專利名稱：一種孕甾11位β羥基合成的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及孕留11位β羥基合成的新工藝，特別是利用該工藝可以作為制備潑尼松龍及其衍生物的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
在甾體結(jié)構(gòu)中C-Il存在含氧功能團(tuán)較為重要，是抗炎作用和糖代謝作用所必不可缺的。許祿等人報(bào)道(應(yīng)用化學(xué)1995，1，59)用分子力學(xué)方法對(duì)留體抗炎藥物進(jìn)行了構(gòu)象分析，并研究了該類化合物的構(gòu)象與活性的相關(guān)性，結(jié)果表明不僅在特定位置上的取代， 而且氧原子的空間位置及空間能均是影響該類化合物活性的重要因素。某些11-羥基，特別是11 β -羥基的留體化合物具有十分重要的藥理活性，另外 11-羥基的引入也是留體11位化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的重要途徑之一，如引入烷基、雙鍵等官能團(tuán)， 從而引起留體藥物生物活性的較大變化。引入11-羥基的方法有微生物轉(zhuǎn)化法、化學(xué)合成法和兩者相結(jié)合的方法。微生物轉(zhuǎn)化法具有可一步引入、收率高、雜質(zhì)少、環(huán)境污染小的優(yōu)點(diǎn)，但直接生產(chǎn)11 β-羥基還存在著相當(dāng)大的難度?；瘜W(xué)合成法直接引入引入具有也有相當(dāng)大的困難。因此兩者相結(jié)合的方法國(guó)內(nèi)外使用較多，工藝成熟，其中脫水-鹵素羥化法、 氧化-還原法較為常見(jiàn)。氧化-還原法是將Ila-羥基氧化為11-酮基，再還原為11 β _羥基。氧化過(guò)程亦較為簡(jiǎn)單，多使用CrO3進(jìn)行普氏氧化，得到酮基。如Samuel H Eppstein等人報(bào)道(US 2883400,1959)以11 α -羥基-1-脫氫-孕酮為底物利用醋酸作溶媒和催化劑，加入CrO3 得到11-酮。由于孕留激素一般都有3、20酮，所以生成11-酮后的選擇性還原就相當(dāng)重要，上世紀(jì)五六十年代對(duì)11酮的還原一般都對(duì)3、20酮進(jìn)行保護(hù)后再還原，如Eugene P Oliveto 等人報(bào)道的(JACS，1956，78 :1736-1738)以可的松醋酸酯為底物先對(duì)3、20酮進(jìn)行縮氨基脲保護(hù)后，再以THF和水為溶媒在室溫下和硼氫化鉀反應(yīng)得到ll-β羥基，在利用亞硝酸鈉脫保護(hù)，形成氫化可的松，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)大多數(shù)還是采用這個(gè)方法，問(wèn)題在于脫保護(hù)時(shí)采用大量的強(qiáng)酸，會(huì)造成產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的破壞，產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，從而收率較低。近些年來(lái)，發(fā)現(xiàn)如果對(duì)17位羥基進(jìn)行保護(hù)，20酮就不易被還原，而A環(huán)為1，4 二烯時(shí)3酮也不易被還原，所以國(guó)內(nèi)外就以此種底物為原料直接進(jìn)行還原反應(yīng)，如呂秉森(國(guó)外醫(yī)藥——生化藥合成藥制劑分冊(cè)，1993，14，106)報(bào)道21-去氧潑尼松龍用三氧化鉻和硝酸錳將11-羥基氧化為酮基，再在17-位引入丙?；笾苯佑忙ⅵ?選擇性還原11酮基為 11-羥基，得到新型皮質(zhì)激素類局部抗炎藥地潑羅酮丙酯。但是由于17位羥基進(jìn)行保護(hù)如形成17-酯后，脫保護(hù)的難度較大，水解會(huì)不完全， 容易產(chǎn)生雜質(zhì)，給后期精制造成較大的困擾。

發(fā)明內(nèi)容
我們提供了一種孕甾11位β羥基合成的新工藝，利用四氫吡咯或衍生物對(duì)孕甾3，20酮形成保護(hù)基，再利用硼氫化鹽還原孕留11酮，最后再使用酸將四氫吡咯解離。更為驚奇的是這三步反應(yīng)可以在同一反應(yīng)體系內(nèi)或后兩步在同一體系內(nèi)完成，這樣極大的降低了溶媒消耗，簡(jiǎn)化操作步驟，降低人工成本，具有顯著的技術(shù)效果，同時(shí)步驟c中可以不使用有機(jī)溶劑就可以使保護(hù)基脫離。其中步驟b為常見(jiàn)反應(yīng)，其可以通過(guò)教科書(shū)或綜述文章“Methods of enhancement ofreactivity and selectivity of sodium borohydride for applications in organic synthesis" (Journal ofOrganometallie Chemistry 609 UOOO) 137—151)，得到技術(shù)指導(dǎo)。一種化合物4的制備方法，其特征在于由化合物1通過(guò)3步反應(yīng)得到化合物4
a.化合物1與四氫吡咯或衍生物反應(yīng)后得到化合物2b.化合物2在有機(jī)溶劑中與硼氫化鹽進(jìn)行還原反應(yīng)得到化合物3，c.化合物3與酸反應(yīng)得到化合物權(quán)利要求
1. 一種化合物4的制備方法，其特征在于由化合物1通過(guò)3步反應(yīng)得到化合物4a.化合物1與四氫吡咯或衍生物反應(yīng)后得到化合物2b.化合物2在有機(jī)溶劑中與硼氫化鹽進(jìn)行還原反應(yīng)得到化合物3，c.化合物3與酸反應(yīng)得到化合物4
2.如權(quán)利要求1所述，其特征在于其中當(dāng)Rl=OH時(shí)，R2 = H，1，2位“-----”可以不存在，R3，R4，R5，R6 = H 或 C1-C4 的烷基，Q = Na 或 K。
3.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟a中存在1-4個(gè)碳的醇或6-8個(gè)碳的芳香烴或 5-7碳的環(huán)烷烴。
4.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟a中使用脫水劑或分水方法。
5.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟b中使用Cd2+或Co2+作為金屬離子添加劑。
6.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟c中酸為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。
7.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟c中酸為醋酸。
8.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟c中的反應(yīng)體系為酸或酸與水的混合物。
9.如權(quán)利要求1所述，其特征在于步驟a、b、c可以在同一反應(yīng)體系中完成或步驟b、c 可以在同一反應(yīng)體系中。
10.一種新型化合物，如下式化合物
全文摘要
一種孕甾11位β羥基合成的新工藝，利用四氫吡咯或衍生物對(duì)孕甾3，20酮形成保護(hù)基，再利用硼氫化鹽還原孕甾11酮，最后再使用酸將四氫吡咯解離。這三步反應(yīng)可以在同一反應(yīng)體系內(nèi)或后兩步在同一體系內(nèi)完成，同時(shí)步驟c中可以不使用有機(jī)溶劑就可以使保護(hù)基脫離。
文檔編號(hào)C07J7/00GK102372762SQ201010256298
公開(kāi)日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月18日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司