一種丹參酮iia磺酸鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法。本發(fā)明通過在有機(jī)溶劑中用三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物對丹參酮IIA進(jìn)行磺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過濾并用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，除去未反應(yīng)的原料和其它在有機(jī)溶劑中可溶解的雜質(zhì)，得到的濾餅溶解后用含鈉試劑將其轉(zhuǎn)化成丹參酮IIA磺酸鈉。現(xiàn)有制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法主要采用濃硫酸、醋酸及醋酸酐組成的混合溶劑進(jìn)行磺化反應(yīng)，這些化工試劑本身具有強(qiáng)腐蝕性，而且使用量非常大，因此對環(huán)境造成嚴(yán)重的污染。本發(fā)明采用了一種新的方法對丹參酮IIA進(jìn)行磺化反應(yīng)，所用的試劑在反應(yīng)結(jié)束后已基本完全消耗掉，因此不會(huì)對環(huán)境產(chǎn)生污染。同時(shí)采用該方法得到的產(chǎn)品副產(chǎn)物少，產(chǎn)品的收率和純度高于現(xiàn)有技術(shù)。
【專利說明】一種丹參酮I IA磺酸鈉的制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，即通過在有機(jī)溶劑中用三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物對丹參酮IIA進(jìn)行磺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過濾并用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，除去未反應(yīng)的原料和其它在有機(jī)溶劑中可溶解的雜質(zhì)，得到的濾餅溶解后用含鈉試劑將其轉(zhuǎn)化成丹參酮IIA磺酸鈉。
【背景技術(shù)】
[0002]丹參酮IIA是從唇形科植物中藥丹參(Slavia miltiorrhiza Bge.)中提取得到的脂溶性有效成分，它在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物能參與機(jī)體的多種生化反應(yīng)，表現(xiàn)出多種藥理作用，在臨床上經(jīng)常用于心絞痛、高血壓和心腦血管等疾病的治療。但因其在水中的溶解度差，體內(nèi)吸收利用度差，使得藥理作用不易發(fā)揮，起效時(shí)間緩慢，服用劑量大，一直是丹參酮藥物治療中的瓶頸問題。丹參酮IIA磺酸鈉是丹參酮IIA經(jīng)磺化反應(yīng)后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入了親水性的磺酸基團(tuán)，提高了它在水中的溶解性，使其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出丹參酮IIA無法比擬的優(yōu)越性，成為重要的心血管類藥物。我國心血管疾病患者在人群中比例較高，該藥品市場需求量呈逐年增加趨勢。但目前制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法需要主要采用濃硫酸磺化的方法，在生成過程中需使用大量的硫酸、醋酸和醋酸酐等對環(huán)境具有高度污染的化工試劑，同時(shí)在生產(chǎn)過程中還會(huì)產(chǎn)生氯化氫等污染氣體。因此如何采用更加環(huán)保的制備條件，對于減少或消除環(huán)境污染，保護(hù)生態(tài)環(huán)境具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法。應(yīng)用該方法避免使用高污染的硫酸、醋酸和醋酸酐等化工試劑，大大降低甚至消除對環(huán)境的污染。
`[0004]本發(fā)明的上述目的是通過下述的技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的:
[0005]一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，包含下列步驟:
[0006](I)將丹參酮IIA溶于有機(jī)溶劑中，攪拌至原料溶解；
[0007](2)把三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物加入到上述的丹參酮IIA溶液中；
[0008](3)將反應(yīng)液攪拌或加熱,至原料反應(yīng)完全；
[0009](4)將上述反應(yīng)液過濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌；
[0010](5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然后加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉(zhuǎn)化成鈉鹽，濃縮除去部分溶劑并冷卻后析出固體，過濾、洗滌并干燥后得到丹參酮IIA橫Ife納廣品。
[0011]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，步驟(1)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺。
[0012]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，所述的羧酸酯為由Cl~C20個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~C20個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
[0013]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，步驟(2)的三氧化硫復(fù)合物為三氧化硫-吡啶復(fù)合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復(fù)合物、三氧化硫-三甲胺復(fù)合物、三氧化硫-三乙胺復(fù)合物、三氧化硫-二異丙基乙基胺復(fù)合物。
[0014]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，步驟(2)的丹參酮IIA與三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物的比例為1: (0.2-10.0)。
[0015]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法步驟(3)的反應(yīng)溫度為零下10°C至零上150。。。
[0016]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，步驟(4)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、吡啶、四氫呋
喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0017]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，所述的羧酸酯為由Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
[0018]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二
甲基乙酰胺。
[0019]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉。
[0020]現(xiàn)有制備丹參酮IIA磺酸鈉主要采用濃硫酸、醋酸及醋酸酐組成的混合溶劑進(jìn)行磺化反應(yīng)，但這些化工試劑本身具有強(qiáng)腐蝕性，而且使用量非常大，因此對環(huán)境造成嚴(yán)重的污染。本發(fā)明采用了一種新的方法對丹參酮IIA進(jìn)行磺化反應(yīng)，所用的試劑在反應(yīng)結(jié)束后已基本完全消耗掉，因此不會(huì)對環(huán)境產(chǎn)生污染。同時(shí)采用該方法得到的產(chǎn)品副產(chǎn)物少，產(chǎn)品的收率和純度高于現(xiàn)有技術(shù)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0021]圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖；
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合附圖，用本發(fā)明的實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此來限定本發(fā)明。 [0023]實(shí)施例1:
[0024]將100克丹參酮II A加入到800毫升的乙腈溶劑中攪拌溶解，然后加入60克三氧化硫-吡啶復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至65攝氏度并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙腈洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將水溶液部分旋蒸去除后冷卻結(jié)晶，得到124克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品，收率92%。
[0025]實(shí)施例2:
[0026]將100克丹參酮II A加入到800毫升的乙酸乙酯溶劑中攪拌溶解，然后加入90克三氧化硫-二異丙基乙基胺復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至回流并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升乙醇中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將乙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻結(jié)晶，得到117克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品，收率87%。
[0027]實(shí)施例3:
[0028]將100克丹參酮II A加入到500毫升的N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中攪拌溶解，然后加入65克三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至100攝氏度并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過濾，濾餅用N，N-二甲基甲酰胺洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升乙醇中，加入飽和氫氧化鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將乙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻結(jié)晶，得到125克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品，收率93%。
[0029]實(shí)施例4:
[0030]將100克丹參酮II A加入到600毫升的丙酮溶劑中攪拌溶解，然后加入28克三氧化硫。將反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過濾，濾餅用丙酮洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升異丙醇中，加入飽和碳酸鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將異丙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻結(jié)晶，得到113克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品，收率85%。
[0031]實(shí)施例5:
[0032]將100克丹參酮II A加入到600毫升的1，2_ 二氯苯溶劑中攪拌溶解，然后加入60克三氧化硫-吡啶復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱到150攝氏度攪拌至反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升異丙醇中，加入飽和碳酸鈉水溶液至PH值7.5~9.0。將異丙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻結(jié)晶，得到120克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品，收率89%。
【權(quán)利要求】
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，包含下列步驟: (1)將丹參酮IIA溶于有機(jī)溶劑中，攪拌至原料溶解； (2)把三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物加入到上述的丹參酮IIA溶液中； (3)將反應(yīng)液攪拌或加熱，至原料反應(yīng)完全； (4)將上述反應(yīng)液過濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌； (5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然后加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉(zhuǎn)化成鈉鹽，濃縮除去部分溶劑并冷卻后析出固體，過濾、洗滌并干燥后得到丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的丹 參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(1)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述的羧酸酯為由Cl~C20個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~C20個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
4.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)的三氧化硫復(fù)合物為三氧化硫-吡啶復(fù)合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復(fù)合物、三氧化硫-三甲胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二乙胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二異丙基乙基胺復(fù)合物。
5.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)的丹參酮IIA與三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物的比例為1: (0.2-10.0)。
6.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)的反應(yīng)溫度為零下10°C至零上150°C。
7.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、、二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、I,4- 二氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺。
8.如權(quán)利要求7所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述的羧酸酯為由Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
9.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺。
10.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉。
【文檔編號(hào)】C07J73/00GK103739662SQ201310669822
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】夏成峰, 李大山 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所