專利名稱：用于合成依托考昔的方法
用于合成依托考昔的方法本發(fā)明涉及用于合成被稱為式(I)化合物的抗炎藥5-氯-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-6’_甲基-[2，3’]聯(lián)吡啶的方法，所述化合物是環(huán)加氧酶-2的抑制劑。具體地，本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物和適用于合成式(I)化合物的特定中間體的方法。
權利要求
1.用于制備具有式(I)的依托考昔或其藥學上可接受的鹽的方法，
2.根據權利要求1的方法，其中如下制備式⑷的化合物:在酸的存在下，和任選地在銨試劑的存在下，將式(3)的化合物
3.根據權利要求2的方法，其中式(10)的化合物是2-氯丙二醛(5)或2-氯-3-乙酰氧基丙烯醛(9)。
4.根據權利要求2或3的方法，其中銨試劑選自無機的銨鹽，例如氯化銨、硫酸銨或磷酸銨，和有機的銨鹽，例如乙酸銨、草酸銨或丙酸銨。
5.根據權利要求2至4任一項的方法，其中所述酸選自例如鹽酸、硝酸、磷酸或硫酸的無機酸，例如甲磺酸或對甲苯磺酸的磺酸，和例如乙酸、丙酸、丁酸或異-丁酸的羧酸。
6.根據權利要求2至5任一項的方法，其中通過采用堿化試劑堿化反應混合物并采用有機溶劑從堿化的反應混合物提取式(4)的化合物而從反應混合物分離式(4)的化合物，并且任選地通過采用重結晶有機溶劑的重結晶而純化式(4)的化合物。
7.根據權利要求6的方法，其中所述堿化試劑選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈣。
8.根據權利要求6或7的方法，其中有機溶劑選自酯和醚溶劑，所述溶劑各自任選地與烴溶劑混合，例如丁基乙酸酯、異-丁基乙酸酯、叔-丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、異-丙基乙酸酯、乙酸乙酯、甲基乙酸酯、丁基甲酸酯、異-丁基甲酸酯、叔-丁基甲酸酯、丙基甲酸酯、異-丙基甲酸酯、乙基甲酸酯、甲基甲酸酯、乙醚或叔-丁基甲基醚各自任選地與己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷或石油醚混合。
9.根據權利要求6至8任一項的方法，其中重結晶有機溶劑選自丁基乙酸酯、異-丁基乙酸酯、叔-丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、異-丙基乙酸酯、乙酸乙酯、甲基乙酸酯、丁基甲酸酯、異-丁基甲酸酯、叔-丁基甲酸酯、丙基甲酸酯、異-丙基甲酸酯、乙基甲酸酯、甲基甲酸酯、乙醚、叔-丁基甲基醚、己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、石油醚和其混合物。
10.根據權利要求2至9任一項的方法，其中如下將式(4)的化合物轉化為鹽:將式(4)的化合物溶解在有機溶劑中，通過添加酸沉淀式(4)的化合物的鹽，優(yōu)選的酸選自例如鹽酸、硝酸、磷酸或硫酸的無機酸，和例如甲磺酸或對甲苯磺酸的磺酸。
11.根據權利要求10的方法，其中有機溶劑選自乙酸乙酯、甲基乙酸酯、叔-丁基甲基醚、二氧六環(huán)、THF和其混合物。
12.根據權利要求1至11任一項的方法，其中式(4)的化合物的氧化包含如下方法步驟: i)合并式(4)的化合物或其鹽、有機溶劑和任選的酸， ii)任選地加 入氧化催化劑， iii)加入氧化試劑，和 iv)分離式(I)化合物。
13.根據權利要求12的方法，其中有機溶劑是醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
14.根據權利要求12或13的方法，其中所述酸選自硫酸、鹽酸和乙酸。
15.根據權利要求12至14任一項的方法，其中氧化催化劑選自鑰酸鈉、鎢酸鈉、鑰酸銨、鎢酸銨、鑰酸鉀和鎢酸鉀。
16.根據權利要求12至15任一項的方法，其中氧化試劑是過氧化氫或過氧乙酸。
17.根據權利要求12至16任一項的方法，其中方法步驟(iv)包含如下方法步驟: a)將還原劑加入反應混合物， b)移除有機溶劑， c)加入水， d)任選地通過采用有機溶劑的萃取來洗滌步驟(c)中得到的水溶液， e)通過采用堿化試劑堿化步驟(c)或(d)中得到的水溶液，沉淀式(I)的化合物，和 f)任選地使步驟(e)中得到的產物經歷重結晶。
18.根據權利要求17的方法，其中還原劑選自NaHSO3,KHSO3, Na2SO3, K2SO3, Na2S2O4,K2S2O4, Na2S2O3, K2S2O3, NaHS, KHS, Na2S, K2S, S，F(xiàn)eCl2, FeSO4, Fe, Zn, KBH4 和 NaBH4。
19.根據權利要求17或18的方法，其中所述堿化試劑選自堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈣。
20.根據權利要求17至19任一項的方法，其中采用含水醇溶液進行在步驟(f)中的重結晶，所述含水醇溶液例如含水甲醇、乙醇、丙醇、異-丙醇、丁醇、異-丁醇或叔-丁醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成被稱為式(1)的化合物或依托考昔的抗炎藥5-氯-3-(4-甲烷磺?；交?-6’-甲基-[2，3’]聯(lián)吡啶的方法，所述化合物是抑制環(huán)加氧酶-2的藥學活性成分。具體的是，本申請涉及制備式(1)的化合物和用于合成所述化合物的特定中間體的新方法。
文檔編號C07D213/61GK103204803SQ20121001971
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權日2012年1月13日
發(fā)明者毛振民, 蘭天, 劉蘭芳, 隆艷, S·貝克 申請人:阿爾弗雷德·E·蒂芬巴赫爾有限責任兩合公司, 上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司