巨大戟烷型二萜化合物及含有它的用于治療或預(yù)防病毒感染疾病的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及從甘遂得到的巨大戟烷型二萜化合物，以及包含該巨大戟烷型二萜化合物的用于治療或預(yù)防病毒感染疾病的藥物組合物，預(yù)防或改善病毒感染疾病的健康功能食品和增強(qiáng)干擾素-γ產(chǎn)生的組合物。此外，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防病毒感染疾病的方法，包括對(duì)有病毒感染疾病發(fā)生或者有其風(fēng)險(xiǎn)的患者施與治療有效劑量的該組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】巨大戟烷型二萜化合物及含有它的用于治療或預(yù)防病毒感染疾病的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及從甘遂(Euphorbia kansui Liou)得到的巨大戟燒型二職(ingenane-type diterpene)化合物，以及包含該巨大戟燒型二職化合物的用于治療或預(yù)防病毒感染疾病的藥物組合物，用于預(yù)防或改善病毒感染疾病的健康功能食品和用于增強(qiáng)干擾素-Y產(chǎn)生的組合物。此外，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防病毒感染疾病的方法，包括對(duì)有病毒感染疾病發(fā)生或者有其風(fēng)險(xiǎn)的患者施與治療有效劑量的該組合物。
技術(shù)背景
[0002]免疫細(xì)胞中干擾素-Y (IFN-Y)的產(chǎn)生是抗病毒和細(xì)菌感染早期自身防御和腫瘤控制中的重要步驟(Biron, C.A.等，免疫學(xué)年評(píng)(Annu.Rev.1mmunol.) 1999,17,189-220)。IFN-y在天然殺傷細(xì)胞(NK)和天然殺傷細(xì)胞T(NKT)中產(chǎn)生，其一般在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中用作效應(yīng)細(xì)胞(Schoenborn, J.R.等，高級(jí)免疫學(xué)(Adv.1mmunol.) 2007,96,41-101) o IFN- Y表達(dá)特別與促炎狀態(tài)(pro-1nflammatory state)相關(guān)。細(xì)胞因子IFN-y在防御系統(tǒng)中的作用是公知的，并且該作用與病毒復(fù)制和免疫刺激的直接抑制相關(guān)(Gessani, S.等，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子綜述(Cytokine & Growth F.R.) 1998,9,117-123 ；Goodbourn，S.等，病毒學(xué)雜志(J.Gen.Virol.) 2000，81，2341-2364)。
[0003]由于收入、老齡人群的增長(zhǎng)，慢性病相關(guān)藥增長(zhǎng)的需求，壽命期增長(zhǎng)等等，藥物市場(chǎng)全球性增長(zhǎng)，結(jié)果，國(guó)內(nèi)外制藥工業(yè)對(duì)生物藥物的研究和開(kāi)發(fā)增長(zhǎng)。在其它方面，對(duì)抗病毒治療劑相關(guān)的研究有增長(zhǎng)的需求，其是開(kāi)發(fā)艾滋病治療劑，肝病和流行性感冒疾病治療劑的基礎(chǔ)，其是為了全人類(lèi)，為了利用研究成果而開(kāi)發(fā)治療劑，為了開(kāi)發(fā)制藥技術(shù)和提高生活質(zhì)量技術(shù)而需要解決的問(wèn)題，需求增長(zhǎng)。
[0004]病毒是一種小的感染劑(平均0.1 μ m或更小)，其比細(xì)菌更小，因此即使用細(xì)菌濾器(0.22 μ m)也不能過(guò)濾，是一種只有核酸(DNA或RNA)和少量作為存活所必需物質(zhì)的蛋白質(zhì)的生物體，因此是依賴(lài)于宿主的。作為病毒引起疾病的治療劑，減弱或殺死感染到體內(nèi)的病毒作用的藥物被稱(chēng)作抗病毒治療劑。
[0005]使用疫苗的免疫治療目前是病毒感染疾病治療主流。具體地，用于衣原體(巨大病毒)引起感染性疾病例如顆粒性結(jié)膜炎和第四性病(性病)的治療劑的例子包括四環(huán)素和氯霉素，用于A-型流感病毒的預(yù)防劑的例子包括三環(huán)癸胺，皰疹凈(IDU)眼浴滴液被開(kāi)發(fā)為用于角膜炎皰疹的保護(hù)劑，阿糖腺苷/阿昔洛韋作為單純皰疹腦炎(腦炎)或免疫抑制劑受到了關(guān)注。特別地，干擾素是用于病毒感染疾病的最有前途的藥物，目前正在檢驗(yàn)其應(yīng)用性。
[0006]近來(lái)，在治療或預(yù)防健康領(lǐng)域?qū)τ谔烊晃镔|(zhì)的優(yōu)先選擇全球性增長(zhǎng)。這種趨勢(shì)影響著制藥公司，使得他們制備從植物中提取的新抗微生物劑。因此，全球持續(xù)進(jìn)行從上千種植物類(lèi)型開(kāi)發(fā)新的抗病毒物質(zhì)的研究，已經(jīng)鑒定出具有抗病毒活性的各種各樣的植物化學(xué)物質(zhì)，例如類(lèi)黃酮，萜類(lèi)化合物，木酚素，硫化物，多酚，香豆素，皂角苷，生物堿，聚炔烴，噻吩，蛋白質(zhì)和肽。一般使用的可食用草藥，香料和香草茶的幾種揮發(fā)性香精油也具有抗病毒活性。但是，除了上述幾種新的化合物組之外，對(duì)于具有抗病毒活性的藥用植物活性物質(zhì)的大多數(shù)研究處于其初始階段。
[0007]甘遂(大戟科(Euphorbiaceae))廣泛分布于中國(guó)和韓國(guó)大陸。甘遂的干燥的根，也稱(chēng)作“kansui”,被用作浮腫和腹水(Wang, L.Y.等,天然產(chǎn)物雜志(J.Nat.Prod.) 2003,66，630-633)，和癌癥(Wang, L.Y.等，天然產(chǎn)物雜志(J.Nat.Prod.) 2002,65,1246-1251)的草藥療法。通過(guò)對(duì)甘遂的前期研究，已經(jīng)從甘遂的提取物中鑒定了下面物質(zhì)的存在:大量大戟燒型(euphan-type)三職(Chang, J.S.等，藥用植物(Planta Med.) 2010,76,1544-1549),巨大戟烷型二萜(Pan, Q.等，天然產(chǎn)物雜志(J.Nat.Prod.) 2004，67，1548-1551)和麻風(fēng)樹(shù)堿燒型(jatrophane-type) 二職(Zheng, ff.F.等，藥用植物(Planta Med.) 1998，64，754-756)。另外，樣品已經(jīng)被證明具有抗癌作用(Pan, Q.等，天然產(chǎn)物雜志(J.Nat.Prod.)2004，67，1548-1551)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用(Chang, J.S.等，藥用植物(Planta Med.) 2010，76，1544-1549)和抗變應(yīng)性作用(Ott, H.H.等，經(jīng)驗(yàn)(Experientia.) 1981,37,88-91)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]【技術(shù)問(wèn)題】
[0009]如上所述，本 發(fā)明人做了大量努力來(lái)鑒定具有抗病毒活性的來(lái)自天然產(chǎn)物的材料，作為結(jié)果，從甘遂分離到了巨大戟烷型二萜化合物，然后證實(shí)該化合物增強(qiáng)NK92細(xì)胞中干擾素-Y (IFN-y)的產(chǎn)生，完成本發(fā)明。
[0010]【技術(shù)方案】
[0011]本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供化學(xué)式I表示的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽。
[0012]本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種治療或預(yù)防病毒感染疾病的藥物組合物，其包含化學(xué)式2表示的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分。
[0013]本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種預(yù)防或減輕病毒感染疾病的健康功能食品，其包含化學(xué)式2表示的化合物或者其生理可接受的鹽作為活性成分。
[0014]本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種增強(qiáng)干擾素-Y產(chǎn)生的組合物，其包含化學(xué)式2表示的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分。
[0015]本發(fā)明的第五個(gè)目的是提供一種治療或預(yù)防病毒感染疾病的方法，包括對(duì)有病毒感染疾病發(fā)生或者有其風(fēng)險(xiǎn)的患者施與治療有效劑量的權(quán)利要求2 — 4任一項(xiàng)的組合物。
[0016]【有益效果】
[0017]本發(fā)明提供一種從甘遂的根部區(qū)分離的巨大戟烷型新二萜化合物，和從甘遂得到的巨大戟烷型新的二萜為基礎(chǔ)的化合物，包括具有誘導(dǎo)NK細(xì)胞中IFN- Y產(chǎn)生活性的新化合物，因此在治療或預(yù)防病毒感染疾病中是有效的。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1顯示化合物I的IR光譜。
[0019]圖2顯示化合物I的高分辨率FABMS的結(jié)果。
[0020]圖3和圖4顯示化合物I的正HRFABMS的結(jié)果。[0021 ] 圖5顯示化合物I的1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。
[0022]圖6顯示化合物I的13C-NMR光譜數(shù)據(jù)。
[0023]圖7顯示化合物I的HMQC光譜數(shù)據(jù)。
[0024]圖8顯示化合物I的HMBC (H — C)相關(guān)性和COSY (H-H)相關(guān)性。
[0025]圖9顯示化合物I的絕對(duì)構(gòu)型。這里，2個(gè)MPTA酯Ia和Ib的Λ δ值(δ s- δ Ε)以赫茲單位表示。
[0026]圖10顯示化合物I的NOESY ( ^ )相關(guān)性。
[0027]圖11是顯示化合物I 一 6和8對(duì)人天然殺傷細(xì)胞(ΝΚ92)中IFN- Y產(chǎn)生的作用的圖。這里，佛波醇12-肉豆蘧酸13-乙酸酯(PMA)被用作陽(yáng)性對(duì)照組。每個(gè)數(shù)值是通過(guò)進(jìn)行三次培養(yǎng)獲得的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差值。
【具體實(shí)施方式】
[0028]如上所述，本發(fā)明提供下面化學(xué)式I表示的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽。
[0029][化學(xué)式I]
[0030]
【權(quán)利要求】
1.下面化學(xué)式I表示的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽: [化學(xué)式I]
2.一種用于治療或預(yù)防病毒感染疾病的藥物組合物，包含化學(xué)式2表示的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽作為活性成分: [化學(xué)式2]

3.如權(quán)利要求2的組合物，其中化學(xué)式2表示的化合物具有誘導(dǎo)細(xì)胞中增強(qiáng)的干擾素-Y產(chǎn)生的活性。
4.如權(quán)利要求2的組合物，其中病毒感染疾病是選自流感病毒、A型流感病毒亞型H1N1、禽流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒，皰疫病毒(HSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、輪狀病毒和肝炎病毒組成的組中的一種或幾種病毒感染的疾病。
5.如一種用于預(yù)防或改善病毒感染疾病的健康功能食品，其包含下面化學(xué)式2表示的化合物或者其生理可接受鹽作為活性成分: [化學(xué)式2]
6.如權(quán)利要求5的健康功能食品，其中化學(xué)式2表示的化合物具有誘導(dǎo)增強(qiáng)的干擾素-Y產(chǎn)生的活性。
7.如權(quán)利要求5的健康功能食品，其中病毒感染疾病是選自流感病毒、A型流感病毒亞型HlNl、禽流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、皰疫病毒(HSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、輪狀病毒和肝炎病毒組成的組中的一種或幾種病毒感染的疾病。
8.一種用于增強(qiáng)干擾素-Y產(chǎn)生的組合物，包含下面化學(xué)式2表示的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽作為活性成分: [化學(xué)式2]
9.如權(quán)利要求8的組合物，其增強(qiáng)天然殺傷細(xì)胞中干擾素-Y產(chǎn)生。
10.一種治療或預(yù)防病毒感染疾病的方法，包括對(duì)有病毒感染疾病發(fā)生或者有其風(fēng)險(xiǎn)的患者施與治療有效劑量的權(quán)利要求2 - 4任一項(xiàng)的組合物。
【文檔編號(hào)】C07C69/716GK104024212SQ201280062594
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月19日
【發(fā)明者】吳世湸, 金載和, 李炯圭, 皮塞斯·喬, 金斗英, 金正姬, 宋在成, 安璄燮 申請(qǐng)人:韓國(guó)生命工學(xué)研究院