專利名稱：一種新型紫杉烷化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種新型紫杉烷化合物，具體涉及ー種5/7/6 (IV )型紫杉烷化合物及其制備方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
從植物中分離尋找新的抗腫瘤活性成分，已成為國(guó)內(nèi)外抗癌藥物研究的重要方法。對(duì)已取得的活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成系列衍生物，是尋找療效更好的藥物的重要發(fā)展方向，紫杉烷類(taxanes)抗腫瘤藥的研究是其中最為突出的代表。1963年，美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所(NCI)對(duì)短葉紅豆杉(美國(guó)紫杉的ー種)的樹皮提取物進(jìn)行活性篩選研究中發(fā)現(xiàn)其有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用；1967年，Dr. Wall從提 取物中分離得到抗腫瘤活性成分-紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol) (I),并于1971年確證了紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)研究表明紫杉醇具有顯著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCI對(duì)紫杉醇進(jìn)行了廣泛的抗腫瘤臨床前研究。1979年，Horwitz報(bào)道了紫杉醇獨(dú)特的作用機(jī)制，即促進(jìn)微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制細(xì)胞分裂和増殖。紫杉醇這種獨(dú)特作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是紫杉烷類發(fā)展過程中的ー個(gè)重要的里程碑，促進(jìn)了包括紫杉醇在內(nèi)的紫杉烷類化合物的研究和發(fā)展。紫杉烷類化合物作為當(dāng)今抗癌藥物研究的最熱點(diǎn)，已吸引了世界許多國(guó)家花費(fèi)大量人力、財(cái)カ竟相開發(fā)。其原因主要有四一是抗癌作用效果顯著，對(duì)乳腺癌、卵巣癌、肺癌等的治療效果尤佳；ニ是抗癌作用機(jī)理獨(dú)特，它主要通過促進(jìn)極為穩(wěn)定的微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚而導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡，并抑制其組織的再生；三是結(jié)構(gòu)新穎，為含多個(gè)不同官能團(tuán)、十一個(gè)手性碳的三環(huán)ニ萜類(圖I);四是其自然資源極為有限，即使在目前公認(rèn)含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅含有O. 069Γ0. 07%,如不尋找其它來源，要滿足紫杉醇的市場(chǎng)需求，全世界所有紅豆杉經(jīng)數(shù)年采伐后便將枯蝎。因此，目前對(duì)紫杉醇研究的焦點(diǎn)之一是解決紫杉醇資源問題。其中包括天然物提取純化方法的改進(jìn)、化學(xué)合成紫杉醇(包括全合成、半合成)、植物細(xì)胞培養(yǎng)或利用真菌生產(chǎn)紫杉醇等等；其ニ是用化學(xué)方法對(duì)紫杉醇各部位官能團(tuán)或其骨架進(jìn)行改造、修飾，將改造后的各類似物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，以尋求和紫杉醇活性相當(dāng)或更佳的類似物，甚至設(shè)計(jì)出僅保持和紫杉醇相當(dāng)?shù)谋匦韫倌軋F(tuán)和相應(yīng)構(gòu)象的結(jié)構(gòu)全新的替代物。目前已經(jīng)從紅豆杉屬植物中分離鑒定了約550種紫杉烷類化合物。紫杉烷類ニ萜化合物按其基本骨架可分為 6/8/6( I ) ,6/5/5/6 ( II ) ,6/10/6 (III) ,5/7/6 ( IV ),5/6/6( V )、6/12(VI)、6/8/6/6(Vn)、6/5/5/5/6(VDI)和 21C-6/8/9(IX )等 9 種不同的稠和方式。目前發(fā)現(xiàn)在5/7/6 (IV)骨架型紫杉烷類化合物中，9位均為α構(gòu)型。但實(shí)驗(yàn)研究表明，9位構(gòu)型為β構(gòu)型的5/7/6( IV )骨架型紫杉烷類化合物具備更好的活性，該化合物體外藥理實(shí)驗(yàn)表明具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的活性，而這種化合物在自然界并不存在，因此，迫切需要找到ー種上述化合物的制備方法以更好地滿足紫杉烷類化合物的市場(chǎng)需求。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供ー種自然界不存在的新的5/7/6( IV)骨架型紫杉烷類化合物，使其9位構(gòu)型為β構(gòu)型，該紫杉烷化合物具備結(jié)構(gòu)新穎、活性獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，適于廣泛推廣應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案ー種具有式(3)所示結(jié)構(gòu)的新型紫杉烷化合物，
權(quán)利要求
1.一種具有式(3)所示結(jié)構(gòu)的新型紫杉烷化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的紫杉烷化合物，其特征是所述的烷?；鶠閹в宣u素、氨基、烷氧基的取代基，優(yōu)選乙酰基、氯代乙酰基、丙烯酸?；?、￠-甲氧羰基丙酰基、￠-羧基丙酰基、Y-羥基丁酰基； 所述的芳酰基為苯甲?；〈谋郊柞；?、苯丙氨酸的?；-氨基-￠-(2-噻唑基)_丙氨酸?；? 所述的烷基為C1-Cltl直鏈或支鏈的烷基；烷基中的任何一個(gè)碳上的氫可以被取代，取代的基團(tuán)為鹵素、羥基、巰基或者磺酸基； 所述C3-C6的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； 所述雜環(huán)基團(tuán)包括單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)和雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)由單環(huán)雜環(huán)化合物、雙環(huán)飽和雜環(huán)化合物或雙環(huán)不飽和雜環(huán)化合物衍生得到，在所述的雜環(huán)基團(tuán)上具有一個(gè)或多個(gè)選自氧原子、氮原子或硫原子的取代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可以在任何位置連接； 所述的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括由單環(huán)雜環(huán)化合物衍生得到的取代基，所述單環(huán)雜環(huán)化合物為吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氫吡啶、四氫吡喃、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃或嗎啉； 所述雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括由雙環(huán)雜環(huán)化合物衍生得到的取代基，所述雙環(huán)雜環(huán)化合物為苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉或苯并二氫吡喃。
3.如權(quán)利要求I所述的紫杉烷化合物，其特征是，所述的紫杉烷化合物為4a-乙酰氧基-2 a -苯甲酸氧基-5 @ , 20-環(huán)氧-7 @ , 9 P , 10 P , 13 a , 15-五輕基-11 (15 — I)重排紫杉-11-烯、4a，10_ 二乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-50，20_環(huán)氧-70，90，13a，15_四羥基-11 (15—1)重排紫杉-11-烯或4a，10，13-三乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-53，20-環(huán)氧-7 0，9 0，15-三羥基-11 (15— I)重排紫杉-11-烯。
4.權(quán)利要求I或2或3所述紫杉烷化合物的制備方法，所述方法包括化合物I的9位還原及化合物2的(15 — I)重排，
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述化合物I中，R1-R5分別選自氫原子、C1-C6直鏈或支鏈的烷?；?、芳酰基、烷基、C3-C6的環(huán)烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C2-C6直鏈或支鏈的炔基、C6-C2tl的芳基或C5-C2tl的雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選所述的化合物I為10-去乙?；鵌巴卡亭III、巴卡亭III或13-乙酰氧基巴卡亭III。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的步驟I中環(huán)氧烷烴為1，4_二氧六環(huán)，鹵代烴為二氯甲烷，含硼還原劑為四丁基硼氫化銨。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟I為將化合物I溶于1，4- 二氧六環(huán)和二氯甲烷的混合溶液，該混合溶液中，1，4- 二氧六環(huán)與二氯甲烷的體積比為1:2-2:1，所述化合物I與混合溶液的重量體積比為1:20-1:40 ;20 40°C攪拌下加入I. 1-2倍重量份的四丁基硼氫化銨，繼續(xù)攪拌18 26h ;反應(yīng)結(jié)束后用冰水浴降溫至0 5°C,用lmol/L鹽酸水溶液調(diào)pH至4 8,30 40°C下減壓濃縮至干,加8_18倍的乙酸乙酯(8 18mL)溶解，以5-15倍的水洗2_4次，5_15倍的飽和食鹽水洗2_4次，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液于30 40°C下減壓濃縮得到固體殘留物，用200 300目硅膠柱純化后得到化合物2。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的步驟2采用的醇是直鏈或支鏈烷基醇，采用的有機(jī)酸是烷基酸或芳香酸，優(yōu)選所述的直鏈或支鏈烷基醇為甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇或叔丁醇；所述的有機(jī)酸是烷基酸或芳香酸為甲酸、乙酸、戊酸，異戊酸、莽草酸、甘露酸、樟腦磺酸或?qū)妆交撬幔黄渲袃?yōu)選醇-水-有機(jī)酸酸混合溶劑中各組分體積比為I.5 3. 5 :1. 0 2. 5 :0. 05 0. 9。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的步驟2為將化合物2溶于醇-水-有機(jī)酸酸混合溶劑，所述化合物2與混合溶劑的重量體積比為15:8-3:1，將所得溶液于15 40°C靜置2 10天，析出晶體，過濾得到產(chǎn)物3。
10.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，所述步驟I中減壓濃縮操作在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行，濃縮壓力為0. 01 0. 04MPa，溫度為35 55°C ;所述攪拌操作的攪拌速度為.80 120 轉(zhuǎn) /min o
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型紫杉烷化合物及其制備方法，所述紫杉烷化合物采用以下步驟制備(1)以化合物1(10-去乙?；涂ㄍあ?10-DAB)或其類似物)為起始原料，在鹵代烴、環(huán)氧烷烴或兩者的混合溶劑中用含硼還原劑將9位羰基還原成9β羥基，得到化合物2。(2)將化合物2于醇、水和有機(jī)酸的混合溶劑中靜置一段時(shí)間即得到產(chǎn)物3，所述產(chǎn)物3具備結(jié)構(gòu)新穎、活性獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)用1HNMR和X-單晶衍射實(shí)驗(yàn)確證。經(jīng)體外藥理實(shí)驗(yàn)表明其具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的活性。此外，本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單易行，生產(chǎn)成本低，適宜廣泛推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102675258SQ201210168178
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月25日
發(fā)明者冉秀瓊, 喻瓊林, 王瓊, 龔喜 申請(qǐng)人:江蘇紅豆杉生物科技有限公司