制造具有大環(huán)配體的鑭系元素配合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制造可以用作磁共振成像的造影劑的鑭系元素或類似化合物與配體 的配合物的方法。
[0002] 發(fā)明背景 磁共振成像(MRI)是一種用于產(chǎn)生身體中組織的詳細的二維或三維解剖圖像的有力的 非侵入性技術(shù)。常規(guī)MRI使用質(zhì)子1H作為其信號源，其在組織內(nèi)非常豐富，并且其具有所 有生物相關(guān)核的最高靈敏度。
[0003] 能夠在圖像中產(chǎn)生內(nèi)部結(jié)構(gòu)差異的對比度來自于信號如何衰減，并且是來自于兩 個組織區(qū)域的信號之間的差異。質(zhì)子釋放它們從射頻脈沖吸收的能量并由此降低橫向磁化 和導(dǎo)致信號衰減的路線稱為弛豫。在MRI中，同時發(fā)生兩個獨立的弛豫過程：特征在于時間 常數(shù)G的自旋-晶格或縱向弛豫，和特征在于時間常數(shù)A的自旋-自旋或橫向弛豫。
[0004] 通常，當使用合適的7；-或r,-加權(quán)序列時，兩種組織之間的天然對比度足以產(chǎn)生 可用于診斷的圖像。但是，某些條件不能在受影響的組織的弛豫時間方面產(chǎn)生足夠明確的 變化，由此使用造影劑以局部改變患病組織的弛豫時間，提高圖像對比度。
[0005] 大多數(shù)造影劑通過縮短目標組織中水質(zhì)子的弛豫時間來起作用。造影劑基于順 磁性金屬離子螯合物，其使該組織在加權(quán)圖像上顯得更明亮(正反差)。r,造影劑通常是 超順磁性氧化鐵納米粒子，其在加權(quán)圖像上產(chǎn)生深色的點（負反差)。/；造影劑是最廣泛 使用的，這些7；造影劑大多數(shù)基于釓離子Gd(III)的螯合物。
[0006] 要成為有效的造影劑，該鑭系元素螯合物必須顯著提高在水中的質(zhì)子弛豫速 率。鑭系元素最通常以+3氧化態(tài)（Ln +3)存在，對應(yīng)于電子構(gòu)型[Xe]6s24fn。釓（Gd)是鑭系 元素系列中的第七個元素，并具有電子構(gòu)型[Xe]4f 7。這意味著Gd(III)具有七個未成對 電子，使其具有高順磁性，即Gd(III)離子具有大的永久磁矩（由于電子自旋角動量)，但是 在不存在外部磁場的情況下，這些是隨機取向的。由于其大尺寸，Gd(III)和其它鑭系元素 離子通常在其配合物中的配位數(shù)為9。
[0007] 鑭系元素，特別是釓的游離離子對組織的毒性很大。事實上，稱為NSF (腎源性系 統(tǒng)性纖維化，或纖維化皮膚病，對人類皮膚具有非常嚴重的影響）的病理可能至少部分與游 離釓離子，即未配位的釓在體內(nèi)的存在相關(guān)。這種疾病已導(dǎo)致衛(wèi)生主管部門針對市場上銷 售的釓基造影劑發(fā)出了警告。簡而言之，NSF可能涉及某些鑭系元素通過內(nèi)源性離子如鋅 從配合物[鑭系元素-螯合物]的金屬轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致游離鑭系元素離子的不合意的釋放。
[0008] 毒性水平取決于與該鑭系元素離子形成配合物的螯合劑(也稱為配體、配位劑或 掩蔽劑）的強度。通常這些配體是與單一中心金屬離子(在該情況下為鑭系元素離子）構(gòu)成 兩個或多個單獨的配位鍵的有機化合物，使該鑭系元素離子滅活并由此降低或消除其在組 織中的毒性作用。
[0009] 多氨基多羧酸化合物是所選擇的配體類型，因為它們與Gd(III)離子形成異常穩(wěn) 定的配合物，這可以由多個原因來解釋。這些化合物可以是直鏈的(如噴替酸或二乙烯三胺 五乙酸，也稱為DTPA)或大環(huán)的(如1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷_1，4, 7, 10-四乙酸，D0TA)。 大環(huán)配體的配合物在動力學上惰性得多，因此呈現(xiàn)異常高的溶液穩(wěn)定性。
[0010] 包含IL作為鑭系元素的幾種造影劑在市場上出售，Magnevist? (Bayer Healthcare)、 Multihance? (Bracco)、 Omniscan? (GE Healthcare)、 Optimark? (Mallinckrodt Inc. )、Dotarem? (Guerbet)，Prohance? (Bracco)和 Gadovist? (Bayer Healthcare)。
[0011] EP0270483公開了基于釓的造影劑，其添加了 一種或多種游離配體，如D0TA (1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸）、EDTA (乙二胺四乙酸)或DTPA (二乙烯三 胺五乙酸）和/或一種或多種弱金屬配合物(呈現(xiàn)相對低的穩(wěn)定性常數(shù)，如鈣、鎂、鋅和鐵)。 但是該弱金屬配合物的金屬離子必須經(jīng)由額外的提純步驟(例如超濾）去除以獲得可以直 接施用于患者的藥物制劑。
[0012] US4647447公開了來自配合酸的陰離子和一個或多個原子序數(shù)為21至29、42、44 或57至83的元素的中心離子的配合物鹽，并且任選還由一種或多種無機和/或有機堿或 氨基酸的生理學上生物相容的陽離子構(gòu)成。該文獻還公開了制造造影劑而不分離各配合物 鹽。在這種情況下，為了避免存在游離的毒性活性金屬離子，如Gd(III)，通過借助于控制滴 定使用顏色指示劑如二甲酚橙來進行該螯合步驟。如果該螯合物非?？斓匚账瑢o法 確保在體內(nèi)存在螯合物與鑭系元素之間的恰當平衡，特別是當存在能夠在一定程度上取代 該配合物中的鑭系元素離子并由此使其釋放到體內(nèi)的其它離子如Ca 2+、Zn2+和Cu2+時。此 外，在該方法中沒有公開步驟以保證如果獲得過量螯合物的話，該游離螯合物的濃度低于 液體藥物制劑規(guī)格的上限。
[0013] W02010130814公開了制備基于鑭系元素螯合物的粉末形式造影劑的方法，所述粉 末包含0. 002摩爾％至0. 4摩爾％的過量的游離螯合物以解決與待施用制劑中游離鑭系元 素離子的存在相關(guān)的鑭系元素螯合物的體內(nèi)不相容問題。所述方法包括步驟a)混合該螯 合物與鑭系元素，其中游離螯合物相對于鑭系元素的量過量；b)測量游離螯合物的量并調(diào) 節(jié)所述量至相對于鑭系元素的量過量〇. 002至0. 4摩爾％ ;和C)在有機溶劑中在具有或不 具有該調(diào)節(jié)步驟的情況下沉淀所獲得的含有該配合物的溶液，由此獲得螯合物-鑭系元素 的粉末，其中所述粉末含有相對于鑭系元素的量過量的一定量的游離螯合物。除了無法確 保在待施用的最終制劑中存在螯合物與鑭系元素之間的恰當平衡的事實外，還需要將該粉 末再溶解以獲得可注射的藥物制劑。
[0014] 通過過量的配體來防止不希望的鑭系元素離子釋放。在US 5 876 695中，以具有 式X[X'，L]的賦形劑的形式描述了過量添加的配體(配體L)，其中X和X'是金屬離子(尤其 是鈣、鈉、鋅或鎂)，并且L是過量的配體。這些賦形劑設(shè)計為清除游離鑭系元素。US 7 385 041的表1用LD50值描述了游離大環(huán)配體（HP-D03A、D03A、D0TA)的毒性比X[X'，L]形式 的這些大環(huán)化合物高大約至少10倍。特別是對于D0TA，Na 2[Ca_D0TA]的LD50比游離D0TA 好至少大約40倍。施用于患者的大環(huán)配體的制劑除了由鑭系元素配位的該大環(huán)配體之外 還應(yīng)當含有過量但少量的游離大環(huán)配體。該游離配體L不與任何金屬離子配位，特別是不 以賦形劑X[X'，L]的形式。
[0015] 在W02009103744中已經(jīng)證明，當以特定的低劑量范圍使用過量的游離大環(huán)螯合 物時，可以獲得非常使人滿意的耐受性，并且其并非以賦形劑X[X'，L]的形式。已經(jīng)表明， 采用大環(huán)螯合物，特別是D0TA，結(jié)果非常有利，使用非常低的過量的游離螯合物L，使得施 用于患者的藥物組合物相對于配位的螯合物更特別含有0. 02摩爾％至0. 4摩爾％且特別 是0. 025摩爾％至0. 25摩爾％的游離大環(huán)螯合物L。
[0016] 結(jié)果，游離配體的目標值在非常狹窄的范圍內(nèi)。作為用于診斷的可注射產(chǎn)品，非常 重要的是應(yīng)當以極其精確和細致的游離大環(huán)配體濃度的工業(yè)規(guī)?？刂苼碇圃熳罱K的藥物 制劑。如果能夠做到這一點，將不再需要附加的提純或分離步驟。
[0017] 通過考慮化學計量比例和通過添加并非意在與鑭系元素配位的過量配體，無法以 工業(yè)規(guī)模充分再現(xiàn)目標范圍內(nèi)的過量游離D0TA的最終藥物溶液。這是因為兩點原因： 1) 工業(yè)規(guī)模的稱重的不確定性，這使得不可能正確地確保螯合物與過量螯合物之間的 比（1000比1的數(shù)量級）以允許提供少量過量的螯合物； 2) 螯合物從大氣中快速吸收水。
[0018] 在W02009103744中，在形成鑭系元素與配體的配合物之后在液體藥物制劑中測 量游離大環(huán)螯合物或游離鑭系元素的濃度并通過借助于添加附加螯合物或鑭系元素來調(diào) 節(jié)這些濃度以獲得所需的過量游離配體的濃度，從而已解決了這一問題。但是，這種方法需 要在生產(chǎn)裝置中存在兩種測量方法，一種用于鑭系元素，且一種用于配體。因此在生產(chǎn)裝置 中必須存在兩種溶液，一種用于調(diào)節(jié)鑭系元素的濃度，另一種根據(jù)過量存在的化合物用于 配體。這提高了生產(chǎn)過程的復(fù)雜性，并提高