Hiv膜融合抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及人類免疫缺陷病毒(HIV)與一種宿主細(xì)胞相融合的一種抑制劑或HIV進(jìn)入該宿主細(xì)胞的抑制劑，該抑制劑包括至少24個(gè)、但是優(yōu)選是26個(gè)連續(xù)的氨基酸；本發(fā)明還涉及一種包括所述氨基酸的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】HIV膜融合抑制劑
[0001] 本發(fā)明涉及人類免疫缺陷病毒（HIV)與宿主細(xì)胞相融合的一種抑制劑或HIV進(jìn)入 該宿主細(xì)胞的抑制劑，該抑制劑包括至少24個(gè)、但是優(yōu)選是26個(gè)連續(xù)的氨基酸；本發(fā)明還 涉及一種包括所述氨基酸的藥物組合物。
[0002] 用于治療HIV的當(dāng)前療法總體上靶向病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和/或蛋白酶。然而，HIV的 若干其他酶或結(jié)構(gòu)蛋白（例如包膜糖蛋白）在感染中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用。
[0003] HIV包膜糖蛋白由兩個(gè)通過(guò)前體gpl60蛋白的蛋白酶剪切產(chǎn)生的相關(guān)亞單位 gpl20和gp41組成。它作為三個(gè)gpl20和三個(gè)gp41亞單位的復(fù)合物存在于病毒膜中。gp41 亞單位介導(dǎo)病毒與靶細(xì)胞的膜融合，從而允許HIV感染新的細(xì)胞。在靶細(xì)胞識(shí)別和受體結(jié) 合中涉及gpl20亞單位。
[0004] 由gp41介導(dǎo)的膜融合過(guò)程涉及糖蛋白的構(gòu)象變化，這允許三聚體gp41的N端區(qū) (N-螺旋）穿透細(xì)胞膜。這一插入之后，三個(gè)_gp41亞單位的C-端區(qū)（C-螺旋）在N-螺 旋上折返。在gp41的N-螺旋區(qū)與C-螺旋區(qū)之間形成的六聚體α螺旋相互作用（被稱作 6_螺旋束）導(dǎo)致細(xì)胞膜和病毒膜的密切接近，這最終導(dǎo)致病毒膜與細(xì)胞膜融合。
[0005] 抑制這一穩(wěn)定的6-螺旋束的形成為預(yù)防HIV感染提供了一個(gè)令人感興趣的途徑。 HIV包膜由帶有包膜蛋白的脂雙層組成，這些包膜蛋白由在外觀上高度糖基化的gpl20蛋 白和gp41跨膜糖蛋白組成。gp41的分子序列包括所謂的"七肽重復(fù)（h印tad-r印eat) "區(qū) (HR1和HR2)。一個(gè)七肽重復(fù)是一個(gè)由七個(gè)氨基酸的重復(fù)模式組成的結(jié)構(gòu)基序。HIV進(jìn)入宿 主細(xì)胞起始于gpl20與細(xì)胞CD4受體的結(jié)合及其與趨化因子共受體CCR5或CXCR4的隨后 結(jié)合。這觸發(fā)了一系列暴露gp41融合結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，該融合結(jié)構(gòu)域插入細(xì)胞膜中。然 后，HR2區(qū)結(jié)合至由對(duì)應(yīng)的HR1區(qū)形成的疏水槽，從而形成所述穩(wěn)定的6-螺旋束。這使得 病毒膜與細(xì)胞膜接近以便融合和進(jìn)入。由此可見，對(duì)6-螺旋束形成的干擾阻止了病毒進(jìn)入 細(xì)胞。
[0006] HIV的gp41包含兩個(gè)形成所述6-螺旋束的肽延伸（被稱作HR1和HR2)，6-螺旋 束的形成是在病毒膜與宿主細(xì)胞膜融合背后的驅(qū)動(dòng)力。真實(shí)的6-螺旋束由3個(gè)平行的HR1 延伸（內(nèi)部的卷曲螺旋）、在外部沿著該內(nèi)部的卷曲螺旋的槽以反向平行的方式補(bǔ)充的3個(gè) HR2延伸組成。
[0007] 所謂的 N36 (SGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARIL)是 HR1 的一部分并且 所謂的 C34(WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL)是 HR2 的一部分。大多數(shù)當(dāng)前 的肽融合抑制劑是HR2模擬物，并且是C34的類似物或包含C34的部分。肽HR1模擬 物的抗病毒潛力同樣被用文件證明并且全部包含N36的最后17個(gè)氨基酸，也被稱作 N17(LLQLTVWGIKQLQARIL)。N36衍生的肽通常與肽標(biāo)簽融合，該肽標(biāo)簽同樣是一個(gè)三聚 體卷曲螺旋并且具有有利的溶解性特征，這部分是由于它們包含許多帶電荷的側(cè)鏈。融 合以這樣的一種方式發(fā)生，使得遵循七肽重復(fù)，典型的是卷曲螺旋拉鏈。此類肽標(biāo)簽 的兩個(gè)實(shí)例是所謂的IQ序列：（RMKQIEDKIEEIESKQKKIENEIARIKK)和所謂的IZ序列： (IKKEIEAIKKEQEAIKKKIEAIEK)。在目的是找到抑制HIV融合的小分子的實(shí)驗(yàn)中，本領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員測(cè)試了許多肽，其中一些來(lái)源于關(guān)于HR1模擬物的已公開的作品。
[0008] 在本領(lǐng)域中已知的所謂的HIV進(jìn)入或HIV融合肽的問(wèn)題之一是這些肽的相對(duì)低的 抗病毒活性。這些肽的另一個(gè)問(wèn)題，尤其是當(dāng)預(yù)期被配制為一種適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物時(shí)，是由 于在所述肽中存在疏水性氨基酸而造成的差的溶解性。其結(jié)果是包括那些肽的藥物組合物 難于配制并且因此難于研發(fā)。
[0009] 此外，在本領(lǐng)域中相信用于最佳抗病毒活性的所謂的HIV進(jìn)入或HIV融合肽應(yīng)該 在N端側(cè)包含所謂的"吉姆口袋（Kim pocket)"結(jié)合基序或在C端側(cè)包含脂類結(jié)合基序。 兩側(cè)都被認(rèn)為是抗病毒活性所不可或缺的。（Eckert (埃克特）和Kim (吉姆），PNAS，2001， 第 98 卷，第 20 期，第 11187-11192 頁(yè)）。
[0010] 然而，對(duì)基于擁有用于藥物配制品目的的高抗病毒活性以及可接受的溶解度的肽 和/或小分子的所謂的融合或進(jìn)入HIV抑制劑仍存在未滿足的醫(yī)學(xué)需要。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，一種肽的衍生物出人意料地顯示出在低nM范圍內(nèi)極好的EC5Q的效 力，這些衍生物在N端側(cè)既不包含所謂的吉姆口袋結(jié)合基序在C端側(cè)又不包含脂類結(jié)合基 序，包括至少24個(gè)連接至N封端基團(tuán)的連續(xù)的氨基酸，其中所述N封端基團(tuán)選自琥珀?；?、 乙?；?、丁?；?、戊酰基、己酰基或異戊?；慕M并且其中所述24個(gè)氨基酸的第一個(gè)氨基 酸直接連接至該N封端基團(tuán)或經(jīng)由另一個(gè)選自E、A或a的組的氨基酸間接連接至所述N封 端基團(tuán)。
[0012] 本發(fā)明的肽的長(zhǎng)度是至少24個(gè)連續(xù)的氨基酸長(zhǎng)并且連接至N封端基團(tuán)，其中所 述N封端基團(tuán)選自琥珀?；⒁阴；?、丁酰基、戊酰基、己酰基或異戊?；慕M并且其中所 述24個(gè)氨基酸的第一個(gè)氨基酸直接連接至該N封端基團(tuán)或經(jīng)由另一個(gè)選自E、A或a的組 的氨基酸間接連接至所述N封端基團(tuán)并且其中
[0013] 第一個(gè)氨基酸是C、Hcy、C(Bzl)或N，
[0014] 第二個(gè)氨基酸是Y，
[0015] 第三個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸，
[0016] 第四個(gè)氨基酸表示A或R，
[0017] 第五個(gè)氨基酸是C、Hey或L，
[0018] 第六個(gè)氨基酸是I，
[0019] 第七個(gè)氨基酸是一種酸性氨基酸，
[0020] 第八個(gè)氨基酸表示丙氨酸或一種酸性氨基酸，
[0021] 第九個(gè)氨基酸是L，
[0022] 第十個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸，
[0023] 第^^一個(gè)氨基酸是一種堿性氨基酸，
[0024] 第十二個(gè)氨基酸是丙氨酸或一種堿性氨基酸，
[0025] 第十三個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸，
[0026] 第十四個(gè)氨基酸是Q或R，
[0027] 第十五個(gè)氨基酸是E，
[0028] 第十六個(gè)氨基酸是Q，
[0029] 第十七個(gè)氨基酸是Q，
[0030] 第十八個(gè)氨基酸是E，
[0031] 第十九個(gè)氨基酸是K，
[0032] 第二十個(gè)氨基酸是N，
[0033] 第二^^一個(gè)氨基酸是E，
[0034] 第二十二個(gè)氨基酸是A，
[0035] 第二十三個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸并且
[0036] 第二十四個(gè)氨基酸是L，
[0037] 任選地所述第二十四個(gè)氨基酸連接至一個(gè)選自R、r、L、Tba或K (棕櫚酰）的組的 氨基酸。
[0038] 在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種上面提及的肽，其中第三個(gè)氨基酸選自 A、L、I、F、V、W、Tba、Nva、Abu 或 Cha 的組，
[0039] 第四個(gè)氨基酸是R或A，
[0040] 第七個(gè)氨基酸選自E或D，
[0041] 當(dāng)是一種酸性氨基酸時(shí)，第八個(gè)氨基酸表示E，
[0042] 第十個(gè)氨基酸選自I或Tba，
[0043] 當(dāng)是一種堿性氨基酸時(shí)，第i^一個(gè)氨基酸是R或K，
[0044] 當(dāng)是一種堿性氨基酸時(shí)，第十二個(gè)氨基酸是R或K，
[0045] 第十三個(gè)氨基酸選自A、Nva或Abu,并且
[0046] 第二十三個(gè)氨基酸是A或L。
[0047] 在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)前發(fā)明涉及一種如上所定義的肽，其中第一個(gè)氨基酸和第 五個(gè)氨基酸彼此獨(dú)立地是C或Hcy，并且其中所述第一個(gè)氨基酸和所述第五個(gè)氨基酸經(jīng)由 Bl、B2、B3、B21或B22連接。當(dāng)附接至這些Bl、B2、B3、B21或B22部分（用于對(duì)應(yīng)的橋結(jié) 構(gòu)的這些縮寫的含義參見下面）時(shí)，獲得一種根據(jù)本發(fā)明的在其N端部分具有一個(gè)環(huán)狀肽 結(jié)構(gòu)（(i-i+4側(cè)鏈至側(cè)鏈）的肽：一種所謂的CLIPS肽（用化學(xué)方法連接至一個(gè)（雜）芳 香族支架上的肽）
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的肽在C端氨基酸處可以直接或間接結(jié)合至膽固醇或棕櫚酰或其衍 生物。可替代地，它們可以通過(guò)包括兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸的接頭連接。優(yōu)選地，該接頭由兩 個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氨基酸，更優(yōu)選是四個(gè)氨基酸組成。這些氨基酸可以是天然存在的或合成的 氨基酸。該接頭優(yōu)選包括 Gly-Ser-Gly-Cys (-GSGC-)或 Gly-Ser-Gly-Lys (-GSGK-)。
[0049] 所以，本發(fā)明的一部分還是一種如在上面提及的肽，其中當(dāng)連接至第二十四個(gè)氨 基酸時(shí)，氨基酸R間接附接至膽固醇或其衍生物，或間接附接至棕櫚?；蚱溲苌?。膽固醇 經(jīng)由乙?；Y(jié)合至C端半胱氨酸酰胺或同型半胱氨酸酰胺的側(cè)鏈，即用于附接至膽固醇的 接頭在其C端側(cè)必有一種半胱氨酸酰胺或同型半胱氨酸酰胺（參見下圖2)。
[0050] 所述氨基酸R和所述膽固醇或其衍生物優(yōu)選地通過(guò)一個(gè)具有兩個(gè) 或更多個(gè)氨基酸，優(yōu)選是兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氨基酸，更優(yōu)選是四個(gè)氨基酸（例 如-Gly-Ser-Gly-Cy S-(-GSGC-))的接頭連接。
[0051] 可替代地，所述氨基酸R和所述棕櫚?；蚱溲苌飪?yōu)選地通過(guò)一個(gè)具有 兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸，優(yōu)選是兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氨基酸，更優(yōu)選是四個(gè)氨基酸（例 如-Gly-Ser-Gly-Lys-(-GSGK-))的接頭連接。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的肽包括一個(gè)本身處于二聚體或三聚體構(gòu)型的氨基酸序列。一個(gè)實(shí)例 是本發(fā)明的肽通過(guò)例如一個(gè)-s-s-橋用化學(xué)方法彼此連接。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選肽分別具有選自下組的氨基酸序列：戊?；?ECYLACIEALIRAAQ EQQEKNEAALR-NH 2 (其中在該肽中的半胱氨酸（C)部分經(jīng)由B1連接）以及戊酰基-ECYLACIE ELIRKAQEQQEKNEAALR-NH 2(其中在該肽中的半胱氨酸（C)部分經(jīng)由B1連接）。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選肽是Suc-ECYLRCIEELIRKAQEQQEKNEAALR-NH 2，其中在該 肽中的半胱氨酸（C)部分經(jīng)由B1連接。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選肽具有以下氨基酸序列：異戊?；?E-C(Bzl)-YLALIEEL IRKAQEQQEKNEAALR-NH 2 ο
[0056] 具有選自 Suc-ECYLRCIEELIRKAQEQQEKNEAALRGSGC(膽甾醇基氧羰基甲基）-ΝΗ2 和 Ac-ACYAACIEALIRAAQEQQEKNEAALRGSGC (膽甾醇基-氧羰基甲基）-ΝΗ2的氨基酸序列的肽也 是高度優(yōu)選的，其中在所述肽中在位置1和位置5處的半胱氨酸（C)部分經(jīng)由Β1或Β3連 接，然而Β1是最優(yōu)選的連接。
[0057] 非常優(yōu)選的是具有氨基酸序列Suc-ECYLRCIEELIRKAQEQQEKNEAALRGSGC(膽甾醇 基氧羰基甲基）_NH2的這種肽，其中在所述肽中的位置1和位置5處的半胱氨酸（C)部分 經(jīng)由B1連接。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選肽還是：
[0059] · Suc-ENYLRLIEELIRKAQEQQEKNEAALRGSGC (膽甾醇基-氧羰基甲基）-NH2
[0060] · Suc-ENYLRLIEELIRKAQEQQEKNEAALRGSGK (棕櫚酰）-NH2
[0061] 此外，根據(jù)本發(fā)明的肽（優(yōu)選在一種藥物組合物中）用于或可以用于抑制HIV與 宿主細(xì)胞的融合或HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞中。
[0062] 那些藥物組合物包括一種或多種發(fā)明的肽連同一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0063]定義：
[0064] 用于本說(shuō)明書和權(quán)利要求書的目的并且就根據(jù)本發(fā)明的肽而論，術(shù)語(yǔ)"氨基酸"意 在指代一個(gè)具有至少一個(gè)游離氨基基團(tuán)以及至少一個(gè)游離羧基基團(tuán)并且除了氨基或羧基 基團(tuán)以外可以進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)游離化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)（例如，羥基、巰基等）的分子。 該氨基酸可以是一種天然存在的L-氨基酸（在本說(shuō)明書中順序地描繪為大寫字母）或其 對(duì)應(yīng)的D-對(duì)映異構(gòu)體（在本說(shuō)明書中順序地描繪為小寫字母），一種（合成的）非天然存 在的氨基酸（例如順序地用3字母代碼表示，如Tba等），一種修飾的氨基酸，一種氨基酸衍 生物，一種氨基酸前體，和/或一種保守取代。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將了解，摻入一種肽 中的氨基酸的選擇將部分取決于抗病毒肽所需的具體的物理、化學(xué)或生物特征。此類特征 部分由螺旋度和抗病毒活性的確定而確定。例如，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將了解，一種合成 肽中的氨基酸可以由一個(gè)或多個(gè)天然存在的（L-)氨基酸及其對(duì)應(yīng)的D-對(duì)映異構(gòu)體、或非 天然存在的氨基酸（像Tba等）組成。
[0065] 在本說(shuō)明書中使用"保守取代"來(lái)意指在合成肽的序列中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸取 代使得該合成肽仍展示出出人意料的、改進(jìn)的生物活性。這包括與被置換的氨基酸基本上 具有相同的電荷、大小、親水性、和/或芳香性的氨基酸的取代。
[0066] "CLIPS"肽是一種根據(jù)本發(fā)明的肽，這種肽在N端部分包括一個(gè)肽結(jié)構(gòu)，這種肽結(jié) 構(gòu)形成自在所述N端部分第一個(gè)氨基酸與第五個(gè)氨基酸經(jīng)由價(jià)、82、83、821或822部分之 一的連接（其中需要一個(gè)游離的硫醇官能團(tuán)）。用于獲得此類CLIPS肽的一種方法描述于 W02004/077062 中。
[0067] 術(shù)語(yǔ)"HIV"是指人類免疫缺陷病毒，并且更優(yōu)選是HIV-1。
[0068] 一種"藥學(xué)上可接受的載體"意指一種不顯著地改變?cè)撦d體添加至其中的根據(jù)本 發(fā)明的肽的生物活性的載體介質(zhì)。此類載體是例如（緩沖的）水、等滲的水性緩沖溶液、含 水醇以及類似物。
[0069] 術(shù)語(yǔ)"接頭"是指一種作為用于可操作地連接兩個(gè)不同的分子的分子橋的化合物 或部分（例如其中該接頭的一部分結(jié)合至根據(jù)本發(fā)明的肽并且其中該接頭的另一部分結(jié) 合至膽固醇或其衍生物）。
[0070] "EC5(I"（=半最大有效濃度）是一種化合物抑制一種生物學(xué)功能的有效性的量度。 這一定量量度指示需要多少具體藥物或其他物質(zhì)（抑制劑）來(lái)抑制一半的給定的生物過(guò)程 (或過(guò)程的成分，即一種酶、細(xì)胞、細(xì)胞受體或微生物）。根據(jù)FDA，EC 5(I表示50%體外抑制 所需的藥物的濃度
[0071] 在本說(shuō)明書中俥用的命名法
[0072] 如在本領(lǐng)域中已知的，對(duì)于L-天然氨基酸而言，使用以下縮寫：
[0073]
【權(quán)利要求】
1. 一種肽，包括至少24個(gè)連接至一個(gè)N封端基團(tuán)的連續(xù)的氨基酸，其中所述N封端基 團(tuán)選自琥珀?；⒁阴；?、丁?；?、戊?；?、己?；虍愇祯；慕M并且其中所述24個(gè)氨基 酸的第一個(gè)氨基酸直接連接至該N封端基團(tuán)或經(jīng)由另一個(gè)選自E、A或a的組的氨基酸間接 連接至所述N封端基團(tuán)并且其中 第一個(gè)氨基酸是C、Hcy、C(Bzl)或N， 第二個(gè)氨基酸是Y， 第三個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸， 第四個(gè)氨基酸表示A或R， 第五個(gè)氨基酸是C、Hey或L， 第六個(gè)氨基酸是I， 第七個(gè)氨基酸是一種酸性氨基酸， 第八個(gè)氨基酸表示丙氨酸或一種酸性氨基酸， 第九個(gè)氨基酸是L， 第十個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸， 第i^一個(gè)氨基酸是一種堿性氨基酸， 第十二個(gè)氨基酸是丙氨酸或一種堿性氨基酸， 第十三個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸， 第十四個(gè)氨基酸是Q或R， 第十五個(gè)氨基酸是E， 第十六個(gè)氨基酸是Q， 第十七個(gè)氨基酸是Q， 第十八個(gè)氨基酸是E， 第十九個(gè)氨基酸是K， 第二十個(gè)氨基酸是N， 第二i^一個(gè)氨基酸是E， 第二十二個(gè)氨基酸是A， 第二十三個(gè)氨基酸是一種親脂性氨基酸并且 第二十四個(gè)氨基酸是L ; 任選地所述第二十四個(gè)氨基酸連接至一個(gè)選自R、r、L、Tba或K (棕櫚酰）的組的氨基 酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽，其中 第三個(gè)氨基酸選自A、L、I、F、V、W、Tba、Nva、Abu或Cha的組， 第四個(gè)氨基酸是R或A， 第七個(gè)氨基酸選自E或D， 當(dāng)是一種酸性氨基酸時(shí)，第八個(gè)氨基酸表示E， 第十個(gè)氨基酸選自I或Tba， 當(dāng)是一種堿性氨基酸時(shí)，第i^一個(gè)氨基酸是R或K， 當(dāng)是一種堿性氨基酸時(shí)，第十二個(gè)氨基酸是R或K， 第十三個(gè)氨基酸選自A、Nva或Abu,并且 第二十三個(gè)氨基酸是A或L。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的肽，其中第一個(gè)氨基酸和第五個(gè)氨基酸彼此獨(dú)立地是C 或Hey并且其中所述第一個(gè)和所述第五個(gè)氨基酸經(jīng)由Bl、B2、B3、B21或B22連接。
4. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽，其中當(dāng)連接至第二十四個(gè)氨基酸時(shí)，氨基酸 R間接附接至膽固醇或棕櫚?；蚱溲苌?。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的肽，在所述氨基酸R與所述膽固醇或棕櫚酰或其衍 生物之間具有一個(gè)接頭，其中所述接頭包括兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸，優(yōu)選其中該接頭 是-Gly-Ser-Gly-Cys - ( - GSGC -)或-Gly-Ser-Gly-Lys ( - GSGK -)。
6. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的肽，其中氨基酸序列處于二聚體或三聚體構(gòu)型。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的肽，具有選自下組的氨基酸序列：戊酰基-E-C-Y-L-A -C-I-E-A-L-I-R-A-A-Q-E-Q-Q-E-K-N-E-A-A-L-R-NH2、戊?；?E-C-Y-L-A-C-I-E-E-L-I-R-K-A-Q-E-Q-Q-E-K-N-E-A-A-L-R-NH 2 或 Suc-ECYLRCIEELIRKAQEQQEKNEAALR-NH2，其中在該肽 中的半胱氨酸（C)部分經(jīng)由B1連接。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的肽，具有以下氨基酸序列：異戊?；?E-C(Bzl)-Y-L-A- l-i-e-e-l-i-r-k-a-q-e-q-q-e-k-n-e-a-a-l-r-nh2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的肽，具有選自以下的氨基酸序列：Suc-ECYLRCIE ELIRKAQEQQEKNEAALRGSGC(膽甾醇基氧羰基甲基）-NH 2 和 Ac-ACYAACIEALIRAAQEQQEKNEAAL RGSGC(膽留醇基氧羰基甲基）-NH2，其中在該肽中的位置1和位置5處的半胱氨酸（C)部分 經(jīng)由B1連接。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的肽，具有選自以下的氨基酸序列 Suc-E-C-Y-L-R-C-I-E-E-L-I-R-K-A-Q-E-Q-Q-E-K-N-E-A-A-L-R-GSGK(棕櫚酰 基）-NH2，其中在該肽中的位置1和位置5處的半胱氨酸（C)部分經(jīng)由B1連接； Suc-E-N-Y-L-R-L-1-E-E-L-I-R-K-A-Q-E-Q-Q-E-K-N-E-A-A-L-R-GSGC (膽留醇基氧羰 基甲基）-NH2以及 Suc-E-N-Y-L-R-L-1-E-E-L-I-R-K-A-Q-E-Q-Q-E-K-N-E-A-A-L-R-GSGK (棕櫚酰）-NH2。
11. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的肽用于抑制HIV與一種宿主細(xì)胞融合或抑制HIV 進(jìn)入該宿主細(xì)胞中的用途。
12. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的肽用于生產(chǎn)一種用以預(yù)防或用以治療HIV與一 種宿主細(xì)胞融合或HIV進(jìn)入該宿主細(xì)胞中或人類的HIV感染的藥物的用途。
13. 藥物組合物，包括具有根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的氨基酸序列的肽連同 一種藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】C07K14/005GK104159914SQ201280062599
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月19日
【發(fā)明者】B.A.馬科姆, J.W.J.圖林格, C.F.R.N.布克, W.B.G.舍彭斯, M.A.J.克立伊克, W.M.M.沙亞佩, J.W.斯魯特斯拉, P.蒂梅曼 申請(qǐng)人:愛爾蘭詹森研發(fā)公司, 佩普斯甘系統(tǒng)有限公司