一種用丹參酮粗提物制備丹參酮iia磺酸鈉的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種直接采用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法。通過在有機溶劑中用三氧化硫或三氧化硫復合物對丹參酮粗提物直接進行磺化反應，反應結束后將反應液過濾并用有機溶劑進行洗滌，除去丹參酮粗提物中未反應的雜質和其它在有機溶劑中可溶解的雜質，得到的濾餅溶解后用含鈉試劑將其轉化成丹參酮IIA磺酸鈉。本發(fā)明沒有使用對環(huán)境污染嚴重的濃硫酸、醋酸、醋酸酐等化工試劑，而是采用對環(huán)境友好的試劑進行磺化反應。同時本發(fā)明直接采用丹參酮粗提物為原料進行反應，降低了采用高純度丹參酮IIA為原料的成本，且得到產品的副產物少，產品的收率和純度高。
【專利說明】一種用丹參酮粗提物制備丹參酮I IA磺酸鈉的方法
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及一種直接利用丹參酮粗提物為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，即通過在有機溶劑中用三氧化硫或三氧化硫復合物對丹參酮粗提物進行磺化反應，反應結束后將反應液過濾并用有機溶劑進行洗滌，除去未反應的原料和其它在有機溶劑中可溶解的雜質，得到的濾餅溶解后用含鈉試劑將其轉化成丹參酮IIA磺酸鈉。
【背景技術】
[0002]丹參酮IIA是從唇形科植物中藥丹參(Slavia miltiorrhiza Bge.)中提取得到的脂溶性有效成分，它在體內的代謝產物能參與機體的多種生化反應，表現(xiàn)出多種藥理作用，在臨床上經常用于心絞痛、高血壓和心腦血管等疾病的治療。但因其在水中的溶解度差，體內吸收利用度差，使得藥理作用不易發(fā)揮，起效時間緩慢，服用劑量大，一直是丹參酮藥物治療中的瓶頸問題。丹參酮IIA磺酸鈉是丹參酮IIA經磺化反應后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入了親水性的磺酸基團，提高了它在水中的溶解性，使其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出丹參酮IIA無法比擬的優(yōu)越性，成為重要的心血管類藥物。我國心血管疾病患者在人群中比例較高，該藥品市場需求量呈逐年增加趨勢。但目前制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法需要主要采用濃硫酸磺化的方法，在生成過程中需使用大量的硫酸、醋酸和醋酸酐等對環(huán)境具有高度污染的化工試劑，同時在生產過程中還會產生氯化氫等污染氣體。因此如何采用更加環(huán)保的制備條件，對于減少或消除環(huán)境污染，保護生態(tài)環(huán)境具有重要的意義。
[0003]丹參酮粗提物除了含有制備丹參酮IIA磺酸鈉所需要的原料丹參酮IIA外，還含有大量的各種雜質，包括隱丹參酮、丹酚酸、丹參素、原兒茶醛等。這些雜質對丹參酮IIA磺酸鈉的制備有很大的副作用，包括影響投料的比例、產品的純化等。丹參酮IIA純品雖然可以從丹參酮的提取物中進行分離純化，但得到高純度的丹參酮IIA過程復雜，生產成本高。且在生產純化時不可避免地造`成部分丹參酮IIA流失，造成原料的浪費。因此直接使用丹參酮粗提物作為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉，既可以降低生產成本，也可以提高原料的利用率。目前，現(xiàn)有技術中未見有直接使用丹參酮粗提物作為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉方法的報道。

【發(fā)明內容】

[0004]針對現(xiàn)有技術的上述不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法。應用該方法可避免使用高污染的硫酸、醋酸和醋酸酐等化工試劑，大大降低甚至消除對環(huán)境的污染。同時該方法直接采用丹參酮粗提物為原料，降低丹參酮原料的成本，提高丹參酮IIA的利用率。
[0005]本發(fā)明的上述目的是通過下述的技術方案加以實現(xiàn)的:
[0006]一種采用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，包含下列步驟:
[0007](I)將丹參酮粗提物溶于有機溶劑中；[0008](2)把三氧化硫或三氧化硫復合物加入到上述的丹參酮粗提物溶液中；
[0009](3)將反應液攪拌或加熱，至原料反應完全；
[0010](4)將上述反應液過濾，濾餅用有機溶劑洗滌除去丹參酮粗提物中未反應的雜質；
[0011](5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然后加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉化成鈉鹽，過濾除去不溶性雜質,濾液濃縮除去部分溶劑并冷卻后析出固體,過濾、洗滌并干燥后得到丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0012]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(1)的丹參酮粗提物為市售的丹參酮提取物，其中丹參酮IIA含量為10%~90%。
[0013]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(1)的有機溶劑為羧酸酯、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡唆、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0014]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，所述的羧酸酯為由Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
[0015]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(2)的三氧化硫復合物為三氧化硫-吡啶復合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復合物、三氧化硫-三甲胺復合物、二氧化硫_ 二乙胺復合物、二氧化硫_ 二異丙基乙基胺復合物；
[0016]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(2)的丹參酮粗提物與三氧化硫或三氧化硫復合物的比例為1: (0.2-10.0)。
[0017]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(3)的反應溫度為零攝氏度至150攝氏度。
[0018]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(4)的有機溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0019]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，所述的羧酸酯為由Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
[0020]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞砜、N, N- 二甲基
甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0021]所述的用丹參 酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、酒石酸鈉、草酸鈉、甲酸鈉、醋酸鈉、苯甲酸鈉。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖。【具體實施方式】
[0023]下面結合附圖，用本發(fā)明的實施例來進一步說明本發(fā)明的實質性內容，但并不以此來限定本發(fā)明。
[0024]實施例1:
[0025]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為60%)加入到800毫升的乙腈溶劑中，然后攪拌加入80克三氧化硫-吡啶復合物。將反應溶液加熱至65攝氏度并攪拌，反應結束后冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用乙腈洗滌3-4次。將濾餅懸浮到500毫升熱乙醇中，加入飽和碳酸氫鈉乙醇溶液至pH值7.5~9.0。過濾除去不溶性雜質，并將乙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻重結晶，過濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0026]實施例2:
[0027]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為50%)加入到1000毫升的乙酸乙酯溶劑中，然后攪拌加入100克三氧化硫-二異丙基乙基胺復合物。將反應溶液加熱至回流并攪拌，反應結束后冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到300毫升水中，加入50%氫氧化鈉水溶液至pH值7.5~9.0。過濾除去不溶性雜質，將水溶液部分旋蒸去除后冷卻重結晶，過濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0028]實施例3:
[0029]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為80%)加入到1000毫升的二氯乙烷溶劑中，然后攪拌加入120克三氧化硫-吡啶復合物。將反應溶液加熱至140攝氏度并攪拌，反應結束后冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用二氯乙烷洗滌3-4次。將濾餅懸浮到600毫升丙酮中，加入飽和碳酸鈉水溶液溶液至pH值7.5~9.0。過濾除去不溶性雜質，將丙酮溶液部分旋蒸去除后冷`卻重結晶，過濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0030]實施例4:
[0031]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為50%)加入到800毫升的N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中，然后攪拌加入110克三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺復合物。將反應溶液在室溫攪拌至反應結束。將反應液過濾，濾餅用N，N-二甲基甲酰胺洗滌3-4次。將濾餅懸浮到500毫升N，N- 二甲基甲酰胺中，加入草酸鈉固體至pH值7.5~9.0。過濾除去不溶性雜質，將N，N-二甲基甲酰胺溶液部分旋蒸去除后冷卻重結晶，過濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0032]實施例5:
[0033]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為50%)加入到800毫升的丙酮溶劑中，然后攪拌加入100克三氧化硫-二異丙基乙基胺復合物。將反應溶液加熱至回流并攪拌，反應結束后冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用丙酮洗滌3-4次。將濾餅懸浮到400毫升甲醇中，加入50%氫氧化鈉水溶液至pH值7.5~9.0。過濾除去不溶性雜質，將甲醇溶液部分旋蒸去除后冷卻重結晶，過濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0034]實施例6:
[0035]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為60%)加入到800毫升的氯苯溶劑中，然后攪拌加入90克三氧化硫-三乙胺復合物。將反應溶液加熱至100攝氏度并攪拌，反應結束后冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用氯苯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到400毫升乙醇中，加入飽和氫氧化鈉乙醇溶液至pH值7.5~9.0。過濾除去不溶性雜質，將乙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻重結晶，過濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品。
[0036]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)益性在于:丹參酮粗提物除了含有制備丹參酮IIA磺酸鈉所需要的原料丹參酮IIA外，還含有大量的各種雜質，包括隱丹參酮、丹酚酸、丹參素、原兒茶醛等。這些雜質對丹參酮IIA磺酸鈉的制備有很大的副作用，包括影響投料的比例、產品的純化等。丹參酮IIA純品雖然可以從丹參酮的提取物中進行分離純化，但得到高純度的丹參酮IIA過程復雜，生產成本高。且在生產純化時不可避免地造成部分丹參酮IIA流失，造成原料的浪費。因此直接使用丹參酮粗提物作為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉，既可以降低生產成本，也可以提高原料的利用率。應用本發(fā)明的方法可避免使用高污染的硫酸、醋酸和醋酸酐等化工試劑，大大降低甚至消除對環(huán)境的污染。同時該方法直接采用丹參酮粗提物為原料，降低 丹參酮原料的成本，提高丹參酮IIA的利用率。
【權利要求】
1.一種直接采用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，包含下列步驟: (1)將丹參酮粗提物溶于有機溶劑中； (2)把三氧化硫或三氧化硫復合物加入到上述的丹參酮粗提物溶液中； (3)將反應液攪拌或加熱，至原料反應完全； (4)將上述反應液過濾，濾餅用有機溶劑洗滌除去丹參酮粗提物中未反應雜質； (5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然后加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉化成鈉鹽,過濾除去不溶性雜質,濾液濃縮除去部分溶劑并冷卻后析出固體,過濾、洗滌并干燥后得到丹參酮IIA磺酸鈉產品。
2.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(1)的丹參酮粗提物為市售的丹參酮提取物，其中丹參酮IIA含量為10%~90%。
3.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(1)的有機溶劑為羧酸酯、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
4.如權利要求3所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述的羧酸酯為由Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的 羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
5.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)的三氧化硫復合物為三氧化硫-吡啶復合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復合物、三氧化硫-三甲胺復合物、二氧化硫_ 二乙胺復合物、二氧化硫_ 二異丙基乙基胺復合物。
6.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)的丹參酮粗提物與三氧化硫或三氧化硫復合物的比例為1: (0.2-10.0)。
7.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)的反應溫度為(TC至150°C。
8.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)的有機溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
9.如權利要求8所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述的羧酸酯為由Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
10.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺。
11.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、酒石酸鈉、草酸鈉、甲酸鈉、醋酸鈉、苯甲酸鈉。
【文檔編號】C07J73/00GK103772479SQ201410010116
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月9日 優(yōu)先權日:2014年1月9日
【發(fā)明者】夏成峰, 李大山 申請人:中國科學院昆明植物研究所