專利名稱：一種氟鼠酮及其中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滅鼠藥及其中間體的合成方法，具體說是一種氟鼠酮及其中間體 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的合成方法。
背景技術(shù)：
氟鼠酮(Flocoumafen)，化學(xué)名為:4_羥基 _3_ (1，2，3，4_ 四氫 _3_ (4_ ((4_ 三氟甲 基芐氧基)苯基)-1-萘基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮，是一種第二代抗凝血類滅鼠藥，可以 有效殺滅抗性鼠，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)如下式所示歐洲專利EP00986^公開了一種制備中間體3_對羥苯基_1，2，3，4_四氫萘酮
(式IV化合物)的常用方法，其反應(yīng)路線如下該路線在環(huán)合制備3-對甲氧基苯基-1，2，3,4-四氫萘酮(式III化合物) 時，使用多聚磷酸(PPA)，其用量為反應(yīng)原料摩爾量的5 6倍，由于多聚磷酸是非常粘稠的 液體，量取和使用都不方便，所以大量多聚磷酸的使用，給反應(yīng)投料以及后處理帶來很大困 難，同時大量含磷廢水的產(chǎn)生，給三廢處理帶來麻煩，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。文獻報道的制備式⑴化合物的方法，是在專利EP00986^公布的中間體3_對羥 苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)制備方法的基礎(chǔ)上，經(jīng)下述反應(yīng)得到的
上述合成路線中，經(jīng)醚合成反應(yīng)制備3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)_1，2，3， 4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)時，有兩種方法，方法一在2004年《生物有機化學(xué)與醫(yī) 藥化學(xué)通訊》(Jung J C, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2004,14(22) :5517-5531)中記 載，將3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)與對三氟甲基鹵芐(式V化 合物)在NaH存在下，以四氫呋喃(THF)為溶劑存在下，0°C反應(yīng)lh，反應(yīng)收率67% ；方法 二 在2005年《醫(yī)學(xué)動物防制》(王天桃，錢萬紅，姜志寬. < 新型殺鼠劑的合成及藥效研究 >.2005,21(8) 655)中記載，將3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘酮(式IV化合物)與 對三氟甲基鹵芐(式V化合物)在KOH存在下，以二甲基亞砜(DMSO)為溶劑存在下，室溫 攪拌過夜，反應(yīng)收率觀％。上述方法反應(yīng)收率低，得到的產(chǎn)品純度不高，并且存在方法的可 重復(fù)性差，或者反應(yīng)時間過長等問題。上述方法只能用于實驗室研究及小批量生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的第一目的在于提供一種簡單有效、 易于操作、環(huán)境友好，能提高產(chǎn)品收率和純度，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的氟鼠酮中間體3-(4-三 氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的合成方法。本發(fā)明的第二目的在于提供一種氟鼠酮的合成方法。技術(shù)方案為了解決上述第一目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為一種氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)_1，2，3，4_四氫萘-1-酮的 合成方法，該方法為將3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮，溶于1號有機溶劑中，然后 在縛酸劑、相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下與對三氟甲基鹵芐發(fā)生醚合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度介于25°C 與所述有機溶劑的沸點之間，反應(yīng)6 15小時，得到氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯 基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮粗品，將粗品過濾，蒸除濾液中的溶劑，甲醇重結(jié)晶得 到所述中間體3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮；其中3-對羥苯 基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮對三氟甲基鹵芐縛酸劑相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1 1 1. 5 0. 005 0. 05 1. 5 2. 5。
所述1號有機溶劑選自乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、四氫呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲 烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺的一種或多種。所述的相轉(zhuǎn)移催化劑可以為冠醚化合物、鹵代季銨鹽、叔胺無機酸鹽、強堿性叔胺 和聚乙二醇中的任一種。所述冠醚化合物為含有4-10個氧的冠醚化合物，如12-冠醚-4，15-冠醚-5， 18-冠醚-6等。所述鹵代季銨鹽、叔胺無機酸鹽的通式分別為=R1R2R3NR4Xj1Ii2R3NHX,其中RpI^R3 均為CV18烷基、或CV18苯基、或Ch8芐基；r4為Ci_4烷基、或CV4苯基、或Cy芐基；X為Cl、 Br 或 I。所述強堿性叔胺的通式為[CH3 (OCH2CH2)J3N,其中η = 1-3。所述聚乙二醇(PEG)可以選用分子量為400 6000的聚乙二醇。所述縛酸劑可以為無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀 中的一種。為了解決上述第二目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為一種氟鼠酮的合成方法，該方法包括如下步驟(1)將3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸溶解于2號有機溶劑中得到混合溶液，在混 合溶液中加入酸性介質(zhì)，回流反應(yīng)3 20小時，反應(yīng)結(jié)束后蒸去所述2號有機溶劑得到殘 留物，加入乙酸乙酯溶解殘留物后依次用水、質(zhì)量濃度為10%的碳酸鈉溶液洗滌，分出有機 相，蒸去有機相中的溶劑，得到3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮粗品，最后將粗品 用甲醇重結(jié)晶得到所述3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮；其中3-芐基-3-對甲 氧基苯基丙酸與酸性介質(zhì)的摩爾配比為11 3;(2)將3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮溶于冰乙酸中，再加入氫溴酸，回 流反應(yīng)得到3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮；(3)將3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘酮溶于1號有機溶劑中，然后在縛酸劑、 相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下與對三氟甲基鹵芐發(fā)生醚合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度介于25°C與所述有機 溶劑的沸點之間，反應(yīng)6 15小時，得到氟鼠酮中間體3- -三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1， 2，3，4_四氫萘-1-酮粗品，過濾，蒸除濾液中的溶劑，甲醇重結(jié)晶得到所述中間體3- -三 氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮；其中3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫 萘-1-酮對三氟甲基鹵芐縛酸劑相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1 1 1.5 0.005 0. 05 1. 5 2. 5 ；(4)將3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘酮溶于甲醇中， 加入硼氫化鈉，在30°C以下反應(yīng)得到3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫 萘-ι-醇；(5)取3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇溶于二氯乙烷， 加入對甲苯磺酸，4-羥基香豆素，加熱回流反應(yīng)即得到所述氟鼠酮。所述2號有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、1，3_ 二氯 丙烷中的一種或多種；所述酸性介質(zhì)選自三氯乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺 酸、三氟甲基磺酸中的一種。有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點是
1、本發(fā)明中氟鼠酮的合成是在現(xiàn)有的氟鼠酮(式I化合物)制備方法基礎(chǔ)上， 對環(huán)合制備3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的方法，以及經(jīng)醚合成反應(yīng)制備 3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮的方法，進行的改進。改進后的 制備3-對甲氧基苯基-1，2，3,4-四氫萘-1-酮(式III化合物)的方法簡單有效、易于操 作、環(huán)境友好，使用了酸性介質(zhì)，代替大量的多聚磷酸，用量為反應(yīng)物摩爾數(shù)的1 3倍，該 方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易分離、純度高，原子經(jīng)濟性好，這使得整個反應(yīng)的成本大大降低， 而且“三廢”少，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；2、本發(fā)明中制備3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)_1，2，3，4_四氫萘酮(式 VI化合物)是采用的相轉(zhuǎn)移催化法，該方法簡單有效、易于操作、經(jīng)濟可行，收率最高可達 到 95% ；3、本發(fā)明所采用的原料和溶劑均是價廉易得的，反應(yīng)易行可控。
具體實施例方式下面通過具體的實施例對本發(fā)明進一步說明，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干變型和改進，這些也應(yīng)視為屬于 本發(fā)明的保護范圍。實施例1 (1)3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以甲苯250mL溶解得 到混合溶液，在混合溶液中加入苯磺酸15. 8g，回流反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢，蒸出溶劑得到殘留 物，殘留物冷卻至室溫后加入乙酸乙酯60mL溶解，然后再依次用水、質(zhì)量濃度為10%的碳 酸鈉溶液洗滌，分出有機相，蒸去有機相中的溶劑，最后用甲醇重結(jié)晶，得到3-對甲氧基苯 基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式III化合物)7. 2g，收率為71%。mp (熔點)102 105°C。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ :2. 80 3· 00 (m，2H)，3· 18 3· 51 (m，3Η)，3· 83 (s，3Η)， 6. 93 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7· 24 7. 55(m，5H)，8· 10 (d, J = 8. OHz, 1Η)。(2)3-對羥苯基-1，2，3，4_四氫萘-1-酮(式IV化合物)的合成取3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式III化合物)18. 7g，溶于冰乙酸 160mL，加入48%氫溴酸120mL，回流反應(yīng)4h。冷卻，反應(yīng)液加水稀釋，析出黃色沉淀。抽濾， 濾餅干燥至恒重，加入甲醇重結(jié)晶，得到3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合 物)15.0g，收率為 94%。mp 195 197°C。(3)3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-l，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-對羥苯基-1,2,3,4-四氫萘酮(式IV化合物)29. 5g，溶于甲苯500mL, 加入對三氟甲基溴芐(式V化合物)31. Og,無水碳酸鉀41. 5g，PEG-2000為2. Og,攪拌反應(yīng) 10h，反應(yīng)溫度為25 V 110°C ；抽濾，蒸除濾液中溶劑，再用甲醇重結(jié)晶，得到3-(4-三氟 甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)46. 5g，收率為94.7%，mp 140 141 "C。IR(KBr) Vmax 1673 (s，C = 0 伸縮振動)，1609 (w，苯環(huán)骨架振動)，1513 (m，苯環(huán)骨 架振動)，1330 (s，C-F伸縮振動),1119(s,芳香醚C-O-C伸縮振動)，1015 (m,芳香醚C-O-C伸縮振動)cm—1。(4) 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇的合成取3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)_1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)33g， 溶于甲醇500mL，加入硼氫化鈉6. Og,室溫反應(yīng)池。濃縮，殘留物中加水稀釋，緩慢滴加 2mol/L鹽酸溶液分解，抽濾，濾餅干燥至恒重，3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3， 4-四氫萘-l-醇四.5g，收率為89%。熔點122 124°C。(5)4-羥基-3-(l，2，3，4-四氫-3-(4-((4-三氟甲基芐氧基)苯基)_1_萘 基)-2Η-1-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成取3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)_1，2，3，4-四氫萘醇12.4g，溶于150mL 二氯乙烷，加入對甲苯磺酸2. 4g，4-羥基香豆素5. 2g，加熱回流Mh。反應(yīng)完畢，經(jīng)水洗、萃 取、干燥、蒸去溶劑，經(jīng)硅膠柱分離得類白色固體粉末10. lg，即為式I化合物，收率60%。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ :2.35 2. 38 (m，2H)，3. 01 3. 05 (m，1H)，3. 07 3. 27 (m, 2H), 4. 75 (t, J = 3. 4Hz, 1H)，5. 13(s，2H)，6· 13 (s，1H)，6· 93 (d, J = 8. 8Hz，2H)， 7. 19 (d, J = 88Hz，2H)，7. 25 7. 29 (m, 1H)，7. 31 7. 33 (m, 1H)，7. 34 7. 40 (m, 4H)， 7. 53 7. 55 (m, 1H)，7. 56 (d, J = 8. OHz, 2H)，7. 66 (d, J = 8. OHz, 2H)，7. 70 (d, J = 8. OHz, 1H)。實施例2 (1)3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以二氯乙烷300mL溶解， 加入三氟乙酸4. 6g，回流反應(yīng)20h，反應(yīng)完畢，蒸出溶劑得到殘留物，殘留物冷卻至室溫，加 入乙酸乙酯IOOmL溶解，依次用水、質(zhì)量濃度為10%的碳酸鈉溶液洗滌。分出有機相，蒸去 有機相中的溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式III化 合物)6. 6g，收率為 65%。mp 101 103°C。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(2)3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)的合成將3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式III化合物)經(jīng)脫甲基化反應(yīng) 得到式IV化合物，其制備方法同實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(3)3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)29. 5g，溶于乙腈350mL， 加入對三氟甲基氯芐(式V化合物)23. 3g，甲醇鈉13. 9g，十六烷基三甲基溴化銨2. 2g， 50°C攪拌反應(yīng)他。抽濾，蒸除濾液中溶劑，再用甲醇重結(jié)晶，得到3-(4-三氟甲基芐氧苯 基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)40. 0g，收率為84%，mp 140 143°C。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(4) 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇的合成將3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)經(jīng) 還原反應(yīng)，得到3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇，其制備方法同 實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(5)4-羥基-3-(l，2，3，4-四氫-3-(4-((4-三氟甲基芐氧基)苯基)_1_萘基)-2H_l-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成將3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇，在溶劑與催化劑存 在下，與4-羥基香豆素縮合，得到式I化合物，制備方法同實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。實施例3:(1)3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以二甲苯250mL溶解，加 入三氯乙酸19. 6g，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，蒸出溶劑得到殘留物，殘留物冷卻至室溫，加入 乙酸乙酯IOOmL溶解，依次用水、質(zhì)量濃度為10%的碳酸鈉溶液洗滌。分出有機相，蒸去有 機相中的溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式III化合 物)7. 0g，收率為 69%。mp 101 103°C。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(2)3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)的合成將3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘酮(式III化合物)經(jīng)脫甲基化反應(yīng) 得到式IV化合物，其制備方法同實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(3) 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)29. 5g，溶于丙酮350mL， 加入對三氟甲基溴芐(式V化合物)35. 6g，甲醇鈉9. Ig, 18-冠醚-6為0. 15g，室溫攪拌 12h。抽濾，蒸除濾液中溶劑，再用甲醇重結(jié)晶，得到3- -三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2， 3，4_四氫萘-1-酮(式VI化合物)39. 0g，收率為82%，mp 139 141 °C。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(4) 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇的合成 將3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)經(jīng) 還原反應(yīng)，得到3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇，其制備方法同 實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(5)式(I)化合物的合成4-羥基-3-(l，2，3，4-四氫-3-(4-((4-三氟甲基芐氧基)苯基)_1_萘 基)-2Η-1-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成將3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇，在溶劑與催化劑存 在下，與4-羥基香豆素縮合，得到式I化合物，制備方法同實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。實施例4 (1)3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1_酮(式III化合物)的合成取3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸(式II化合物)10. 8g，以甲苯250mL溶解，加入 三氟乙酸9. 8g，回流反應(yīng)14h，反應(yīng)完畢，蒸出溶劑得到殘留物，殘留物冷卻至室溫，加入乙 酸乙酯IOOmL溶解，依次用水、10%碳酸鈉溶液洗滌。分出有機相，蒸去有機相中的溶劑，甲 醇重結(jié)晶，得到3-對甲氧基苯基-1，2，3,4-四氫萘-1-酮(式III化合物)6. 5g，收率為 64%。mp 101 103°C。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(2)3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)的合成
將3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式III化合物)經(jīng)脫甲基化反應(yīng) 得到式IV化合物，其制備方法同實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。 (3) 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)的 合成取3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式IV化合物)四.5g，溶于四氫呋 喃300mL，加入對三氟甲基氯芐(式V化合物)28. 9g，無水碳酸鈉27. 6g，四丁基溴化銨 0.4g，室溫攪拌10h。抽濾，蒸除濾液中溶劑，再用甲醇重結(jié)晶，得到3- -三氟甲基芐氧苯 基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式 VI 化合物)41.8g，y 88%, mp 140 142°C。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(4) 3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇的合成將3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(式VI化合物)經(jīng) 還原反應(yīng)，得到3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇，其制備方法同 實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。(5)式(I)化合物的合成4-羥基-3-(l，2，3，4-四氫-3-(4-((4-三氟甲基芐氧基)苯基)_1_萘 基)-2Η-1-苯并吡喃-2-酮(氟鼠酮，式I化合物)的合成將3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘醇，在溶劑與催化劑存 在下，與4-羥基香豆素縮合，得到式I化合物，制備方法同實施例1。分析數(shù)據(jù)同實施例1。實施例5 與實施例1基本相同，所不同的是步驟⑴所用的溶劑為1，1，2_三氯 乙烷；所述的酸性介質(zhì)為對甲苯磺酸，對甲苯磺酸的用量為3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸 摩爾數(shù)的2倍。實施例6 與實施例2基本相同，所不同的是步驟⑴所用的溶劑為1，3_ 二氯丙 烷；所述的酸性介質(zhì)為甲基磺酸，甲基磺酸用量為3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸摩爾數(shù)的 2倍，回流反應(yīng)3小時。實施例7:與實施例3基本相同，所不同的是步驟(1)所用的溶劑為苯，所述的 酸性介質(zhì)為三氟甲基磺酸，三氟甲基磺酸用量為3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸摩爾數(shù)的3 倍。實施例8 與實施例1基本相同，所不同的是步驟⑶所用的溶劑為二氧六環(huán)；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為鹵代季銨鹽，通式為I^2R3NR4X、其中隊術(shù)為均為CV18烷 基、或Ch8苯基、或CV18芐基；R4為Cy烷基、或Cp4苯基、或Cp4芐基；X為Cl、Br或I。實施例9 與實施例2基本相同，所不同的是步驟⑶所用的溶劑為正己烷；所述 聚乙二醇的分子量為6000。實施例10 與實施例2基本相同，所不同的是步驟⑶所用的溶劑為苯；所述的 相轉(zhuǎn)移催化劑為分子量為3000的聚乙二醇。實施例11 與實施例3基本相同，所不同的是步驟(3)所用的溶劑為二氯乙烷； 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為分子量為400的聚乙二醇。實施例12 與實施例3基本相同，所不同的是步驟C3)所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為分 子量為4000的聚乙二醇。實施例13 與實施例3基本相同，所不同的是步驟(3)所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為叔胺無機酸鹽，通式為=Rf2R3NHX,其中禮、R2, R3均為CV18烷基、或C^18苯基、或C^18芐基；R4 為Ch烷基、或Ch苯基、或C1^4芐基；X為Cl、Br或I。 實施例14 與實施例4基本相同，所不同的是步驟C3)所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為強 堿性叔胺，通式為[CH3 (OCH2CH2)1J3N,其中η = 1-3。
權(quán)利要求
1.一種氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮的合 成方法，其特征在于該方法為將3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮，溶于1號有機溶 劑中，然后在縛酸劑、相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下與對三氟甲基鹵芐發(fā)生醚合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度 介于25°C與所述有機溶劑的沸點之間，反應(yīng)6 15小時，得到氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲 基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮粗品，將粗品過濾，蒸除濾液中的溶劑，甲醇 重結(jié)晶得到所述中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮；其中3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮對三氟甲基鹵芐縛酸劑相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為 1 1 1.5 0.005 0.05 1. 5 2. 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氫萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述1號有機溶劑為乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、四氫呋喃、 正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N- 二甲基甲酰胺的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氫萘-ι-酮的合成方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚化合物、鹵代季銨鹽、叔胺 無機酸鹽、強堿性叔胺和聚乙二醇中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氫萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述冠醚化合物為含有4-10個氧的冠醚化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述鹵代季銨鹽、叔胺無機酸鹽的通式分別為 R1R2R3NR4X, R1R2R3NHX,其中禮、&、R3 均為 C1^18 燒基、或 C1,苯基、或 C1^18 芐基；R4 為 C1^4 烷 基、或Cp4苯基、或Cp4芐基；X為Cl、Br或I。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氫萘-1-酮的制備方法，其特征在于，所述強堿性叔胺的通式為[OMOCH2CH2) J3N,其中η =1-3。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四 氫萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量為400 6000。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述氟鼠酮中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四 氫萘-1-酮的合成方法，其特征在于，所述縛酸劑為無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任一種。
9.一種氟鼠酮的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸溶解于2號有機溶劑中得到混合溶液，在混合溶 液中加入酸性介質(zhì)，回流反應(yīng)3 20小時，反應(yīng)結(jié)束后蒸去所述有機溶劑得到殘留物，加入 乙酸乙酯溶解殘留物后依次用水、質(zhì)量濃度為10%的碳酸鈉溶液洗滌，分出有機相，蒸去有 機相中的溶劑，得到3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮粗品，最后將粗品用甲醇重 結(jié)晶得到所述3-對甲氧基苯基-1，2，3,4-四氫萘-1-酮；其中3-芐基-3-對甲氧基苯基 丙酸與酸性介質(zhì)的摩爾配比為1 1 3;(2)將3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮溶于冰乙酸中，再加入氫溴酸，回流反 應(yīng)得到3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮；(3)將3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮溶于1號有機溶劑中，然后在縛酸劑、相轉(zhuǎn) 移催化劑的存在下與對三氟甲基鹵芐發(fā)生醚合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度介于25°C與所述有機溶劑的沸點之間，反應(yīng)6 15小時，得到氟鼠酮中間體3- -三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3， 4-四氫萘-1-酮粗品，過濾，蒸除濾液中的溶劑，甲醇重結(jié)晶得到所述中間體3-(4-三氟甲 基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4_四氫萘-1-酮；其中3-對羥苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮 對三氟甲基鹵芐縛酸劑相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1 1 1.5 0.005 0.05 1. 5 2. 5 ；(4)將3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮溶于甲醇中，加入硼 氫化鈉，在30°C以下反應(yīng)得到3- (4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇；(5)取3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇溶于二氯乙烷，加入 對甲苯磺酸，4-羥基香豆素，加熱回流反應(yīng)即得到所述氟鼠酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的氟鼠酮的合成方法，其特征在于所述2號有機溶劑為苯、 甲苯、二甲苯、二氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、1，3_ 二氯丙烷中的一種或多種；所述酸性介質(zhì) 為三氯乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟鼠酮及其中間體的合成方法，氟鼠酮中間體的合成方法是將3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸溶解于有機溶劑，加入酸性介質(zhì)，回流反應(yīng)，蒸去溶劑，加入乙酸乙酯溶解殘留物后進行后處理即得到中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮；氟鼠酮的合成方法是對環(huán)合制備中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的方法，以及經(jīng)醚合成反應(yīng)制備中間體3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的方法進行改進。本發(fā)明簡單有效、易于操作、環(huán)境友好，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易分離、純度高，原子經(jīng)濟性好，這使得整個反應(yīng)的成本大大降低，而且“三廢”少，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D311/56GK102070427SQ20111000324
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者姚志牛 申請人:南通功成精細化工有限公司