制備依托考昔中間體1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：(1)向(4-甲硫醚基)苯乙酸或其金屬鹽(A)中加入化合物B和有機(jī)金屬試劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物C；其中M選自H或金屬，優(yōu)選H或堿金屬；R選自H或C1-C6烷基；(2)化合物C經(jīng)雙氧水氧化后得到化合物D本發(fā)明兩步法合成中，從化合物A到化合物C的產(chǎn)率約85％，化合物C到化合物D的產(chǎn)率約90％，總摩爾收率在65％-80％；化合物D的HPLC純度大于98％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量更好，成本更低。
【專利說明】制備依托考昔中間體1-(6-甲基批卩定-3-基）-2-[4-(甲磺 酰基）苯基]乙酮的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依托考昔中間體1-(6-甲基吡啶-3-基）-2-[4-(甲磺?；┍?基]乙酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 依托考昔，化學(xué)名稱為5_氣_6_甲基-3 [4-(甲橫酸基）苯基】_2，3_聯(lián)卩比卩定，是 默克公司研制生產(chǎn)的一種高選擇性環(huán)氧化酶-2_(C0X-2)抑制劑。用于治療急性痛風(fēng)性關(guān) 節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎（0A)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。依托考昔是一種鎮(zhèn)痛藥物，其性能較傳統(tǒng)非 甾體抗炎藥（NSAIDs)有所提高，是唯一已經(jīng)證實(shí)的治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有效地昔布類 藥物。
[0003] 1-(6-甲基吡啶-3-基）-2_[4-(甲磺?；┍交鵠乙酮是用來制備依托考昔的中 間體，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)公開了該中間體及其前體1-(6-甲基吡啶-3-基）-2-[4-(甲硫基） 苯基]乙酮的制備工藝。
[0004] CN1178658A公開了如下合成路線：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種l-出-甲基吡啶-3-基）-2-[4-(甲磺?；┍交鵠乙酮的制備方法，其特征在 于，所述方法包括如下步驟： (1)向（4-甲硫醚基）苯乙酸或其金屬鹽（A)中加入化合物B和有機(jī)金屬試劑，進(jìn)行縮 合反應(yīng)，得到化合物C ；
其中Μ選自Η或金屬，優(yōu)選Η或堿金屬；R選自烷基； (2)化合物C經(jīng)雙氧水氧化后得到化合物D
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述有機(jī)金屬試劑選自格氏試劑或正丁基鋰。 更優(yōu)選叔丁基氯化鎂或正丁基鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，步驟（1)中，優(yōu)選向化合物Α的四氫呋喃 溶液中，加入化合物B和有機(jī)金屬試劑,優(yōu)選同時(shí)滴加化合物B和有機(jī)金屬試劑。 還優(yōu)選地，將有機(jī)金屬試劑和化合物B交替加料，優(yōu)選分成3-10等份，更優(yōu)選分成3-8 等份，更優(yōu)選4-6等份進(jìn)行交替加料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其特征在于，相對(duì)于化合物A，使用2. 0至4. 0摩 爾當(dāng)量的格氏試劑，優(yōu)選使用約3. 0當(dāng)量。 優(yōu)選地，化合物A，化合物B，叔丁基氯化鎂或正丁基鋰的當(dāng)量比例為：1 :0. 5-1 :1-3 ； 優(yōu)選 1 ：0. 65-0. 8 ：1. 5-2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其特征在于，當(dāng)使（4-甲硫基）苯乙酸（M = HR = Me)時(shí)，使用2.0至4.0摩爾當(dāng)量的格氏試劑，優(yōu)選使用約3.0當(dāng)量。當(dāng)使用式（4-甲硫基） 苯乙酸的堿性鹽時(shí)，使用1.5至3.0摩爾當(dāng)量的格氏試劑或正丁基鋰，優(yōu)選使用1. 5-2.0摩 爾當(dāng)量的試劑。更優(yōu)選地，使用格氏試劑時(shí)，其用量為2摩爾當(dāng)量，當(dāng)使用正丁基鋰時(shí)，其用 量為1. 5摩爾當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑為2-甲基四氫呋喃、 THF。 反應(yīng)溶劑的加入量為15-30體積的量，優(yōu)選約20體積，以（4-甲硫基）苯乙酸為基準(zhǔn)。 所述反應(yīng)溫度為50-80°C，優(yōu)選在65°C進(jìn)行。 所述化合物B的堿性鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽等，優(yōu)選鋰鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟（1)中，65°C下向化合物A的四 氫呋喃溶液中，同時(shí)滴加 0. 65eq(當(dāng)量）的化合物B和2. Oeq (當(dāng)量）的叔丁基氯化鎂或正 丁基鋰，反應(yīng)完全后，后處理得到化合物C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述步驟（2)的反應(yīng)溫度10-100°C， 優(yōu)選55°C。
【文檔編號(hào)】C07D213/50GK104045596SQ201410300271
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】龔義, 葉丁, 徐建超, 郭瑞 申請(qǐng)人:成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司