專利名稱：一種丹參酮ⅱa丙烯酸的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丹參酮II A丙烯酸的精制工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參酮II A是從中藥丹參中提取的有效部位，它是一類有鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)的二萜類醌酮類化合物。丹參酮IIA是丹參提取物中的有效成分之一，但是由于其水溶性極差，難以發(fā)揮藥理作用，國(guó)內(nèi)經(jīng)過多年研究，將其制成磺酸鈉鹽，使其具有較好的水溶性，該化合物用于心血管等疾病的治療，經(jīng)臨床多年觀察，療效確切。但是由于丹參酮IIA磺酸鈉的穩(wěn)定性較差，在做成水針的配方時(shí)必須保持酸性 (PH值約為5)，因此在注射使用時(shí)病人會(huì)有一定的疼痛感覺。專利CN200510095006，CN200610039929. 0等公開了丹參酮IIA的一系列水溶性衍
生物，如銨鹽，羧酸鹽等。丹參酮II A丙烯酸鈉的結(jié)構(gòu)式
H3^ CH3 專利CN200910026836提供了一種丹參酮IIA丙烯酸的精制方法，將丹參酮IIA丙烯酸經(jīng)過結(jié)晶或洗滌得到粗品，然后經(jīng)過硅膠柱層析，用氯代烷和有機(jī)酸的混合液洗脫，得到終產(chǎn)品。本發(fā)明的目的在于，提供一種新的丹參酮IIA丙烯酸精制方法，使得該化合物的精制能達(dá)到較高的純度，并能夠工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案，丹參酮II A丙烯酸精制方法，按以下步驟進(jìn)行(1)、有機(jī)酸重結(jié)晶將有機(jī)酸加熱后，往里加入丹參酮IIA丙烯酸粗品，攪拌，自然冷卻析晶，過濾，濾餅干燥。( 、雙溶劑重結(jié)晶將上述干燥好的濾餅加入到熱的DMF中，攪拌，倒入熱的甲醇中，攪拌，冷卻析晶，過濾，濾餅干燥。所用到的有機(jī)酸為甲酸、乙酸和丙酸等。具體說明如下(1)、取丹參酮II A丙烯酸粗品粉碎后，加入60 120°C的有機(jī)酸中，有機(jī)酸的用量為所取丹參酮IIA丙烯酸用量的30 90倍，在該溫度下攪拌15分鐘左右，自然冷卻至室溫，然后過濾，濾餅80°C烘干。O)、將上述得到的丹參酮II A丙烯酸加入到熱的DMF中，加熱的溫度為60 1200C，DMF的用量為所加丹參酮IIA丙烯酸用量的40 80倍，攪拌5分鐘，倒入50 68°C 的甲醇中，所用甲醇的用量為所加丹參酮II A丙烯酸的用量的600 1200倍，轉(zhuǎn)入-10°C
發(fā)明內(nèi)容環(huán)境下冷凍析晶過夜，過濾，濾餅80°C烘干。上述步驟(1)中，有機(jī)酸的選擇和用量會(huì)對(duì)精制效果產(chǎn)生重大影響，所用的有機(jī)酸為C1 C4有機(jī)酸，如甲酸、乙酸和丙酸等，這些酸的酸性不強(qiáng)，不會(huì)使樣品發(fā)生變質(zhì)和降解；步驟中有機(jī)酸的溫度過高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解速度加快，優(yōu)選為70°c;有機(jī)酸的用量?jī)?yōu)選為所加丹參酮II A丙烯酸粗品用量的90倍。上述步驟O)中，DMF和甲醇對(duì)精制效果產(chǎn)生重大影響，DMF的溫度過高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解速度加快，優(yōu)選為為95°C，DMF的用量?jī)?yōu)選為丹參酮IIA丙烯酸用量的60倍。甲醇的溫度優(yōu)選為60°C，甲醇的用量?jī)?yōu)選為丹參酮II A丙烯酸用量的600倍。丹參酮IIA丙烯酸粗品為合成的產(chǎn)品，經(jīng)過步驟(1)處理后其純度為90%左右，經(jīng)過步驟( 處理后其純度為96%以上。有益效果本工藝方法操作簡(jiǎn)單，能適宜于大型的工業(yè)生產(chǎn)；與柱層析相比，本發(fā)明避免了使用毒性較大的氯代烷為溶劑，同時(shí)也簡(jiǎn)化了操作步驟，重結(jié)晶的方法相對(duì)于柱層析來說更容易工業(yè)化，節(jié)省了工藝成本，這就為該產(chǎn)品的應(yīng)用打下了良好的基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式丹參酮IIA丙烯酸粗品的含量為45% 50%，經(jīng)過精制后，得到的產(chǎn)品的含量達(dá)到96%以上。下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施例1丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮II A丙烯酸粗品100g，加入到3L 95°C的甲酸中攪拌10分鐘，自然降溫至 40°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到400ml 75°C的DMF中攪拌10分鐘，把攪拌好的溶液趁熱倒入6L 50°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度97. 7% )。實(shí)施例2丹參酮IIA丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到3L95°C的甲酸中攪拌10分鐘，自然降溫至 40°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到600ml 75°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入9L 60°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度97. 1% )0實(shí)施例3丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到3L 75°C的乙酸中攪拌5分鐘，自然降溫至 20°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到800ml 75°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入12L 68°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度98. 7% )。實(shí)施例4丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到6L75°C的乙酸中攪拌10分鐘；自然降溫至 30°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。
取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到600ml 95V的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入12L 50°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度97. 4% )。實(shí)施例5丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到9L 75°C的乙酸中攪拌15分鐘；自然降溫至 40°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到800ml 95°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入6L 60°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度98. 3% )。實(shí)施例6丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到6L 95°C的乙酸中攪拌15分鐘；自然降溫至 20°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到400ml 95°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入9L 68°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度97. 6% )。實(shí)施例7丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到9L 95°C的丙酸中攪拌5分鐘；自然降溫至 30°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到800ml 115°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入9L 50°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶；過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度97. 8% )。實(shí)施例8丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到3L 115°C的丙酸中攪拌15分鐘；自然降溫至 30°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到400ml 115°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入加入12L 60°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度96. 8% )。實(shí)施例9丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到6L 115°C的丁酸中攪拌5分鐘；自然降溫至 40°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到600ml 115°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入加入6L68°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜， 析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度98. 5% )。實(shí)施例10丹參酮II A丙烯酸粗品精制方法丹參酮IIA丙烯酸粗品100g，加入到9L 115°C的丁酸中攪拌10分鐘；自然降溫至 20°C過夜，析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品。取上步驟得到產(chǎn)品10g，加入到800ml 95°C的DMF中攪拌10分鐘；把攪拌好的溶液趁熱倒入加入9L 60°C的甲醇中，攪拌10分鐘，自然降溫至室溫，轉(zhuǎn)入-10°C的冰箱過夜， 析晶，過濾，濾餅在80°C下真空干燥30分鐘，得到產(chǎn)品(純度97. 2% )。
權(quán)利要求
1.一種丹參酮II A丙烯酸粗品的精制方法，其特征在于按以下工藝步驟進(jìn)行(1)、有機(jī)酸重結(jié)晶將有機(jī)酸加熱后，加入丹參酮II A丙烯酸粗品，攪拌，自然冷卻析晶，過濾，濾餅干燥。O)、雙溶劑重結(jié)晶將上述干燥好的濾餅加入到加熱的DMF中，攪拌，倒入熱的甲醇中，攪拌，冷卻析晶，過濾，濾餅干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)酸重結(jié)晶采用如下方法取丹參酮II A丙烯酸粗品粉碎后，加入到60 120°C的有機(jī)酸中，有機(jī)酸的用量為丹參酮II A 丙烯酸用量的30 90倍，在該溫度下攪拌15分鐘左右，自然冷卻至室溫，過濾，80°C烘干濾餅。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所用的有機(jī)酸為C1 C4有機(jī)酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于有機(jī)酸的溫度為70°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟中有機(jī)酸的用量為所加丹參酮IIA丙烯酸粗品用量的90倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述雙溶劑重結(jié)晶采用如下方法將(1) 中得到的丹參酮II A丙烯酸加入到60 120°C的DMF中，DMF的用量為丹參酮II A丙烯酸用量的40 80倍，攪拌5分鐘，倒入50 68°C的甲醇中，甲醇的用量為丹參酮II A丙烯酸用量的400 1200倍，轉(zhuǎn)入-10°C環(huán)境下冷凍析晶過夜，過濾，濾餅80°C烘干。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于DMF的溫度為95°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6述的方法，其特征在于DMF的用量為丹參酮IIA丙烯酸用量的60倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于甲醇的溫度為60°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于甲醇的用量為丹參酮IIA丙烯酸用量的 600 倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丹參酮IIA丙烯酸粗品的精制方法。使用有機(jī)酸、DMF和甲醇重結(jié)晶，可以把低純度的丹參酮IIA丙烯酸粗品提高至96％以上。本發(fā)明避免了通過柱層析的方法提純，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，且收率高等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07J73/00GK102234308SQ20101015966
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者秦引林 申請(qǐng)人:秦引林