gè)（例如1-3個(gè)、 1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)）選自以下的基團(tuán)取代：H、羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 CV6烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R 1和R2獨(dú)立的選自H、CV6烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利1至2任一項(xiàng)的所述的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R選自CV6烷基，芳基，雜芳基，C3_8含氮雜環(huán)烷基，芳基-Cp 3烷基，雜芳基-CV3烷基，芳 基磺?；蓟鵢C3_8含氮雜環(huán)烷基，雜芳基_C3_8含氮雜環(huán)烷基，芐基-C 3_8含氮雜環(huán)烷基； 其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和芐基任選被1-4個(gè)（例如1-3個(gè)、 1-2個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)）選自以下的基團(tuán)取代：H、羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 CV6烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R 1和R2獨(dú)立的選自H、CV6烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利1至3任一項(xiàng)的所述的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R為Cp6烷基，取代或未取代哌啶基，取代或未取代苯基，取代或未取代吡啶基，取代或 未取代喹啉基，取代或未取代苯基-Cp3烷基，取代或未取代吡啶基-CV3烷基，取代或未取 代喹啉基-Cp3烷基，取代或未取代苯基-哌啶基，取代或未取代吡啶基-哌啶基，取代或未 取代喹啉基-哌啶基，取代或未取代芐基-哌啶基，取代或未取代苯磺?；? 其中所述的烷基、哌啶基，苯基，吡啶基，喹啉基和芐基任選被1-4個(gè)（例如1-3個(gè)、1-2 個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)）選自以下的基團(tuán)取代：Η、羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、CV6 烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R1和R 2獨(dú)立的選自H、CV6烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利1至4任一項(xiàng)的化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，其為選自下列 的化合物：



6.制備權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟：
在60°C至90°C (例如60°C至70°C、70°C至80°C或80°C至90°C )的溫度下，在堿（例 如碳酸鉀）和合適的溶劑（例如N，N-二甲基甲酰胺）中，使式6a所示的化合物與鹵代物 RX(X為鹵素）進(jìn)行取代反應(yīng)約4-12小時(shí)，得到式b所示的化合物；或者， 在-KTC至 40°C (例如-KTC至 35°C、-5°C至 30°C、-5°C至 25°C或(TC至 25°C)的溫 度下，在酸性條件下（例如乙酸），使式6a所示的化合物與含R基團(tuán)的醛或酮反應(yīng)約2-6小 時(shí)，得到式b所示的化合物；或者， 在-20°C至(TC (例如-20°C至0°C、-15°C至(TC或-5°C至(TC )的溫度下，在堿(例如 三乙胺）和合適的溶劑（例如二氯甲烷）中，使式6a所示的化合物與含R基團(tuán)的磺酰氯反 應(yīng)約2-6小時(shí)，得到式b所示的化合物；或者， 在 90°C至 150°C (例如 KKTC至 150°C、110°C至 150°C或 130°C至 150°C )的溫度下，在 堿（例如叔丁醇鈉或碳酸銫）和合適的溶劑（例如甲苯或1，4-二氧六環(huán)）中，采用適當(dāng)?shù)?配體（例如Davep或（±)_BINAP)和催化劑（例如醋酸鈕或Pa 2(dba)3)，使式6a所示的化 合物與含R基團(tuán)的鹵代芳香族化合物或磺酸酯類(lèi)化合物反應(yīng)約2-16小時(shí)，得到式b所示的 化合物；
在 KTC至 40°C (例如 KTC至 35°C、15°C至 30°C、20°C至 30°C或 20°C至 25°C )的溫度 下，在鹽酸乙酸乙酯溶液中，使式b所示化合物脫除Boc保護(hù)基，得到式IA所示的本發(fā)明化 合物。如果以消旋的6a為原料，按上述步驟和方法，則得到式I所示的本發(fā)明化合物。 其中，R的定義如權(quán)利要求書(shū)1至5任一項(xiàng)所述。
7. -種藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述化合 物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形 劑。
8. 權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述化合物及其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的鹽，或者權(quán)利要 求7所述藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與DPP-IV活性過(guò)高或者與DPP-IV過(guò)度表 達(dá)有關(guān)的疾病或病癥的方法的藥物中的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述與DPP-IV活性過(guò)高或者與DPP-IV過(guò)度表達(dá)有關(guān) 的疾病或病癥是選自下列的疾病或病癥：糖尿病、高血糖癥、非胰島素依賴(lài)性糖尿病、2型 糖尿病。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK104211685SQ201310207332
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】黃海洪, 申竹芳, 吳琪, 劉景龍, 環(huán)奕, 林紫云, 李鵬, 趙紅義 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所