專利名稱：一種1h,3h-喹唑啉-2,4-二酮化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1仏3//-喹唑啉-2,4-二酮(英文名l/Z-quinazoline-2,4-diones)化合
物的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1//,3//-喹唑啉-2，4-二酮類雜環(huán)化合物具有良好的生物活性和藥物活性，是一類重要的 醫(yī)藥和精細(xì)化工中間體，可用于各種藥物的合成，如經(jīng)由1//， 3//-喹唑啉-2，4-二酮可合成 強(qiáng)抗分枝桿菌活性、治療分枝桿菌引起的結(jié)核病的N-苯基-l//-喹唑啉-2,4-二酮類化合
物(&r腳co， 2001 ，56:803-807 )，合成一系列具有PDE-4 (磷酸二酯酶IV)選擇性抑制 劑的母環(huán)物質(zhì)3-N-乙基-1-N- (2-硝基)-苯基-1〃， 3Z^喹唑啉-2， 4-二酮(f"r. /. C力ez/ ， 2000， 35 (5) : 4632-480);經(jīng)'由7-氯-1" 喹唑啉-2, 4-二酮合成具有還原酶 抑制劑和糖尿病并發(fā)癥的FK366， Zen&restat⑧以及用于治療心臟病藥物KF31327
(Tetrahedron, 2002， 58: 3155)，而6, 7_二甲氧基_1〃, 3//-喹唑啉-2, 4-二酮可用于 合成a,-腎上腺素能受體阻滯劑藥物Ptazosin (Minipress) 、 Bunazosin (Detantol) 和Doxazosin(Cardenalin) (Tetrahedron Letter, 2004， 45， 7073)以及鹽酸特拉啤嗪
(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000， 31 (9): 385); 1//， 3//-喹唑啉-2, 4-二酮類化合物也可用 于合成ADP核糖聚合酶抑制劑的8-羥泰-l-(3-N-嗎啉基)-正丙基-1〃, 3f喹唑啉-2,4-二酮，8-羥基-1- (3-苯氧基)-正丙基-1//, 3#-喹唑啉-2， 4-二酮(Z^ocAy";ica ef S/叩力WiVa /k" 2006, 17('1) :913 - 919);此外，1〃, 3〃-喹唑啉-2， 4-二酮還可用于合 成具有較高除草活性和作物安全性的農(nóng)藥SYP-298 (ZL00i23348. 3, 2000-11-30;現(xiàn)代農(nóng) 藥，2004， 3 (6) : 14)等。
已知的1//,3//-喹唑啉-2，4-二酮化合物的合成方法主要有1)用茴酸和尿素反應(yīng)制得 (Pharmazie， 1982, 37, 115-117); 2)用鄰氨基苯甲酰胺和光氣反應(yīng)制得(Org.Pr印. Proced. Int. , 1978， 10， 13-16); 3)用茴酸和氰化鉀反應(yīng)制得(Org. Synth. ， 1943, 2， 79-80); 4)用茴酸和氯磺?；惽杷岜锦シ磻?yīng)制得(Tetrahedron, 1994， 50， 6549-6558); 5)用2-氨基苯甲腈與等量的異氰酸苯酯反應(yīng)再用酸水解制得(J. Amer. Chem. Soc., 1961,27,2622-2627) ; 6)用2-氨基苯甲腈及其衍生物和C02在過量催化劑催化下以
DMF為溶劑反應(yīng)24小時(Tetrahedron, 2002,58， 3155-3158)或無溶劑高壓下用超臨 界的C。2 (scC02)反應(yīng)4小時(Tetrahedron Letter, 2004,45,7073-7075)制得。這些 合成方法都存在不足，如試劑昂貴或毒性高、反應(yīng)條件過于劇烈、操作危險、產(chǎn)率太低 等。
綜上所述，這些方法或者試劑的價格過于昂貴、毒性高，或者反應(yīng)條件過于劇烈 操作危險，或者操作復(fù)雜，或者產(chǎn)率太低，這些不足對于它們的合成特別是工業(yè)生產(chǎn) 都有不便。
本發(fā)明提出一種用鄰氨基芳香腈與N-垸基甲酰胺反應(yīng)方便的合成1//,3//-喹唑啉 -2,4-二酮的方法。反應(yīng)通式為
R、 R,為H， X，烷基，烷氧基，其中，X為F、 Cl、 Br、 I; R、 Ri可以是稠環(huán)的 4，5-OCH20-，四次甲基、苯基等。 R2為H，垸基，苯基等。
R3為甲基或乙基。
所述及的反應(yīng)是以鄰氨基芳香氰為起始原料，在催化劑作用下與N-烷基甲酰胺關(guān) 環(huán)縮合一步合成目標(biāo)物。
參加反應(yīng)的芳香腈類化合物可以是，但不限于鄰氨基苯甲腈，也可以在苯環(huán)和氨 基上含有不同的取代基團(tuán)。如各種單取代、多取代的鄰氨基(胺基)芳香腈。在多取 代的鄰氨基(胺基)芳香腈中，可以是4,5-OCH20-，四次甲基，苯基等。操作時將鄰 氨基芳香腈、無水氯化鋅、DMF分別加入高壓反應(yīng)釜中，油浴加熱攪拌，回流反應(yīng)。 反應(yīng)結(jié)束后，放置冷卻至室溫水稀釋，析出的白色沉淀抽濾。粗產(chǎn)物用熱溶劑重結(jié)晶。
參與反應(yīng)所用的N-烷基甲酰胺可以是，但不限于二甲基甲酰胺(DMF)或二乙基
甲酰胺。它們既可作原料，又可作溶劑。
參加反應(yīng)的溶劑可以是，但不限于，苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、環(huán)丁砜、 DMSO等。
反應(yīng)的催化劑可以是(無水)氯化鋅、(無水)三氯化鋁、氯化銅、氯化亞銅、甲
基苯磺酸、對甲基苯磺酸等，鄰氨基芳香腈與催化劑的摩爾比為1: 0.1~5。

發(fā)明內(nèi)容
反應(yīng)需要在高壓密封容器中進(jìn)行，常溫常壓反應(yīng)較困難， 一般為回流溫度反應(yīng)
時間為l-5小時，產(chǎn)物的收率為10-92.6%不等。反應(yīng)液放置冷卻至室溫，用水稀釋， 析出白色沉淀。粗產(chǎn)物可以用1，4-二氧六環(huán)、DMF、 DMSO等溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于原料易得，工藝簡單，產(chǎn)率高，應(yīng)用范圍廣泛，可用不同底物 1仏3//-喹唑啉-2,4-二酮及其衍生物的合成。
附圖l一l《3/Ht唑啉-2,4-二酮紅外圖譜，附圖2—1#， 3&喹唑啉-2,4-二酮質(zhì)譜圖
附圖3—1〃, 3f喹唑啉-2, 4-二酮核磁共振氫譜
附圖4一6-氯-1" 3//-喹唑啉-2,4-二酮紅外圖譜
附圖5—6-氯-1《3#-喹唑啉-2,4-二酮質(zhì)譜圖
附圖6—6-氯-1《喹唑啉-2， 4-二酮核磁共振氫譜
附圖7—7-氯-1"3#-喹唑啉-2,4-二酮紅外圖譜
附圖8—7-氯-1#, 3#-喹唑啉-2， 4-二酮質(zhì)譜圖
附圖9一7-氯-1《3#-喹唑啉-2，4-二酮核磁共振氫譜
附圖10—合成1仏3//-喹唑啉-2,4-二酮的方法的反應(yīng)通式
實施例中使用的試劑都為化學(xué)品。熔點(diǎn)儀為X—6型熔點(diǎn)儀，熔點(diǎn)未校正；紅外 光譜儀為NicoletMagaIR-560型，KBr壓片；核磁共振儀為ARX-400型；質(zhì)譜儀為 ZAB-HS型。
2-氨基苯甲腈(0.20g， 1.7mmo1)， DMF(6.0mL)，無水氯化鋅U.2g， 8.5mmo1)， 的混合液加入到高壓釜中，油浴攪拌加熱至200'C左右反應(yīng)5小時。停止加熱，反應(yīng) 結(jié)束，放置冷卻至室溫。將反應(yīng)液用水稀釋，析出白色沉淀。抽濾，水洗滌。再用1,4-二氧六環(huán)熱溶，然后趁熱過濾除去不溶雜質(zhì)。所得濾液進(jìn)行減壓旋蒸，得到淺黃色固 體，然后用1,4-二氧六環(huán)重結(jié)晶，產(chǎn)率為91%， mp>300°C。反應(yīng)式及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表 征數(shù)據(jù)如下所示<formula>formula see original document page 5</formula>


實施例
實施例1
產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù): IR (KBr)， o /cm.1: 3302, 3055, 1701， 1682, 1617, 1444, 1300， 1142, 757 'H薩R (400MHz, DMSO) 5 : 11.3(s， 1H, —CO—NH—CO—), U.2(s, 1H，A「NH —CO—)， 7.91(d, lH,ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 6.94(m, 2H,ArH) MS(m/z): 163(M+H+)
元素分析calcd. C 59.25 H 3.70 N 17.28 ; found C 58.89 H 3.71 N17.17。
實施例2
具體的實施步驟同實施例1,只是將無水氯化鋅的量改為0.02g (0.17mmol)。產(chǎn) 率為43.7%。 實施例3
具體的實施步驟同實施例1，只是將無水氯化鋅的量改為2g (17mmol)。產(chǎn)率為 65.4%。
實施例4
具體的實施步驟同實施例1，只是反應(yīng)時間增至7小時。產(chǎn)率為65.6%。 實施例5
具體的實施步驟同實施例1，只是催化劑改用三氯化鋁，產(chǎn)物得到薄層色譜證實， 收率92.6% 實施例6
具體的實施步驟同實施例1，只是催化劑改用氯化銅，產(chǎn)物得到薄層色譜證實， 收率22%。 實施例7
具體的實施步驟同實施例1，只是催化劑改用氯化亞銅，產(chǎn)物得到薄層色譜證實， 收率25%。 實施例8
具體的實施步驟同實施例1，只是催化劑改用甲基苯磺酸，產(chǎn)物得到薄層色譜證 實，收率47.8%。 實施例9
具體的實施步驟同實施例1，只是催化劑改用對甲基苯磺酸，產(chǎn)物得到薄層色譜 證實，收率42%。 實施例10
具體的實施步驟同實施例1，只是將2-氨基苯甲腈改為4-氯-2-氨基苯甲腈(0.20g，
1.3mmo1)，無水氯化鋅(0.88g， 6.5mmo1)。反應(yīng)式及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示
<formula>formula see original document page 7</formula>CH3油浴，200。C 。 "3 CI
產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)
IR， o/cm.1: 3198， 3057， 2819， 1712， 1668， 1619， 1484， 1428， 1285, 1145, 829.1， 752.2
'H NMR (400MHz, DMSO)S: U.4(s,2H， =NH),7.79(s，lH,ArH), 7.66(d,lH,ArH),7.17 (d,lH,ArH)
MS(m/z): 194.9(M-H+)。
實施例11
具體的實施步驟同實施例L 1.3mmol)，無水氯化鋅(0.88g，
示
+
只是將2-氨基苯甲腈改為5-氯-2-氨基苯甲腈(0.20g， 6.5 mmol)。反應(yīng)式及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所<formula>formula see original document page 7</formula>
產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)
IR， o/cm-1: 3306， 3054， 2833, 1743, 1683, 1619, 1430,1286， 754.7 'H NMR (400MHz, DMSO) S: 11.4(s，lH, —CO—NH—CO—)， 11.3(s,lH, Ar—NH 一CO—)， 7.88(s， lH,ArH), 7.21(d, 2H,ArH) MS(m/z): 194.9(M-H+)。 實施例12
具體的實施步驟同實施例1，只是將DMF改為二乙基甲酰胺。產(chǎn)率56.4%。反應(yīng) 式如下所示
<formula>formula see original document page 7</formula>
權(quán)利要求
1.一種1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮化合物的合成方法，用鄰氨基芳香腈與N，N-二烷基甲酰胺反應(yīng)，合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮，所述及的化合物以鄰氨基芳香腈和N-烷基甲酰胺為起始原料，在催化劑的作用下關(guān)環(huán)縮合一步制得目標(biāo)物，反應(yīng)通式為R、R1為H、X，烷基、烷氧基，其中X為F、Cl、Br、I；R2為H、烷基、苯基；R3為甲基、乙基。
2. 如權(quán)利要求l所述的一種1仏3//-喹唑啉-2,4-二酮化合物的合成方法，其特征在于當(dāng) R、 Ri是鄰位的稠環(huán)基團(tuán)時，可以是4,5-OCH20-，四次甲基，苯基。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種1仏3//-喹唑啉-2,4-二酮化合物的合成方法，其特征在于反 應(yīng)所用的N-垸基甲酰胺可以是二甲基甲酰胺(DMF)或二乙基甲酰胺。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種1仏3//-喹唑啉-2,4-二酮化合物的合成方法，其特征在于反 應(yīng)的溶劑是苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、環(huán)丁砜或DMSO。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種1//,3//-喹唑啉-2,4-二酮化合物的合成方法，其特征在于反 應(yīng)的催化劑是(無水)氯化鋅、(無水)三氯化鋁、氯化銅、氯化亞銅、甲基苯磺酸 或?qū)谆交撬?，鄰氨基芳香腈與催化劑的摩爾比為1: 0.1~5。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種1仏3//-喹唑啉-2，4-二酮合物的合成方法，其特征在于反應(yīng) 時間為1-5小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(英文名1H-quinazoline-2，4-diones)化合物的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。反應(yīng)通式為R、R₁為H，X，烷基，烷氧基，其中，X為F、Cl、Br、I；R、R₁可以是稠環(huán)的4，5-OCH₂O-，四次甲基、苯基等；R₂為H，烷基，苯基等；R₃為甲基或乙基。所述及的反應(yīng)是以鄰氨基芳香氰為起始原料，在催化劑作用下與N-烷基甲酰胺關(guān)環(huán)縮合一步合成目標(biāo)物。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于原料易得，工藝簡單，產(chǎn)率高，應(yīng)用范圍廣泛，可用不同底物1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮及其衍生物的合成。
文檔編號C07D239/00GK101096360SQ20061014048
公開日2008年1月2日 申請日期2006年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月10日
發(fā)明者青 李, 李加榮, 馬淑玲 申請人:北京理工大學(xué)