一種合成 n,n’-二取代基脲的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成N,N’-二取代基脲的新方法，在反應(yīng)容器中，加入N-取代基脲、金屬銥、銠或釕絡(luò)合物催化劑、堿、化合物醇和溶劑（或不加溶劑）；反應(yīng)混合物在90-130oC下反應(yīng)數(shù)小時(shí)后，冷卻到室溫；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后通過柱分離，得到目標(biāo)化合物。同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明從商品化或容易合成的N-取代基脲出發(fā)，通過和醇發(fā)生區(qū)域選擇性烷基化反應(yīng)，得到的N,N’-二取代基脲，反應(yīng)展現(xiàn)出三個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)：1）使用近于無毒的醇為烷基化試劑；2）反應(yīng)只生成水為副產(chǎn)物，無環(huán)境危害；3）反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性高；因此，該反應(yīng)符合綠色化學(xué)的要求，具有廣闊的發(fā)展前景。
【專利說明】—種合成N，N’ - 二取代基脲的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬有機(jī)合成化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種區(qū)域選擇性N-烷基化反應(yīng)合成N，N’ - 二取代基脲的方法。
【背景技術(shù)】[0002]N，N’_ 二取代基脲一類非常重要的含氮化合物，有著非常廣泛的藥物活性。例如，它們作為瞬時(shí)受體電位香草酸亞型I(TRPVl)抗體、a 7-煙堿乙酰膽堿受體抗體、絲裂原活化蛋白激酶抑制劑和可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑等。((a)R.E.Kouhen, C.S.Surowy,B.R.Bianchi, T.R.Neelands, H.A.McDonald，W.Niforatos，A.Gomtsyan，C.H.Lee,P.Honore, J.P.Sullivan, M.F.Jarvis, C.R.Faltynek，J.Pharmacol.Exp.ther.2005，314，400-409 ；b)P.Honore, C.T.Wismer, J.Mikusa, C.Z.Zhu，C.Zhong，D.M.Gauvin, A.Gomtsyan,R.E.Kouhen, C.H.Lee, K.Marsh，J.P.Sullivan, C.R.Faltynek, M.F.Jarvis, J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，314，410-421 ；c)P.N.Sidharta, P.L.M.Van Giersbergen，J.Dingemanse,J.Cl in.Pharmacol.2009，49，1168-1175 ；d) D.S.Mi 11 an，M.E.Bunnage，J.L.Burrows,K.J.Butcher，P.G.Dodd, T.J.Evans, D.A.Fairman，S.J.Hughes，1.C.Kilty, A.Lemaitre，R.A.Lewthwaite, A.Mahnke，J.P.Mathias，J.Philip，R.T.Smith，M.H.Stefaniak，M.Yeadon，C.Phillips，J.Med.Chem.2011，54，7797-7814 ；e) 1.Kim, H.Tsai, K.Nishi，T.Kasagami，C.Morisseau，B.D.Hammock, J.Med.Chem.2007，50，5217-5226.)
[0003]傳統(tǒng)的方法合成N，N’ - 二取代基脲是通過胺和異氰酸酯反應(yīng)。然而，異氰酸酯是一類劇毒、危險(xiǎn)和不穩(wěn)定的化合物。因此通過一些相對(duì)安全的原料在反應(yīng)過程中通過重排反應(yīng)生成異氰酸酯的方法已經(jīng)發(fā)展起來，這些原料包括氨基甲酸酯、?；B氮化合物、羧酸化合物、酰基羥胺化合物、氨基甲酸化合物和乙酰乙酸苯胺化合物。((a)Y.MatSumura，Y.Satoh, 0.0nomura, T.Maki，J.0rg.Chem.2000，65，1549-1551 ；b) H.Lebel，0.Leogane,Org.Lett.2006，8，5717-5720 ；b) A.C.Donovan, J.F.Valliant，J.0rg.Chem.2009，74，8133-8138 ；c)M.T.Migawa，E.E.Swayze，Org.Lett.2000，2，3309-3311 ；d)P.Dube,N.F.F.Nathel, M.Vetelino，M.Couturier，C.L Aboussafy，S.Pichette，M.L Jorgensen，M.Hardink, Org.Lett.2009，11，5622-5625 ;e) S.L Peterson, S.M.Stucka，C.J.Dinsmore,Org.Lett.2010，12，1340-1343 ；f) Y.Wei, J.Liu, S.Lin, H.Ding，F(xiàn).Liang, B.Zhao, Org.Lett.2010，12,4220-4223.)
[0004]盡管合成N，N’ - 二取代基脲的上述方法已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是這些方法在反應(yīng)過程中必然經(jīng)過生成異氰酸酯的步驟，從安全的角度，反應(yīng)還存在著隱患。而且上述方法生成大量的副產(chǎn)物，造成反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性低。因此，發(fā)展一種更簡(jiǎn)單、安全、高原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好的的方法來合成N，N’ - 二取代基脲有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種N，N’ - 二取代基脲的新方法。[0006]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種合成N，N’ - 二取代基脲(式I)的新方法
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種合成N，N’ - 二取代基脲的方法，其特征在于所述化合物I
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’- 二取代基脲的方法，其特征在于R1中單或多取代芳基優(yōu)選甲基苯基、甲氧基苯基、甲巰基苯基、三氟甲氧基苯基或鹵代苯基；R2中單或多取代芳基優(yōu)選甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基苯基或鹵代苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’- 二取代基脲的方法，，其特征在于所述合成方法通過下述具體步驟實(shí)現(xiàn):在反應(yīng)容器中，加入N-取代基脲、金屬銥、銠或釕絡(luò)合物催化劑、堿和化合物醇；反應(yīng)混合物在90-130° C下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后通過柱分離，得到目標(biāo)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’- 二取代基脲的方法，其特征在于所述的金屬銥、錯(cuò)或釕絡(luò)合物催化劑選自[Cp*IrCl2]2、[Cp*RhCl2]2 或[Ru(p-cymene)Cl2]2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’-二取代基脲的方法，其特征在于所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’_二取代基脲的方法，其特征在于反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行，所述的溶劑選自叔戊醇、甲苯或二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’- 二取代基脲的方法，其特征在于所述的催化劑用量相對(duì)于N-取代基脲為0.1-0.4mol % ;所述的堿的摩爾量為N-取代基脲的摩爾量的0.1-0.4mol% ;所述的化合物醇的摩爾量為N-取代基脲摩爾量的1.2-4equiv.。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’-二取代基脲的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為 90 ~130。Co
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N，N’_二取代基脲的方法，其特征在于所述的反應(yīng)時(shí)間為2~12小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C275/24GK103664704SQ201210318820
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月31日
【發(fā)明者】李峰, 孫春樓, 謝建江 申請(qǐng)人:南京理工大學(xué)