專利名稱：苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的選擇性氯化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯環(huán)上烷基側(cè)鏈a-H的選擇性氯化方法，屬于精細有機合成的制 備方法，本發(fā)明制備的苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物可用作化工原料，藥物中間體，農(nóng)用殺蟲劑等領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
苯環(huán)上烷基側(cè)鏈a-H的氯化是制備許多重要化工原料、醫(yī)藥中間體的重要起始步 驟。但是目前工業(yè)中對相關(guān)芳環(huán)側(cè)鏈上烷基a-H的氯化主要采用的是在光照條件下，用氯 氣對苯及其側(cè)鏈氯化。這種基于自由基原理的鹵化的方法存在許多弊端，其中最突出的就 是生產(chǎn)過程中的腐蝕問題和環(huán)境保護問題。例如，自由基鹵化的典型反應特征就是必須使 用氯氣以及高溫反應。整個氯化生產(chǎn)過程對設備的腐蝕是相當嚴重的，其中主要腐蝕介質(zhì) 是HC1，HClO和濕氯。因此整個氯化工藝過程的反應設備、粗餾和精餾設備等，大部分都必 須采取防腐措施。盡管如此，粗餾和精餾操作中，物料進入冷凝時產(chǎn)生腐蝕，用普通碳鋼制 造的冷凝器最多只能使用3個月，而需采用石墨冷凝器等等。采用玻璃設備及管道，雖然極 大改善了設備的耐腐蝕性能，但它耐溫急變較差，脆性較大，同樣會對生產(chǎn)帶來極大隱患。而且，以氯氣作為起始反應原料，不僅需要使用特定的裝置和回路以提高氯氣的 利用率，該反應還必須在光照和高溫條件下進行，反應所產(chǎn)生的高反應活性的氯自由基在 對苯上取代烷基進行氯化時，還會產(chǎn)生一氯代到多氯代得混合產(chǎn)物，反應選擇性不僅低，反 應歷程所要求的高溫更加劇了反應介質(zhì)對設備的腐蝕。作為潛在的安全隱患，氯氣的使用 和泄露也是一個不容忽視的問題。為了克服上述問題，尋找合適的氯化試劑至關(guān)重要。目前以自由基反應機理對苯 環(huán)側(cè)鏈的進行鹵化的方法選擇性較低，這是由于光照產(chǎn)生的氯自由基活性較強所致。例如， 甲苯的光化學氯化主要用于生產(chǎn)芐基氯、二氯甲基苯和苯基氯仿。但除了甲苯分子的甲基 能氯化外，在芳環(huán)上也能形成不需要的少量氯化衍生物。這是由于氯自由基反應非?；顫?， 因此氯代反應一般會得到各種副反應物共存的化合物。這使得苯環(huán)側(cè)鏈的鹵化選擇性往往 較差，工業(yè)上往往只能憑借重量法判斷反應的進程。此外，隨著混合物氯化程度的增加，芳 環(huán)上的氯化衍生物的比例也會顯著增加。一些工業(yè)化采應用中采取不完全氯化以限制衍生 物的形成，但這相對的增加了成本價格。過度的氯化不僅會生成較多的副產(chǎn)物，使得指定鹵 代中間體單程收率較低，并且相關(guān)鹵代烴從混和液中分餾，或是重結(jié)晶分離損耗也較大，造 成原料中的氯氣或是烷基苯利用率降低。一些文獻對合成路線進行了改進，但是多數(shù)任基 于自由基反應模式，因而在根本上無法改變現(xiàn)狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種成本低、低溫、高 選擇性、操作簡易，而且無需過多變更現(xiàn)有生產(chǎn)設備的苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的選擇性氯化方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案本發(fā)明提供的苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的選擇性氯化方法，是一種苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的a-H選擇 性氯化方法，該方法是采用含a-H的烷基芳香烴為原料，在冰醋酸環(huán)境下，以含量為30%雙 氧水和含量為36-38%鹽酸反應作為氯化劑，在反應溫度為50°C -70°C水浴下，反應1_2小 時，分液后得到氯代烷基苯混合物；通過改變反應的溫度和雙氧水的含量可以實現(xiàn)烷基苯 的選擇性氯代。本發(fā)明具體是采用包括以下步驟的方法(1)將含a-H的烷基芳香烴與冰醋酸按0.1摩爾40毫升的比例置于四口燒瓶中。冰 醋酸作為溶劑可對所述烷基芳香烴進行氯化；(2)機械攪拌，并裝上溫度計和回流冷凝管，控制恒溫水浴溫度在50 70°C之間，勻速 攪拌；(3 )根據(jù)單氯代或雙氯代需要，濃鹽酸與雙氧水按2 1體積比，先加入濃度為36-38%的 濃鹽酸40 80毫升，然后按比例勻速滴加濃度為30%雙氧水20 40毫升，雙氧水滴加完 成后，繼續(xù)攪拌1 2小時使反應充分。雙氧水與濃鹽酸反應可以提供氯源，對苯環(huán)側(cè)鏈的 烷基進行氯化；(4)反應完畢，收集下層黃綠色液體或直接過濾對應的氯化固體產(chǎn)物；(5)用分餾的方式或是減壓蒸餾的方式，分離收集餾分，得到苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物，該 鹵化物為一氯代衍生物或二氯代衍生物；或者，(6)直接采用冰水冷卻后，直接減壓抽濾分離固體，該固體為苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物，該 鹵化物為二氯代衍生物或三氯代衍生物。所述含a-H的烷基芳香烴可以采用單取代烷基苯，二取代烷基苯或三取代烷基苯。所述單取代烷基苯可以采用為甲苯。所述二取代烷基苯可以采用鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆?。所述三取代烷基苯可以采用均三甲苯。所述一氯代衍生物為氯芐；α，α ’ - 二氯代甲苯；α，α ’間二甲苯；α，α ’ _對二 甲苯；α，α’，α’’_三氯代均三甲苯。所述二氯代衍生物為α，α-二氯代甲苯；α，α, α', α ’_四氯代鄰二甲苯； α , α , α ‘ , α’-間二甲苯；α, α , α ‘ , α’-對二甲苯。所述三氯代衍生物為α，α，α-三氯代甲苯。本發(fā)明制備的苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物，可用作化工原料，藥物中間體或消毒劑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下主要的優(yōu)點本發(fā)明采用的氯化方式不同于以往自由基氯化，而是基于離子反應機理，因此氯化反 應的選擇性較高。其中，多烷基取代苯的氯化反應與甲苯的氯化不同，多個烷基甲基上單 取代與雙取代產(chǎn)物均為固體。例如鄰二甲苯烷基上的單氯代產(chǎn)物，α，α’-二氯代鄰二 甲苯的熔點為55 57°C ；烷基上的雙氯代產(chǎn)物，α，α，α’，α ’ -四氯代鄰二甲苯的熔點 為87 89°C。因此設計反應時，在甲苯氯化反應優(yōu)化條件的基礎上略加修改，溫度控制在 6(T65°C，可以控制反應過程中四氯代產(chǎn)物的生成，還可避免進一步氯代。在本反應條件下， 生成的產(chǎn)物會很快析出。最后的氯化產(chǎn)物中未檢測到三取代產(chǎn)物出現(xiàn)，表明產(chǎn)物沉淀的出現(xiàn)進一步提高了氯化反應的選擇性。而于此相比，甲苯烷基上的單取代氯化收率相對偏低， 而且選擇性也較差。本發(fā)明采用上述的制備方法，采用冰醋酸作為氯化介質(zhì)，一定程度上降低了濃鹽 酸對設備的腐蝕。本發(fā)明采用上述的制備方法，采用機械攪拌，控制反應溫度在5(T70°C，避免了自 由基反應中高溫下酸對設備的腐蝕，同時大大降低了反應的能耗。本發(fā)明采用上述的制備方法，采用滴加雙氧水與鹽酸產(chǎn)生氯化試劑，使得反應可 控，并且大大提高了反應的選擇性。本發(fā)明采用上述的制備方法，總的氯化收率在58. 29% 84. 43之間。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，使用了常規(guī)的設備和試劑，能夠在較溫和的反 應條件下，選擇性的實現(xiàn)苯環(huán)上烷基α-H的氯化。本發(fā)明方法簡單、無需對現(xiàn)有生產(chǎn)設備 進行較大改變就能實現(xiàn)。該氯化液經(jīng)過分離得到的不同產(chǎn)物均為重要的化學、化工原料，在 化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著良好的應用前景。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不僅僅限于下述的實施例。實施例1 氯芐的合成在接有回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗和機械攪拌頭的四口瓶中加入12.0 mL (0. Imol)甲苯，SOmL的濃鹽酸以及40mL冰醋酸，緩慢攪拌下，小火加熱到65°C，由滴液漏 斗緩緩滴下20mL的雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，反應瓶中的液體為淺黃色為宜，緩慢 滴加雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，滴加完后繼續(xù)反應2 hr，得到氯代混合物。用分液漏 斗分出有機層，水相用IOmL氯仿萃取，合并有機相，用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次， 再用20 mL去離子水洗滌3次，依次無水硫酸鎂干燥過夜。氯代混合物，用分餾裝置進行精 餾分離，分別稱重計算收率。氯芐收率為4. 65g，37. 09% ； α，α - 二氯代甲苯收率為2. 04g, 12.68%; α，α, α -三氯代甲苯收率為2. 50g，12. 80%。三種氯代混合物的總氯化產(chǎn)率 62. 57%。實施例2 : α，α - 二氯代甲苯的合成在接有回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗和機械攪拌頭的四口瓶中加入12.0 mL (0. Imol)甲苯，80mL的濃鹽酸以及40mL冰醋酸，緩慢攪拌下，小火加熱到65 °C，由滴液漏 斗緩緩滴下40mL的雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，反應瓶中的液體為淺黃色為宜，緩慢 滴加雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，滴加完后繼續(xù)反應1 hr，得到氯代混合物。用分液漏 斗分出有機層，水相用IOmL氯仿萃取，合并有機相，用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次， 再用20 mL去離子水洗滌3次，依次無水硫酸鎂干燥過夜。氯代混合物，用分餾裝置進行精 餾分離，分別稱重計算收率。氯芐收率為1.21g，9.53%;a，α-二氯代甲苯收率為8. 71g， 54. 08% ； α , α，α-三氯代甲苯收率為16. 11%。三種氯代混合物的總氯化產(chǎn)率3. 15， 79. 72%ο實施例3 α，α ’ - 二氯代鄰二甲苯在接有回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗和機械攪拌頭的四口瓶中加入6. 0 mL(0. 05mol) 鄰二甲苯，40 mL濃鹽酸、40 mL冰醋酸，緩慢攪拌下，小火加熱到60°C，緩慢滴加20mL雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，控制溫度在6(T65°C滴加完后繼續(xù)反應2 hr。反應結(jié)束后趁熱 快速過濾，靜置，冰水冷卻，得到的氯化物。快速抽濾，固體用少量冰水洗滌，抽干后于真空 干燥箱內(nèi)干燥過夜，得到7. 16g固體，產(chǎn)率88. 15%，m. p. 50-530C0實施例4:α，α，α’，α，-四氯代鄰二甲苯
在接有回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗和機械攪拌頭的四口瓶中加入6. 0 mL(0. 05mol) 鄰二甲苯，40 mL濃鹽酸、40 mL冰醋酸以及相轉(zhuǎn)移催化劑，緩慢攪拌下，小火加熱到60°C， 緩慢滴加雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，控制溫度在6(T65 °C滴加完后繼續(xù)反應2 hr。 反應結(jié)束后趁熱快速過濾，靜置，冷卻，得到的氯化物。抽濾，固體用少量冰水洗滌，抽干后 于真空干燥箱內(nèi)干燥過夜，稱重10. 75g，產(chǎn)率88. 15%，m.p.84-86°C。實踐中，產(chǎn)品無需進一 步純化就可以進行水解制備鄰苯二甲醛。實施例5 α，α ’，α ’ ’ -三氯代均三甲苯(均三氯芐)的合成
在接有回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗和機械攪拌頭的四口瓶中加入7.0 mL (0. 05mol)甲苯，80mL的濃鹽酸以及40mL冰醋酸，緩慢攪拌下，小火加熱到60° C恒溫，由滴 液漏斗緩緩滴下20mL的雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，反應瓶中的液體為淺黃色為宜， 緩慢滴加雙氧水，控制滴加雙氧水的速度，滴加完后繼續(xù)反應2 hr，得到氯代產(chǎn)物。反應結(jié) 束后趁熱快速過濾，靜置，冷卻，得到的氯化物。抽濾，固體用少量冰水洗滌，抽干后于真空 干燥箱內(nèi)干燥過夜，稱重，均三氯芐為8. 75g，收率為78. 82%。實施例6 苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物的應用 用作化工原料，例如苯甲醛的合成。稱取上述制備的α，α-二氯代甲苯IOg，無需純化處理，直接置于裝有球形冷 凝管和磁力攪拌器的干凈三頸瓶中，然后加入17. 5g六亞甲基四胺和100 ml乙醇水為 3:2的混合溶液，在回流條件下，緩慢加入質(zhì)量分數(shù)為37 %的鹽酸，反應至溶液變得澄 清，停止反應，除去溶液中的乙醇，然后水蒸汽蒸餾蒸出粗產(chǎn)品苯甲醛，再用石油醚重結(jié) 晶，得5. 60g淡黃色晶體，收率為84. 8%。實施例7 苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物的應用 藥物中間體，例如鄰苯二甲醛的合成。鄰苯二甲醛在醫(yī)學上是一種新的高效安全的消毒劑、殺菌劑，可用于醫(yī)院的內(nèi)窺 境手術(shù)用器械的消毒滅菌；在藥學上，它是合成抗血小板聚集藥吲哚波芬的原料之一；化 學上是精細有機合成的原料是有機分析試劑，可用作胺類生物堿的試劑和熒光計組胺的測 定。稱取上述制備的α，α，α ’，α ’ -四氯代鄰二甲苯IOg，無需純化處理，直接置于 裝有球形冷凝管和磁力攪拌器的干凈三頸瓶中，然后加入17. 5g六亞甲基四胺和IOOml 乙醇水為3:2的混合溶液，在回流條件下，緩慢加入質(zhì)量分數(shù)為37 %的鹽酸，反應至溶 液變得澄清，停止反應，除去溶液中的乙醇，然后水蒸汽蒸餾蒸出粗產(chǎn)品鄰苯二甲醛，再 用石油醚重結(jié)晶，得4. 56g淡黃色晶體，收率為85. 7%。
權(quán)利要求
1.一種苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的選擇性氯化方法，其特征是一種苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的a-H選擇 性氯化方法，該方法是采用含a-H的烷基芳香烴為原料，在冰醋酸環(huán)境下，以體積含量為 30%雙氧水和體積含量為36-38%鹽酸反應作為氯化劑，在反應溫度為50°C _70°C水浴下，反 應1-2小時，分液后得到氯代烷基苯混合物；通過改變反應的溫度和雙氧水的含量實現(xiàn)烷 基苯的選擇性氯代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的選擇性氯化方法，其特征是該方法包括以下步驟(1)將含a-H的烷基芳香烴與冰醋酸按0.1摩爾40毫升的比例置于四口燒瓶中；(2)機械攪拌，并裝上溫度計和回流冷凝管，控制恒溫水浴溫度在50 70°C之間，勻速 攪拌；(3 )根據(jù)單氯代或雙氯代需要，濃鹽酸與雙氧水按2 1體積比，先加入濃度為36-38%的 濃鹽酸40 80毫升，然后按比例勻速滴加濃度為30%雙氧水20 40毫升，雙氧水滴加完 成后，繼續(xù)攪拌1 2小時使反應充分；(4)反應完畢，收集下層黃綠色液體或直接過濾對應的氯化固體產(chǎn)物；(5)用分餾的方式或是減壓蒸餾的方式，分離收集餾分，得到苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物；或者，(6)直接采用冰水冷卻后，直接減壓抽濾分離固體，該固體為苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的選擇性氯化方法，其特征是所述含a-H的烷基芳香烴為 單取代烷基苯，二取代烷基苯或三取代烷基苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的選擇性氯化方法，其特征是所述單取代烷基苯為甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的選擇性氯化方法，其特征是所述二取代烷基苯為鄰二甲苯， 間二甲苯，對二甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的選擇性氯化方法，其特征是所述三取代烷基苯為均三甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的選擇性氯化方法，其特征是步驟(5)中，分離收集餾分，所得 苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物為一氯代衍生物或二氯代衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的選擇性氯化方法，其特征是步驟(6)中，所得苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵 化物為二氯代衍生物或三氯代衍生物。
9.一種苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的選擇性氯化方法的用途，其特征是將權(quán)利要求1至8中任一 權(quán)利要求制備的苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物用作化工原料，藥物中間體或醫(yī)用消毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯環(huán)上烷基側(cè)鏈的選擇性氯化方法，該方法采用含a-H的烷基芳香烴為原料，在冰醋酸環(huán)境下，以體積含量為30%雙氧水和體積含量為36-38%鹽酸反應作為氯化劑，在50℃-70℃水浴下，反應1-2小時，分液后得到氯代烷基苯混合物；通過改變反應的溫度和雙氧水的含量實現(xiàn)烷基苯的選擇性氯代，得到苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物。本發(fā)明制備的苯環(huán)側(cè)鏈上的鹵化物可用作化工原料，藥物中間體，醫(yī)用消毒劑等領(lǐng)域。相比于以往烷基苯進行側(cè)鏈氯化的方法，本法采用的原料便宜易得，對設備的腐蝕相對較小，且反應條件溫和，選擇性高，時間短，是一種安全可靠、高效率、低成本的合成方法。
文檔編號C07C45/43GK102060654SQ20111000312
公開日2011年5月18日 申請日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者彭娟, 袁泉, 謝征 申請人:武漢理工大學