一種依托考昔的晶型及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種依托考昔的晶型，所述晶型使用Cu-Ka輻射、以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜在8.30、8.56、15.14、17.00、17.14、17.78、18.82、21.62、22.34、22.78、23.38、23.64、27.02、27.48、28.58和30.18處具有衍射峰。還提供了制備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在制備用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎、或急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】一種依托考昔的晶型及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于自身免疫調(diào)節(jié)藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及依托考昔的一種晶型。具體地，本發(fā) 明涉及一種依托考昔的晶型，制備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合 物，以及該晶型在制備用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎、或急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中 的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是嘌呤代謝障礙、血尿酸增高所致反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎癥。人體尿酸 是由細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤分解而來。尿酸的生成增 多和排泄的減少都可使尿酸蓄積而產(chǎn)生高尿酸血癥。尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍組織和 皮下組織，引起關(guān)節(jié)炎的反復(fù)發(fā)作，有急性紅、腫、劇痛，逐漸產(chǎn)生骨與關(guān)節(jié)破壞、畸形、關(guān)節(jié) 強(qiáng)直和功能障礙。痛風(fēng)可有原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性痛風(fēng)可與遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性 痛風(fēng)可發(fā)生于腎功能減退，尿酸排泄減少患者；也可發(fā)生于白血病、骨髓瘤以及惡性腫瘤經(jīng) 化療、放療后核酸分解增多的患者。
[0003] 臨床表現(xiàn)：
[0004] 1、原發(fā)性痛風(fēng)多發(fā)生于40歲以上男性，女性少見，約占5%。部分病人有家族史。
[0005] 2、無癥狀期，僅有高血尿酸。血尿酸增高至關(guān)節(jié)癥狀發(fā)作時間可達(dá)數(shù)年。
[0006] 3、急性發(fā)作期：常于夜間突然發(fā)作，首先發(fā)生于第一跖趾關(guān)節(jié)，劇痛，于數(shù)小時內(nèi) 達(dá)到頂點，明顯腫脹發(fā)紅，壓痛明顯，功能障礙?？砂橛邪l(fā)熱，高達(dá)38?39°C。乏力、厭食、 頭痛等癥狀。經(jīng)1?2周后癥狀緩解，間歇數(shù)月至數(shù)年后復(fù)發(fā)。其他關(guān)節(jié)趾、拇指、掌指關(guān) 節(jié)、踝、腕、膝、肩等也可發(fā)生。飲酒、暴食、疲勞、創(chuàng)傷或精神刺激等均可誘發(fā)關(guān)節(jié)炎發(fā)作。
[0007] 4、慢性關(guān)節(jié)炎期：關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，間歇期變短、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)骨端破壞和增生 而致畸形。于耳廓或關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)痛風(fēng)石。位于皮下，呈淡黃色之結(jié)節(jié)。痛風(fēng)石破潰時可 流出石灰狀物，竇道難以愈合，可繼發(fā)化膿性感染。約10?20%病人發(fā)生尿酸鹽結(jié)石，并可 引起血尿、腎絞痛癥狀?？砂l(fā)生高血壓、冠心病等并發(fā)癥。
[0008] 骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis)系由于老年或其他原因如創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)的先天性異常、 關(guān)節(jié)畸形等引起關(guān)節(jié)軟骨的非炎癥性退行性變及關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，臨床可產(chǎn)生關(guān)節(jié)疼 痛、活動受限和關(guān)節(jié)畸形等癥狀。常用同義詞很多，如骨關(guān)節(jié)病，退行性關(guān)節(jié)病，老年性關(guān)節(jié) 炎，肥大性關(guān)節(jié)炎等。軟骨的退行性變可能自20歲后期即已開始，在50歲以上人群中，大 多能在X線片上顯示骨關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)。病變在女性往往較男性更為突出，多累及手指關(guān)節(jié)， 膝、髖、脊柱等，是影響老年人活動的最常見原因。
[0009] 依托考昔，英文名為Etoricoxib,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種依托考昔的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、以2 0角度表示的X 射線粉末衍射圖譜在 8. 30、8. 56、15. 14、17. 00、17. 14、17. 78、18. 82、21. 62、22. 34、22. 78、 23. 38、23. 64、27. 02、27. 48、28. 58 和 30. 18 處具有衍射峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型以KBr壓片法測得的紅外吸 收光譜在 3057011^3038011^3007011^2926011^1598011^1563011^1425011^1309011^ 1188011^1153011^1117011^778011^770011^7340^1 和 719CHT1 有特征性譜帶。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的DSC吸熱轉(zhuǎn)變?yōu)?35? 140°C ;優(yōu)選地，所述晶型的熔點為135?139°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、 以2 0角度表示的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型以KBr壓片法測 得的紅外吸收光譜基本如圖3所示；優(yōu)選地，所述晶型的差示掃描量熱分析圖基本如圖4所 /_J、i 〇
6. -種制備權(quán)利要求1至5中任一項所述的依托考昔的晶型的方法，其特征在于，該方 法包括： (1) 將依托考昔溶于乙酸乙酯，加熱、回流、過濾，得到濾液； (2) 將步驟（1)得到的濾液在攪拌下緩慢降溫至20?30°C，析晶，過濾，得到所述晶型。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟（1)中，所述依托考昔與乙酸乙酯 的重量體積比為1:2. 5?3. 5。
8. -種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1至5中任一 項所述的依托考昔的晶型或按照權(quán)利要求6或7所述的方法而制備的依托考昔的晶型。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服給藥制劑； 優(yōu)選地，所述口服給藥制劑選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或糖漿劑； 更優(yōu)選地，所述片劑選自速釋片、咀嚼片、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，所述膠 囊劑選自硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或腸溶膠囊，所述顆粒劑選自混懸顆粒、泡騰 顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒或控釋顆粒。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為外用制劑；優(yōu) 選地，所述外用制劑選自凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑或貼劑。
11. 權(quán)利要求1至5中任一項所述的依托考昔的晶型或按照權(quán)利要求6或7所述的方 法而制備的依托考昔的晶型在制備用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎、或急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/02GK104418799SQ201310423071
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月3日
【發(fā)明者】梅林雨, 鄭志超, 王杏林, 高晶, 羅振福 申請人:天津藥物研究院