可用于預防和治療感染性疾病的甘露糖基化的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及由以下部分組成的新抗傳染化合物：(i)極性頭，其具有1-3個甘露糖、二甘露糖或三甘露糖部分，(ii)至少17個碳原子長度的單個脂質(zhì)鏈，所述(i)通過適當接頭與所述(ii)偶聯(lián)。還提供了藥物組合物及其治療用途。
【專利說明】可用于預防和治療感染性疾病的甘露糖基化的化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及可用于預防或治療感染性疾病(具體地為登革病毒和HIV感染)以及相關(guān)的疾病的新化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]樹突細胞(DC)是必需的抗原呈遞細胞(APC)，其在針對病原體的特異性免疫應(yīng)答的誘導中起重要作用。未成熟的DC(局部化在遍布全身的周圍粘膜組織中)是監(jiān)測病原體存在的哨兵。在檢測到和內(nèi)化病原體以后，DC從感染部位遷移至排液淋巴樣器官。在該遷移過程中，DC經(jīng)歷深度成熟，所述深度成熟尤其導致來自病原體的抗原的加工和膜主要組織相容性復合物(MHC)對它們的呈遞。一旦進入淋巴結(jié)中，DC就能選擇罕見的循環(huán)的抗原特異性的淋巴細胞，并隨后進行淋巴細胞繁殖和分化(關(guān)于綜述，參見Banchereau等人，2000)。
[0003]顯而易見，DC對病原體的識別是保護性免疫的誘導中的關(guān)鍵步驟之一。DC表達眾多受體，包括Toll-樣受體和C-型凝集素。C-型凝集素識別存在于病原體的細胞壁上的特定碳水化合物部分。通過C-型凝集素-碳水化合物相互作用實現(xiàn)的病原體的結(jié)合通常會導致病原體的內(nèi)化。
[0004]在C-型凝集素中，可以觀察到DC-SIGN (DC-特異性的抓住細胞間粘附分子3[ICAM-3]的非整聯(lián)蛋白)，其在DC的表面上高度表達。DC-SIGN是具有短氨基端細胞質(zhì)尾巴、頸區(qū)域和單個C-端糖識別結(jié)構(gòu)域(CRD)的II型膜蛋白。細胞外的CRD是被α -螺旋桿穩(wěn)定化的四聚體，其特異性地識別攜帶高甘露糖寡糖的糖基化的蛋白和配體。在這方面，證實了 DC-SIGN會結(jié)合HIV-1外殼糖蛋白gpl20 (其展示幾種高甘露糖N-聚糖結(jié)構(gòu))以及結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)ManLAM的甘露糖帽化的細胞壁組分(脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖)。還觀察到在不同端基異構(gòu)連接中含有巖藻糖殘基的Lewis-組抗原對DC-SIGN的高結(jié)合親和力。最后，證實了 DC-SIGN與存在于糖蛋白上的高甘露糖部分的相互作用是多價的和鈣依賴性的(Feinberg,等人，2001 ;Mitchell,等人，2001)。(關(guān)于綜述，參見 Kooyk 和 Geijtenbeek, Nat Rev Immunol., 2003, 3, 697-709)。
[0005]DC-SIGN結(jié)合寬范圍的病原體，包括病毒、細菌、真菌和寄生蟲(Kooyk和Geijtenbeek,出處同上)。幾項研究表明，一些病原體會破壞DC-SIGN功能以便逃避免疫監(jiān)督、促進它們的散布和/或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。關(guān)于不同的病毒諸如埃博拉病毒(Alvarez等人、2002)、禽H5N1流感病毒(Wang等人.2008)、巨細胞病毒(CMV)、丙型肝炎病毒(Kooyk和Geijtenbeek, 2004)和登革病毒(Tassaneetrithep, 2003)觀察到這樣的機制，DC-SIGN 涉入所述病毒的傳播早期 和在某些情況下的免疫調(diào)節(jié)。細菌諸如結(jié)核分枝桿菌(Geijtenbeek等人，2003)也利用DC-SIGN來阻斷受感染的DC的成熟和誘導免疫抑制。
[0006]關(guān)于I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染，確立了 DC是被感染的首要細胞(Gurney，等人，2005 ；Hu,等人，2000 ；Shen,等人，2010 ;Wi Ikinson 和 Cunningham, 2006)。它們極大地促進早期階段HIV散布和傳播，這通過它們的捕獲、運輸病毒粒子和感染新靶細胞的能力來實現(xiàn)(Geijtenbeek,等人，2000 ;Piguet 和 Steinman, 2007 ;Wu和 KewalRamani, 2006)。由DC介導的反式感染(trans-1nfect1n)可以通過不同的途徑發(fā)生,但是主要的重要機制是由DC-SIGN介導。由于DC-SIGN對HIV-1外殼糖蛋白gpl20的高結(jié)合親和力，HIV-1病毒粒子被在DC上表達的DC-SIGN捕獲。被捕獲的HIV-1病毒粒子不會經(jīng)歷溶酶體降解且因而保持感染性。隨后，在它們遷移進淋巴結(jié)中以后，DC誘導被捕獲的HIV-1病毒粒子對靶CD4+細胞的反式感染(通過被稱作感染性突觸的細胞-細胞連接部)(Wu和KewalRamani, 2006)。根據(jù)新近的資料,絕大部分橫向傳播的病毒粒子源于細胞質(zhì)膜而不是細胞內(nèi)囊泡(Cavrois,等人，2007)。
[0007]因為DC-SIGN可能在病毒感染的早期階段中所起的重要作用，進行了幾項研究來鑒別要用在人類治療(尤其是用于預防或治療病毒感染諸如HIV-1感染)中的合成的DC-SIGN 配體。
[0008]Frison等人(2003)描述稱，被1-4個甘露二糖部分取代的寡賴氨酸所構(gòu)成的糖簇不能結(jié)合DC-SIGN且不會被表達DC-SIGN的HeLa細胞內(nèi)化，這不同于Man-BSA (即攜帶25±3個甘露糖殘基的牛血清白蛋白)和被Lewis寡糖取代的寡簇。
[0009]由于DC-SIGN與表現(xiàn)出高甘露糖結(jié)構(gòu)的病原體糖蛋白的相互作用是多價的，提示甘露糖基寡糖在模仿存在于病原體糖蛋白中的天然甘露糖結(jié)構(gòu)的適當支架上的多價呈遞是結(jié)合 DC-SIGN 所必需的(Tabarani 等人，2006，F(xiàn)EBS Lett.，2006，580，2402-2408)。因此，幾項新近的研究已經(jīng)報道了含有多價甘露糖的分子的合成。發(fā)現(xiàn)甘露糖超支化的樹枝狀聚合物會干擾重組DC-SIGN和gpl20蛋白之間的結(jié)合(Tabarani,等人，2006 ；ffang,等人，2008)。金甘露糖-納米顆粒(mannoglyco-nanoparticle)抑制由 Raj1-DC-SIGN 細胞介導的HIV反式感染(Martinez-AviIa,等人，2009)。但是,因為它們的毒性,不可預見到它們作為體內(nèi)抗HIV劑的用途。最后，基于第二代和第三代用甘露糖官能化的Boltorn超支化樹枝狀聚合物的甘露糖基糖樹枝狀結(jié)構(gòu)會抑制由THP-1/DC-SIGN細胞介導的HIV反式感染(Sattin，等人，2010)。但是，盡管具有良好的活性，這樣的化合物顯示出幾個缺點:它們難以制備和昂貴，且可能在生物介質(zhì)中表現(xiàn)出低溶解度。
[0010]仍然需要表現(xiàn)出對DC-SIGN的高親和力的新化合物，其可以用作用于預防和治療感染性疾病(諸如HIV感染)的抗感染劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，
[0012]
【權(quán)利要求】
1.用作藥物的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
2.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自: (i)-(CH2)pCH3,其中P 是 16-29 的整數(shù)； (ii)-(CH2)p-M-(CH上-CH3,其中M是CH= CH或C三C，且ρ和q是0-27的整數(shù)，條件是，14 ^ p+q 27 (Ui)-(CH2)p-K-(CH2)q-M-(CH2)r-CH3,其中 K 和 M 獨立地選自 CH = CH 和 C e C，且 ρ、q和r是0-25的整數(shù)，條件是，12 ( p+q+r ( 25 ；
(iv)- (CH2)P-K- (CH2) q-M- (CH2) r-P- (CH2) S_CH3，其中 K、M 和 P 獨立地選自 CH = CH 和C = C,且p、q、r和s是0-23的整數(shù)，條件是，10 ^ p+q+r+s ^ 23 ;和 (V)-(CH2)p-C = C = C-(CH2)rCH3,其中 ρ 和 q 是0-26 的整數(shù)，條件是，13 ≤ p+q ≤ 26。
3.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中:
R1 是-(CH2)p-K-(CH2)q-M-(CH2)r-CH3，其中 K 和 M 是 C = C 且 q 是 O。
4.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的化合物，其中MpM2和M3獨立地選自:Man a、Man a (l->2)Man α、Man α (l->3)Man α、Man α (l->4)Man α 和 Mana (1_>6)Man α 0
5.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的化合物，其中QpQ2和Q3獨立地選自式(II)的基團:
-W-(O-CH2-CH2)a-(x’ -(O-CH2-CH2)d)b-(II)，其中:
-W 選自-NH- (CH2) f-、-O- (CH2) f-和-S- (CH2) f_，其中 f 是 1_5 的整數(shù)， -a是2-10、優(yōu)選2-5的整數(shù)， -b是O或I, -d是2-10、優(yōu)選2-5的整數(shù)，且
-X’ 是-NH-C (O) - (CH2) e-或-O-C (O) - (CH2) e-，其中 e 是 1-4 的整數(shù)。
6.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中:-M2-Q2和M3-Q3不存在，且
-接頭是-O-C (O) -、-C (O) O-、-NH-C (O)-或-C (O) -NH-。
7.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中: -M2Q2和M3Q3存在，且與M1-Q1相同， -接頭是
8.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，所述化合物選自式(IIIa)的化合物
9.用作藥物根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物選自式(Va)的化合物:
10.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求8或9中的任一項所述的化合物，所述化合物選自: -式(IIIa)的化合物，其中R2是札R1是_(CH2)16CH3, a是3且b是4; -式(IIIa)的化合物，其中R2是札R1是_(CH2)23CH3, a是3且b是4; -式(IIIa)的化合物，其中 R1 是-(CH2) 8-C 三 C-C 三 C-(CH2)11-CH3, R2 是 H，a 是 3，且b是4 ; -式(Va)的化合物，其中，R1是-(CH2) 23CH3，R2是H，且a是3 ; -式(Va)的化合物，其中，R1是-(CH2) 23CH3，R2是α -甘露糖基，且a是3 ;
_ 式(Va)的化合物，其中，R1 是-(CH2) 8-C = C-C = C- (CH2) n_CH3, R2 是 H,且 a 是 3 ;和_式(Va)的化合物，其中，R1是-(CH2) 8_C三C-C三C-(CH2) n_CH3, R2是α _甘露糖基，且a是3。
11.用于治療或預防感染性疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項所述的化合物。
12.用于治療或預防由選自以下的病原體造成的感染性疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項所述的化合物:結(jié)核分枝桿菌、幽門螺桿菌、白假絲酵母、利什曼原蟲屬種、埃博拉病毒、馬爾堡病毒、人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、登革病毒、西尼羅病毒、奧拉病毒、單純皰疹病毒、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)病毒、麻疹病毒、禽H5N1流感病毒和巨細胞病毒。
13.—種藥物組合物，其包含:(i)如在權(quán)利要求1-10中的任一項中定義的化合物作為活性成分、(ii)至少一種藥學上可接受的賦形劑和(iii)任選的治療劑。
14.用于粘膜施用的根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物，其中所述任選的治療劑是抗HIV劑。
16.如在權(quán)利要求1-10中的任一項中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
17.具有下式(III)的根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物:
18.具有下式(V)的根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物

19.用如在權(quán)利要求1-10中的任一項中定義的化合物或用如在權(quán)利要求13-15中的任一項中定義的藥物組合物涂布的避孕套。
【文檔編號】C07H15/08GK104039804SQ201280062498
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月15日
【發(fā)明者】拉奇德·貝蒂, 勞雷·德海瑟, 克里斯托弗·米勒, 埃弗利娜·舍費爾, 阿蘭·瓦格納 申請人:斯特拉斯堡大學, 法國國家科學研究中心