專利名稱：含硝酸酯基團的烷基羧酸根為配體的抗腫瘤鉑(ii)配合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物領域，具體地說涉及含硝酸酯基團的烷基羧酸根為配體的抗腫瘤鉬(II)配合物。
背景技術：
鉬類藥物是目前治療癌癥最有效的藥物之一，已在世界范圍內得到廣泛的臨床應用。目前已知的鉬配合物藥物主要有順鉬、卡鉬、奧沙利鉬等，但鉬類藥物對機體會造成不同程度的損傷，目前人們正在尋找高效、低毒，與其它鉬類藥物無交叉耐藥的候選藥物。自上世紀九十年代以來，鑒于一氧化氮(NO)在多個系統(tǒng)的生理病理中所起的重要作用以及在新藥研發(fā)方面的潛在價值，對一氧化氮供體型藥物的研究已成為近年來生物醫(yī)學和藥學研究的前沿領域。一氧化氮供體是指一類在體內經酶和非酶作用釋放一定量一氧化氮的化合物。硝酸酯、亞硝酸酯類一氧化氮供體藥物如異山梨醇硝酸酯和亞硝酸異戊酯等在臨床上已應用幾十年，硝酸甘油治療心絞痛已有百年歷史，過渡金屬復合物硝普鈉作為抗高血壓藥也有多年的歷史。近年來一些新型的一氧化氮供體型新藥已進入臨床或正在深入研究中，其中一氧化氮供體型抗腫瘤藥物已引起了廣泛的關注。這些藥物基本的抗腫瘤機制是通過向體內釋放高濃度的一氧化氮發(fā)揮作用，其中治療腫瘤的關鍵問題是一氧化氮的控制釋放。目前有兩種一氧化氮供體藥物應用策略，一是把一氧化氮供體和傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物結合使用，使一氧化氮與抗腫瘤藥物產生協(xié)同作用；二是發(fā)現(xiàn)或開發(fā)新的抗腫瘤一氧化氮供體。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是 提供一種含硝酸酯基團的烷基羧酸根為配體的抗腫瘤鉬(II)配合物，本發(fā)明的另一個目的是提供 合成上述部分配合物并能提供硝酸酯基團的中間物3-硝酸酯-1，1-環(huán)丁二羧酸，本發(fā)明的另一個目的是提供上述中間物3-硝酸酯-1，1-環(huán)丁二羧酸的制備方法，本發(fā)明還有一個目的是提供這些配合物在制備抗癌藥物上的應用。本發(fā)明提供下述通式(I)表示的配合物:
權利要求
1.下述通式(I)配合物:
2.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于:所述烷基二胺配體包括:乙二胺配體、反式1，2_環(huán)己二胺配體、N-單烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺配體、(4，5)_ 二(氨甲基)-2-異丙基-1，3- 二氧戍環(huán)配體。
3.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于:所述反式1，2-環(huán)己二胺配體在己環(huán)上包含兩個手性碳原子，所述兩個手性碳原子都為R或S構型。
4.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于:所述N-單烷基取代的反式1，2_環(huán)己二胺配體在己環(huán)上包含兩個手性碳原子，所述兩個手性碳原子都為R或S構型。
5.根據權利要求1所述的配合物，其特征在于:所述(4，5)_二(氨甲基)-2-異丙基-1，3- 二氧戊環(huán)配體在戊環(huán)上包含兩個手性碳原子，所述兩個手性碳原子都為R或S構型。
6.合成權利要求1中通式(II)所述配合物的中間物3-硝酸酯-1，1-環(huán)丁二羧酸，結構式如下:
7.如權利要求6所述中間物的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將發(fā)煙硝酸在冰水冷卻下加入到3-羥基環(huán)丁二羧酸中，然后緩慢滴入濃硫酸，反應1.5 5小時后倒入冰水中，加入乙醚萃取，旋蒸除去乙醚，得到白色晶體。
8.根據權利要求7所述的中間物的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將2倍量發(fā)煙硝酸在冰水冷卻下加入到3-羥基環(huán)丁二羧酸中，然后緩慢滴入等摩爾比例的濃硫酸，反應2小時后倒入冰水中，加入乙醚萃取，旋蒸除去乙醚，得到白色晶體。
9.如權利要求所述的配合物在制備抗癌藥物上的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含硝酸酯基團的烷基羧酸根為配體的抗腫瘤鉑(II)配合物，本發(fā)明還公開了合成該配合物的一個中間物3-硝酸酯-1，1-環(huán)丁二酸及其合成方法，本發(fā)明還公開了該配合物在制備抗癌藥物上的應用。
文檔編號C07C203/08GK103224533SQ20121002100
公開日2013年7月31日 申請日期2012年1月30日 優(yōu)先權日2012年1月30日
發(fā)明者茍少華, 趙健 申請人:東南大學