用于醫(yī)療裝置的不透射線的聚合物的制作方法
【專利說明】用于醫(yī)療裝置的不透射線的聚合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年2月8日提交的美國臨時申請第61/762, 416號的權(quán)益，其 全部內(nèi)容在此通過引證的方式納入本說明書。
【背景技術(shù)】
[0003] 形狀記憶材料由其在顯著的機械變形后恢復(fù)預(yù)定形狀的能力來定義（K.Otsuka 和C.M.Wayman，"ShapeMemoryMaterials'，NewYorkCambridgeUniversityPress， 1998)。形狀記憶效應(yīng)通常由溫度變化引發(fā)，且已在金屬、陶瓷和聚合物中觀察到。從宏觀 的觀點來看，聚合物中的形狀記憶效應(yīng)不同于陶瓷和金屬，這是由于在聚合物中實現(xiàn)的應(yīng) 力較低且可恢復(fù)應(yīng)變較大。
[0004] 形狀記憶聚合物（SMP)材料的基本熱機械響應(yīng)（basicthermomechanical response)由四個臨界溫度來定義。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，其通常由模量-溫度空間中的轉(zhuǎn)變 表示且可用作參考點以歸一化某些SMP體系的溫度。SMP通過控制化學(xué)性質(zhì)或結(jié)構(gòu)而提供 使Tg在幾百度的溫度范圍內(nèi)變化的能力。預(yù)變形溫度Td，其是將聚合物變形為其暫時形狀 的溫度。根據(jù)所需應(yīng)力和應(yīng)變水平，初始變形Td可高于或低于Tg(Y.Liu、K.Gall、M.L.Dunn 和P.McCluskey，"ThermomechanicalRecoveryCouplingsofShapeMemoryPolymersin Flexure."SmartMaterials&Structures，第 12 卷，第 947-954 頁，2003)。儲存溫度！^，其 表示沒有發(fā)生形狀恢復(fù)的溫度且等于或低于1。存儲溫度Ts小于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。在 恢復(fù)溫度下形狀記憶效應(yīng)被激活，其使材料基本恢復(fù)其原始形狀。高于Ts且通常在Tg 附近?；謴?fù)可通過加熱材料至固定然后保持該溫度，或通過繼續(xù)加熱至且超過而等溫 地完成。從宏觀的觀點來看，如果聚合物具有獨特且顯著的玻璃化轉(zhuǎn)變（B.Sillion，"Shape memorypolymers, "Act.Chimique?，第 3卷，第 182-188 頁，2002)，在橡膠態(tài)具有模量-溫度 平坦區(qū)（plateau) (C.D.Liu、S.B.Chun、P.T.Mather、L.Zheng,E.H.Haley和E.B.Coughlin， "Chemicallycross-linkedpolycyclooctene：Synthesis,characterization,andshape memorybehavior, 'lacromolecules?第 35 卷，第 27 期，第 9868-9874 頁，2002)，且在變形 期間的最大可實現(xiàn)應(yīng)變和恢復(fù)后的永久塑性應(yīng)變eP之間具有較大的差值（F.Li,R. C.Larock，"NewSoybeanOil-Styrene-DivinylbenzeneThermosettingCopolymers. V.Shapememoryeffect. "J.App.Pol.Sci?，第 84 卷，第 1533-1543 頁，2002)，則其將顯 示出有益的形狀記憶效應(yīng)。差值e_-ep定義為可恢復(fù)應(yīng)變e ，而恢復(fù)率定義為 ￡ / ￡ recover^ max °
[0005] 導(dǎo)致聚合物中的形狀記憶的微觀機理取決于化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)（T.Takahashi、 N.Hayashi和S.Hayashi，"Structureandpropertiesofshapememorypolyurethane blockcopolymers. "J.App.Pol.Sci?，第 60 卷，第 1061-1069 頁，1996;J.R.Lin和 L.W.Chen，"StudyonShape-MemoryBehaviorofPolyether-BasedPolyurethanes. II.InfluenceoftheHard-SegmentContent. "J.App.Pol.Sci?，第 69 卷，第 1563-1574 頁，1998 ;J.R.Lin和L.W.Chen，"StudyonShape-MemoryBehaviorofPolyether-Based Polyurethanes.I.Influenceofsoft-segmentmolecularweight. '，J.App.Pol.Sci?，第 69卷，第 1575-1586頁，1998 ;F.Li、W.Zhu、X.Zhang、C.Zhao和M.Xu，"Shapememoryeffect ofethylene-vinylacetatecopolymers.y,J.App.Poly.Sci.,第 71 卷，第 1063-1070 頁，1999 ;H.G.Jeon,P.T.Mather,和T.S.Haddad，"Shapememoryandnanostructurein poly(norbornyl-POSS)copolymers. 'Tolym.Int?，第 49 卷，第 453-457 頁 2000 ;H.M.Jeong、 S.Y.Lee和B.K.Kim，"Shapememorypolyurethanecontainingamorphousreversible phase. "J.Mat.Sci?，第 35 卷，第 1579-1583 頁，2000 ;A.Lendlein、A.M.Schmidt和 R.Langer，"AB-polymernetworksbasedonoligo(epsilon-caprolactone)segments showingshape-memoryproperties. '，Proc.Nat.Acad.Sci.，第 98 卷，第 3 期，第 842-847 頁，2001 ;G.Zhu、G.Liang、Q.Xu和Q.Yu，"Shape-memoryeffectsofradiation crosslinkedpoly(epsilon-caprolactone) ?'，J.App.Poly.Sci?，第 90 卷，第 1589-1595 頁，2003)。一種用于聚合物中的形狀恢復(fù)的驅(qū)動力為熱機械循環(huán)過程中產(chǎn)生且隨后凍結(jié) 的低構(gòu)象熵狀態(tài)（C.D.Liu、S.B.Chun、P.T.Mather、L.Zheng、E.H.Haley和E.B.Coughlin， uChemicallycross-linkedpolycyclooctene：Synthesis,characterization,andshape memorybehavior. "Macromolecules?第35 卷，第27期，第 9868-9874 頁，2002)。如果所 述聚合物在低于1；的溫度下或在一些硬質(zhì)聚合物區(qū)域低于1的溫度下變形為其暫時形狀， 則內(nèi)能恢復(fù)力還將有助于形狀恢復(fù)。在任一情況下，為實現(xiàn)形狀記憶性質(zhì)，所述聚合物必須 具有一定程度的化學(xué)交聯(lián)以形成"可記憶的"網(wǎng)絡(luò)或必須含有有限部分的硬質(zhì)區(qū)域用作物 理交聯(lián)。
[0006]SMP以稱為編程（programming)的方式進行處理，從而使聚合物變形并設(shè)置 成暫時形狀。（A.Lendlein、S.Kelch，"ShapeMemoryPolymer，"AdvancedChemie， InternationalEdition，41，第1973-2208頁，2002。）當(dāng)暴露于適當(dāng)?shù)拇碳r，SMP基本上 從暫時形狀恢復(fù)至其永久形狀。所述刺激可為，例如，溫度、磁場、水或光，這取決于初始單 體體系。
[0007] 對于醫(yī)療裝置中所用的SMP，其中溫度為所選的刺激，外部熱源可被醫(yī)生用于提 供形狀恢復(fù)的自由控制，或在從環(huán)境溫度（其可為室溫）進入或放置到身體內(nèi)時身體核心 溫度可被用于刺激形狀恢復(fù)。（SmallW等人，"Biomedicalapplicationsofthermally activatedshapememorypolymers'，JournalofMaterialsChemistry,第 20 卷，第 3356-3366 頁，2010。）
[0008] 對于可植入的醫(yī)療裝置，所述裝置的預(yù)期壽命（lifeexpectancy)可通過其在體 內(nèi)必須維持其機械性能和功能的持續(xù)時間來定義。對于生物可降解裝置，有意地使該預(yù)期 壽命較短，從而提供一種使材料和裝置隨時間而降解且被身體的代謝過程吸收的機理。對 于不可生物降解的裝置，其稱為生物耐久性裝置，或顯示出生物耐久性的裝置，它們不進行 降解，并且它們必須較長的時間地維持其材料性能和功能，該較長的時間可能為患者的壽 命。
[0009] 對于體內(nèi)所用的醫(yī)療裝置，不論是永久性植入物或是用于診斷或治療目的的儀 器，使用常規(guī)臨床成像模式--例如X-射線、熒光檢查（Fluoroscopy)、CT掃描和MRI-- 使裝置顯像的能力通常為臨床應(yīng)用的要求。旨在通過X-射線和熒光檢查成像的裝置通常 含有金屬或金屬副產(chǎn)物以引起不透射線性。不透射線性是指電磁，尤其是X-射線，相對不 能通過致密材料，其被描述為"不透射線的"，在射線照相圖像中呈現(xiàn)不透明/白色。越不透 射線的材料就會在圖像上顯得越亮、越白。（Novelline，Robert.Squire'sFundamentalsof Radiology.HarvardUniversityPress，第5版，1997。）考慮到X-射線或焚光檢查圖像中 的內(nèi)容的復(fù)雜性，臨床醫(yī)生對關(guān)于圖像中的亮度或材料的信號強度的圖像質(zhì)量敏感。兩個 有助于不透射線性亮度或材料的信號強度的主要因素是密度和原子序數(shù)。需要不透射線性 的基于聚合物的醫(yī)療裝置通常利用摻入少量（以重量百分?jǐn)?shù)為單位）的重原子、不透射線 填料（如二氧化鈦（Ti02)或硫酸鋇（BaS04))的聚合物共混物。該裝置在熒光檢查中顯像 的能力取決于混入至材料中的填料的量或密度，所述填料通常限于少量，這是因為填料可 不利地影響基礎(chǔ)聚合物的材料性能。同時，醫(yī)療裝置成像公司已開發(fā)了標(biāo)準(zhǔn)化的液體造影 介質(zhì)，在填充有這種造影介質(zhì)的X-射線或熒光檢查過程中所述造影介質(zhì)被醫(yī)生間歇地用 于突出血管結(jié)構(gòu)等。這種介質(zhì)通常含有重原子流體（如碘）以引起不透射線性。
[0010] Mosner等人報道了引入碘的單體，并且報道了 3種不同的三碘化芳族單體，它 們的差異在于它們?yōu)榱艘攵删刍蛐枰簿鄣某潭龋∕oszner等人"Synthesisand polymerizationofhydrophobiciodine-containingmethacrylates'，DieAngewandte MakromolekulareChemie224(1995) 115-123)鵬化單體還在荷蘭被Koole等人研發(fā)， 其公開于1994-1996年，范圍為單碘化至三碘化芳族單體（Koole等人"Studieson anewradiopaquepolymericbiomaterial,'，Biomaterials1994 年 11 月；15 (14)： 1122-8。Koole等人"Aversatilethree-iodinemolecularbuildingblockleading tonewradiopaquepolymericbiomaterials,'，JBiomedMaterRes, 1996 年 11 月； 32(3) :459-66)。這包括單碘化芳族甲基丙烯酸酯共聚物體系在大鼠中的2年植入研 究的生物相容性結(jié)果。（Koole等人"Stabilityofradiopaqueiodine-containing biomaterials, "Biomaterials2002 年 2 月；23(3) :881_6)Koole還在US專利 6, 040, 408 (其最初于1994年8月作為歐洲專利申請?zhí)峤唬┲袑λ鼈冞M行了討論，所述專 利將其權(quán)利要求限于含有不超過兩個共價鍵合的碘基團的芳族單體。（US專利6, 040, 408， "RadiopaquePolymersandMethodsforPreparationThereof,"Koole，2000 年 3 月 21 日）。此外，Brandom等人的US專利申請20060024266要求保護形狀記憶聚合物中的多 碘化芳族單體，其強調(diào)可結(jié)晶聚合物側(cè)基的使用（US專利申請20060024266, "Side-chain crystallizablepolymersformedicalapplications'，，Brandom等人，2005年7月 5 日）。
[0011] 包含在本說明書的該背景部分中的信息，包括本文所引用的任何參考文獻和其任 何說明或討論，僅用于技術(shù)參考的目的而被包括，并且不應(yīng)視為限制本發(fā)明范圍的主題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 在一方面，本發(fā)明提供不透射線聚合物。在一方面，所述不透射線聚合物為形狀記 憶聚合物（SMP)。一方面，所公開的組合物和化合物用于醫(yī)療裝置。在一方面，所公開的組 合物和化合物可為本文所定義的并且為本領(lǐng)域中所知的形狀記憶聚合物，但無法以外部觸 發(fā)的方式使用。在一方面，所公開的組合物和化合物為"空間觸發(fā)的（space-triggered) "， 其為常規(guī)使用的短語。在空間觸發(fā)的材料中，材料在去除空間約束時恢復(fù)至其初始形狀，例 如當(dāng)線圈狀樣品在展開導(dǎo)管中從其暫時伸長的構(gòu)型中顯現(xiàn)出來并恢復(fù)其線圈形狀時的情 況。應(yīng)當(dāng)清楚，本文所述的某些組合物和化合物可技術(shù)上具有形狀記憶性能，但是那些性能 可用于或可不用于本發(fā)明的裝置和方法中。如本文所用，如適用，本文所述和公開的化合物 和組合物旨在包括形狀記憶方面和非形狀記憶方面。如果使用形狀記憶聚合物描述特定的 實施方案，則可認(rèn)識到?jīng)]有具體定義為具有形狀記憶性能的其他化合物和組合物可互換且 可用于該實施方案中。
[0013] 在一個實施方案中，本發(fā)明的聚合物不含有任何金屬材料或金屬組分或元素，但 對于使用常規(guī)成像系統(tǒng)的臨床觀察仍顯示出合適的不透射線性。當(dāng)臨床醫(yī)生嘗試使用CT 掃描（計算機控制X線斷層術(shù)（Computed Tomography))或MRI (核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging))顯影時，通常受到來自金屬或基于金屬的植入裝置的模糊偽影 (obscuring artifact)的挑戰(zhàn)。偽影的顯著性通常取決于金屬內(nèi)容物的量且可能會太高以 致抑制所述裝置臨床成像的能力。這種情形可能需要臨床評估患者或裝置（例如血管造影 片等）的替代方式，所述裝置可能對患者而言不僅更加昂貴，而且更具侵入性且更危險。因 此，非金屬的不透射線聚合物與不透射線裝置的其他方法相比表現(xiàn)出顯著的優(yōu)點和區(qū)別。 在一個實施方案中，所公開的裝置含有金屬。在一方面，所公開的裝置含有標(biāo)記帶（marker band)形式的金屬如常規(guī)用于顯像的標(biāo)記帶。在一方面，所公開的裝置包含本領(lǐng)域中已知的 鉑-銥或金標(biāo)記帶。如本領(lǐng)域所知，"標(biāo)記帶"可用于實現(xiàn)特定的產(chǎn)品要求，例如裝置邊緣的 邊界或兩個用于適當(dāng)用途的裝置的排列。在本文所述的裝置中，標(biāo)記帶的使用是任選的。
[0014] 所公開的組合物和化合物包含不透射線官能團。在一方面，所述不透射線官能團 為一個或多個碘原子。在一方面，所述不透射線官能團為一個或多個Br或Bi原子。在一 個實施方案中，本發(fā)明的組合物和化合物包括共價鍵合的重原子，如碘。在該實施方案中， 聚合物內(nèi)的碘或其他不透射線官能團的分布十分均勻，以致對成像應(yīng)用有效。
[0015] 在一個實施方案中，本發(fā)明的聚合物是足夠無定形的，以致一些常規(guī)分析方法無 法顯示出殘余量的結(jié)晶度的存在。在一個實施方案中，本文所述的聚合物并沒有充分結(jié)晶， 以使引入聚合物的裝置在所需用途中不工作。一般而言，如果形狀記憶聚合物為半結(jié)晶的， 則形狀變化可能會受阻并減慢，且裝置性能可能在臨床上變得不合乎需要。本文所述的形 狀記憶聚合物和非形狀記憶聚合物的結(jié)晶度可能受選擇的用于形成聚合物的組分影響，如 本文進一步所述。
[0016] 在一個實施方案中，本發(fā)明聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和橡膠態(tài)模量可獨立地進行 調(diào)節(jié)，如本文進一步所述。
[0017] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種聚合物，所述聚合物具有足夠的耐吸水性， 以致其可用于制備暴露于體液的生理環(huán)境中使用的醫(yī)療裝置或裝置組件。在一個實施方案 中，所述醫(yī)療裝置或裝置組件在裝置的使用壽命期間在其機械性能或在其機械完整性的退 化方面幾乎沒有變化。在一個實施方案中，本文所述的裝置或組合物對于永久性（或長期） 植入有用或用于生物系統(tǒng)中。在一個實施方案中，使用本發(fā)明的聚合物組合物所形成的裝 置或裝置組件在24小時內(nèi)顯示出小于1.0重量％的吸水率。在一個實施方案中，使用本發(fā) 明的聚合物組合物所形成的裝置或裝置組件在24小時內(nèi)顯示出小于0.5重量％的吸水率。
[0018] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了 一種包含交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)的聚合物組合物，所 述網(wǎng)絡(luò)包含衍生自單官能不透射線單體的第一重復(fù)單元和衍生自多官能非不透射線單體 的第二重復(fù)單元，其中第一單體和第二單體都沒有被氟化。第一重復(fù)單元可衍生自式8、 8-A、8-B、8-C、13、13-A、14、15、16、17或18中任一個的單體。在一個實施方案中，第二單體 為多官能"疏水性"交聯(lián)單體，所述交聯(lián)單體賦予增強的生物耐久性性能。在一個實施方 案中，交聯(lián)單體不是聚（乙二醇）二（甲基）丙烯酸酯（PEGDA或PEGDMA)。多官能交聯(lián)劑 分子可具有兩個或多個可聚合官能團，如丙烯酸酯基團。第二重復(fù)單元可衍生自式9、9-A、 9-B、9-C或19中任一個的單體。在不同的實施方案中，所述聚合物組合物可包含衍生自一 種或多種單官能碘化和/或非碘化共聚單體和/或一種或多種多官能交聯(lián)單體的重復(fù)單 元。在一個實施方案中，衍生自不透射線單體的第一重復(fù)單元的量可為聚合物組合物的15 重量％至35重量％或20-30重量％，而衍生自交聯(lián)單體的重復(fù)單元的量可為單體混合物的 85重量％至65重量％或80-70重量％。在一個實施方案中，衍生自每種類型的單體的網(wǎng)絡(luò) 中的重復(fù)單元的相對量與單體混合物中的各單體的相對量相同。
[0019] 在一個實施方案中，交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的特征在于所述第一重復(fù)單元和所述第二重復(fù)單元 之間共價鍵合，以致第二重復(fù)單元形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)鍵。
[0020] 在一個實施方案中，碘化單體每重復(fù)單元含有平均1至4、2至4或3至4個碘原 子。在一個實施方案中，第一重復(fù)單元為2, 3, 5-三碘苯甲酸的丙烯酸酯。在一個實施方案 中，第二單體為多官能"疏水性"交聯(lián)單體。在一個實施方案中，交聯(lián)單體不是聚（乙二醇） 二（甲基）丙烯酸酯（PEGDA或PEGDMA)。多官能交聯(lián)劑分子可具有兩個或多個可聚合官能 團，如丙烯酸酯基團。在不同的實施方案中，所述聚合物組合物可包含衍生自一種或多種單 官能碘化和/或非碘化共聚單體和/或一種或多種多官能交聯(lián)單體的重復(fù)單元。在不同的 實施方案中，存在超過一種用于所提供的化合物和組合物中的交聯(lián)單體。在一個實施方案 中，交聯(lián)單體為聚碳酸酯二丙烯酸酯。在一個實施方案中，交聯(lián)單體為癸二醇二丙烯酸酯。 在一個實施方案中，交聯(lián)單體具有使結(jié)構(gòu)具有彈性體、增強塑料的特性的聚合物骨架，或任 何其他能夠制備想要的最終交聯(lián)產(chǎn)物的功能結(jié)果的聚合物骨架。在一個實施方案中，交聯(lián) 單體為多官能的。
[0021] 使用具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和量的單體可用于抑制聚合物中的結(jié)晶區(qū)的形成。在一個 實施方案中，選擇單體以在液態(tài)和固態(tài)下相相容。單體的相相容性可有助于在自由基聚合 期間單體單元的無規(guī)引入和在所得聚合物中的均勻性。
[0022] 在一個實施方案中，第一重復(fù)單元為碘化單官能丙烯酸酯單體，其包含碘化的 C5_C 36芳基或C5_C36雜芳基。在一個實施方案中，衍生自碘化單體的重復(fù)單元具有通式：
[0023]
[0024] 其中R1為取代或未取代的C2_C36亞烷基、C2_C36亞環(huán)烷基、C2_C36亞烯基、C2_(：36亞 環(huán)烯基、C2-C36亞炔基、C5-(：36亞芳基或C5-C36亞雜芳基；L1為單鍵、-(CH2)n-、-(HCCH)n-、-0- 、-s-、-so-、-S02-、-S03-、-0S02-、-他 2-、-CO-、-coo-、-oco-、-OCOO-、-C0NR3-、-NR4C0-、-0C0NR 5-、-NR6C00-或-NR7CONRs- ;Ari為被三個或多個I、Br或Bi原子取代的c5-c3。芳基或c5-c3。雜芳 基；且R2-Rs各自獨立地為氫或Ci-Ci。烷基；n選自1至16的整數(shù)。在一個實施方案中，L1 為酯或酰胺。
[0025] 在一個實施方案中，第一重復(fù)單元的式可由下式表示：
[0026]
[0027] 在式1-D中，XfX5各自為不透射線部分或氫，且n為1至8。在一個實施方案中， 整數(shù)n為1至3,且&_&中的至少兩個可為碘或X^&中的至少三個可為碘。
[0028] 在一個實施方案中，第二重復(fù)單元是非碘化多官能交聯(lián)劑單體單元。在一個實施 方案中，第二重復(fù)單元為二丙烯酸酯交聯(lián)劑單體單元。在一個實施方案中，衍生自交聯(lián)劑單 體的重復(fù)單元具有通式：
[0029]
[0030]其中R9為取代或未取代的C2_C36亞烷基、C2_C36亞環(huán)烷基、C2_C36亞烯基、C2_(：36亞 環(huán)烯基、C2_C36亞炔基、C5_C36亞芳基、C5-