專(zhuān)利名稱(chēng)：6-取代的-1-(2h)-異喹啉酮的制備方法
6-取代的-1-(2H)_異喹啉酮的制備方法本發(fā)明涉及用于制備式(I)的6-取代的-1-(2H)-異喹啉酮衍生物的方法 其中Rl和η如本說(shuō)明書(shū)所述。本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法的新中間體和此 類(lèi)中間體的制備方法。式(I)的衍生物可用作制備酶Rho-激酶抑制劑中的中間體，所述酶Rho-激酶抑 制劑有益于治療尤其是高血壓。此類(lèi)衍生物例如在W02007/012421或W02007/065916中描 述?，F(xiàn)有技術(shù)中所述的合成路線和中間體適于制備此類(lèi)化合物，并且通過(guò)在合成結(jié)束 時(shí)將N-雜環(huán)烷氧基加至異喹啉酮而具有在合成順序后期引入多樣性的額外益處。然而，所 述路線中的一種進(jìn)行用于環(huán)化的高溫Curtius重排/電子環(huán)化方法以制備異喹啉酮環(huán)，其 中?；B氮化物被證明是高能量化合物，從而使這種反應(yīng)難以操作(示于流程

圖1的堿性
環(huán)形成反應(yīng))。 流程圖1先前所述的替代路線形成異喹啉，然后通過(guò)形成N-氧化物和重排而轉(zhuǎn)化成異喹 啉-1-酮。這種N-氧化物也被證明是難以處理的高能量化合物。此外，兩種程序均冗長(zhǎng)且 收率低。它們還需要使用減少產(chǎn)物收率的保護(hù)/脫保護(hù)程序。因此，本發(fā)明的目的在于提供用于制備這些衍生物的替代路線。該問(wèn)題已經(jīng)通過(guò) 本發(fā)明解決，且提供了新合成路線，其可以用容易得到的原料和試劑、在所述反應(yīng)條件下、 以良好的收率、用較少的化學(xué)反應(yīng)步驟進(jìn)行式(I)化合物的制備。這些衍生物本身可用作 Rho-激酶抑制劑或者可通過(guò)添加更多的取代基到N-原子上來(lái)修飾這些化合物的氨基或通 過(guò)修飾異喹啉酮體系中的任何其他位置而用作合成更多抑制劑的中間體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽的制備方法
其中η為1、2、3或4 ；且Rl是H或保護(hù)基，其包括以下步驟(A)使式(II)化合物 其中X為鹵素，在適宜的溶劑中、在堿存在下與式(πι)化合物反應(yīng) 其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4，
以得到式(IV)化合物，
其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4 ；且如果Rl是H，則保護(hù)氨基以得到其中Rl是保護(hù)基的式(IV)化合物 (B)使其中Rl是保護(hù)基的式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng) R4-CH [N (R5) J2(V)其中R4為-O(C1-C6)烷基，且R5為(C1-C6)烷基， 以得到式(VI)化合物 其中Rl是保護(hù)基且η為1、2、3或4;(C)使式(VI)化合物環(huán)化，并且在適宜的溶劑中、在氫鹵酸存在下任選地除去保 護(hù)基，以得到式(I)化合物 其中Rl是H或保護(hù)基；(D)任選地從步驟(C)中所得的其中Rl是保護(hù)基的式(I)化合物中除去保護(hù)基， 以得到其中Rl是H的式⑴化合物，且(E)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。所用的術(shù)語(yǔ)烷基和相應(yīng)的亞烷基取代基被理解為烴殘基，其可以是線性的即直 鏈，或支鏈的，且具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，分別例如在(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基或 (C1-C2)烷基中所示。這也適用于烷基以另一個(gè)基團(tuán)的取代基存在時(shí)，例如在烷氧基(0-烷 基)或烷氧基羰基或芳基烷基。烷基的實(shí)施例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有 這些基團(tuán)的正異構(gòu)體，或支鏈異構(gòu)體異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2_ 二 甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基(1，1_ 二甲基乙基)或叔戊基 (1，1- 二甲基丙基、叔戊基)。相應(yīng)的亞烷基是亞甲基、亞乙基、亞丙基等。鹵素表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。芳基表示苯基或萘基，優(yōu)選為苯基，其未取代或被1、2或3個(gè)、優(yōu)選1個(gè)獨(dú)立選自 以下的取代基取代(C1_C4)烷基、0(C1_C4)烷基或鹵素。在亞烷基芳基例如-(C1-C4)亞烷基芳基或亞甲基芳基中，所述亞烷基可以在相 同或不同的碳原子上被芳基取代1、2或3次。亞烷基芳基包括例如苯基亞甲基(也稱(chēng)為 芐基)、(三苯基)亞甲基(也稱(chēng)為三苯甲基)、(二苯基)亞甲基(也稱(chēng)為二苯甲基)或 (4-甲氧基苯基)-二苯基亞甲基。本發(fā)明制備式⑴化合物的方法以及單個(gè)反應(yīng)步驟(A)、⑶和(C)-它們本身也 是本發(fā)明的實(shí)施方案，總結(jié)于下述流程圖中。任選地，可以添加單獨(dú)的脫保護(hù)步驟(D)。
8 流程圖2流程圖2中所示的方法步驟詳述如下。步驟A為了制備式(IV)化合物，使用親核芳香取代。2-甲基-4-鹵代苯甲腈(II)包含 合適的官能度以構(gòu)成所需的6-雜環(huán)烷氧基-1-(2H)_異喹啉酮(VI)。2-甲基-4-鹵代苯 甲腈在本領(lǐng)域眾所周知且從多個(gè)供應(yīng)商如Sigma Aldrich市售可得。在化合物(II)的一 個(gè)實(shí)施方案中，鹵素X選自氟、氯或溴，更優(yōu)選選自氟或氯，最優(yōu)選X為氟。各種式(III)的N-雜環(huán)烷基醇如2-羥基氮雜環(huán)丁烷(η為1)、3_羥基吡咯烷(η 為2)、3-或4-羥基哌啶(η = 3)和4-羥基氮雜環(huán)庚烷(η = 4)市售可得。用于反應(yīng)步驟 (A)的N-保護(hù)的衍生物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的在仲胺氮處引入保護(hù)基的化學(xué)方法制備。式(III)的優(yōu)選的醇為1-芐基-3-吡咯烷醇、3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、 1- 二苯甲基_氮雜環(huán)丁烷-3-醇或4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。式(II)化合物的鹵素原子X(jué)被由式(III)化合物制得的Rl-取代的-N-雜環(huán)烷 基-烷醇化物親核芳香取代，得到化合物(IV)。親核芳香取代是已知反應(yīng)，其優(yōu)先與胺和芳 基氟化物或氯化物發(fā)生而形成各自取代的苯胺，只要芳香環(huán)攜帶有(優(yōu)選多個(gè))強(qiáng)吸電子 基如硝基。然而，當(dāng)不滿足這些條件時(shí)，親核取代則變得很難或者甚至不會(huì)發(fā)生。在式(II) 化合物中，缺乏反應(yīng)性可能由腈基的弱吸電子特征再加上供電子甲基的反作用所引起。因 此，沒(méi)有發(fā)生所需的親核芳香取代反應(yīng)，而是發(fā)生腈與醇的反應(yīng)并得到烷氧基-羧酸鹽 (Pirmer反應(yīng))。就W02004/110344 (阿斯利康公司)中的4-氟-2-甲基苯甲腈而言，描述 了這種水解作用，其中典型的堿性反應(yīng)條件僅僅產(chǎn)生腈的反應(yīng)，而不是所需的親核芳香取 代反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)了這樣的反應(yīng)條件，其可以完全且高收率地轉(zhuǎn)化4-鹵代-2-甲基-苯甲
9腈(II)和醇(III)為芳基醚(IV)。式(II)化合物與式(III)化合物得到式(IV)化合物 的反應(yīng)，是在堿、優(yōu)選強(qiáng)堿、可以是無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行?？梢砸罁?jù)其進(jìn)行反應(yīng)的實(shí)施方案在下述流程圖3中概述。 流程圖3將其中X是鹵素的式(II)化合物與式(III)的醇反應(yīng)，其中醇的范圍如上所定 義。在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)可與Rl是H、即其中氨基未被保護(hù)基保護(hù)的式(III)化 合物進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rl是保護(hù)基。如果Rl是保護(hù)基，則該保護(hù)基在進(jìn)行步驟 B)之前通過(guò)已知方法在式(IV)化合物中引入。優(yōu)選Rl是化合物(III)中的保護(hù)基。對(duì)于 更多的保護(hù)基的實(shí)施方案，參考下面標(biāo)題“保護(hù)基”之后的段落。該反應(yīng)可以用很多方法進(jìn)行，其中在適宜的溶劑中使用強(qiáng)有機(jī)或無(wú)機(jī)堿將醇 (III)轉(zhuǎn)化為醇鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于步驟A)的堿選自堿金屬叔醇鹽(tertiary alkali metal alkoxide)、堿金屬氫化物或堿金屬。這些堿中的堿金屬或者金屬本身特別 地為鋰、鈉或鉀。適宜的堿金屬醇鹽可以是叔丁醇鈉和叔丁醇鉀或叔戊醇鈉和叔戊醇鉀。相 應(yīng)的堿金屬氫化物可以選自NaH、KH或LiH。根據(jù)變體a)，可以使用堿金屬氫化物例如NaH或KH，或者金屬如鈉或鉀可直接用 于適宜的溶劑如醚或偶極非質(zhì)子溶劑。根據(jù)變體b)，可以使用叔醇的醇鹽，其是強(qiáng)堿性的并且由于強(qiáng)立體阻礙而是非親 核性的。實(shí)例為市售可得的叔丁醇鈉和叔丁醇鉀或叔戊醇鈉和叔戊醇鉀。醇化物還可以由堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀和醇例如叔丁醇或叔戊醇而制得，偶 聯(lián)以直接或共沸蒸餾除去所形成的水以直接形成醇鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該堿是堿金屬叔醇鹽。優(yōu)選該堿選自叔丁醇鈉或叔丁醇鉀 (KOtBu)、叔戊醇鈉或叔戊醇鉀或NaH。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，叔丁醇鉀或叔戊醇鉀用作 堿，最優(yōu)選為叔丁醇鉀。優(yōu)選地，將溶劑使用最小化，但是為了容易且方便地操作，實(shí)踐中看使用適宜的 溶劑。可用于此反應(yīng)步驟的溶劑、包括上述變體a)和b)，是醚例如四氫呋喃(THF)、2_甲 基-THF、甲基叔丁基醚(MTBE)、二噁烷、二甲氧基乙烷(DM Ε)或二甲氧基甲烷以及偶極非 質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺 (DMF)或二甲基乙酰胺。 使用的溫度通常在4°C至220 °C的范圍，優(yōu)選在80 °C至200 °C的范圍，更優(yōu)選在 40°C至140°C的范圍。當(dāng)使用較低沸點(diǎn)的溶劑時(shí)，可以在高壓釜的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。
總體而言，反應(yīng)時(shí)間取決于使用的溶劑、堿和反應(yīng)溫度，并且可針對(duì)這些參數(shù)方便 地調(diào)節(jié)。
式(IV)化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)合成方法分離和純化，如通過(guò)向反應(yīng)混合物加入將產(chǎn) 物從溶液中沉淀的反溶劑而直接自反應(yīng)混合物沉淀，或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)水處理方法，萃取至有機(jī) 相中，除去水相中的鹽。隨后，可以將該產(chǎn)物結(jié)晶。在某些情況下，優(yōu)選通過(guò)色譜法純化并 分離所需的產(chǎn)物。步驟B在此方法步驟中，將式(IV)化合物的甲基與甲?；瘎┓磻?yīng)以將甲基轉(zhuǎn)化成甲酰 基-甲基或其合成等價(jià)物，例如烯胺或烯醇醚。2-甲基-硝基苯及其衍生物與二甲基甲酰胺縮醛的甲?；撬^的 Leimgruber-Batcho吲哚合成的已知起始點(diǎn)(Leimgruber, W. ；Batcho, A. D.美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 3732245)，其中強(qiáng)吸電子硝基用來(lái)酸化鄰位的甲基。用N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇溫和地 甲?；?，將甲基轉(zhuǎn)化為二甲基氨基-苯乙烯，后者在硝基還原為胺時(shí)瓦解成吲哚(流程 圖4)。 流程圖4但是，式(IV)的4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯甲腈中的取代的情形，使得類(lèi)似結(jié)果不 能被本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)測(cè)。首先，腈基的吸電子能力遠(yuǎn)不如硝基。而且，4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯甲腈中甲基 的必要酸性由于前述步驟中所引入的強(qiáng)供電子4-雜環(huán)烷氧基而下降。如流程圖4a所示，由美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3732245可知，甲?；磻?yīng)高度取決于苯基取代
基，即使是高度活化的硝基。 88% 收率 R = OMe 或 Cl 14% 收率流程圖4a美國(guó)專(zhuān)利3732245公開(kāi)了 用去活化甲氧基(實(shí)施例42，二甲基甲酰胺乙二醇縮 醛(DMF-EA)作為試劑)交換溫和活性Cl (實(shí)施例21，二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF-DMA)作 為試劑)，使得所觀察到的收率急劇降低，從具有吸引力的88% (R = Cl)至合成上幾乎沒(méi) 用的14% (R = 0Me)。O-Me基團(tuán)等同于為了電子去活而用于本發(fā)明的雜環(huán)烷氧基(III)。另外，已知硝基的酸化作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腈基。盡管文獻(xiàn)中缺少鄰位取代的定量數(shù) 據(jù)，但是在對(duì)位分別被NO2或CN取代的甲苯的甲基的pka值已在實(shí)驗(yàn)上得以測(cè)定(J. Org. Chemistry 42，第10期，1977的第1818頁(yè)上的表1)?；谶@些測(cè)量，CN基團(tuán)的活化作用
11急劇下降IOpKa單位(_N02pK20. 4 ；-CN pK 30. 8)，其如此微弱以至于幾乎不能測(cè)得。因此， 期望2-甲基苯甲腈的活性顯著低于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3732245中使用的相應(yīng)的2-甲基硝基苯。被甲基取代的苯甲腈的甲酰化實(shí)際上由Bredereck，H.等人在Chem. Berichte 1968，101,4048-4056中報(bào)道。在這種情況下使用另一種甲?；噭?t_BuOCH(NMe2)2)。但是，用鄰-甲基苯腈和對(duì)-甲基苯腈(Tolimitril)進(jìn)行的這種轉(zhuǎn)化僅得到中等 收率(表1，第4050/4051頁(yè))，證實(shí)了上述對(duì)CN基團(tuán)低反應(yīng)性的觀察(參見(jiàn)流程圖4b，與 叔丁基 O-CH-N(We2)2 反應(yīng))。
流程圖4b 當(dāng)存在某些活化(處于對(duì)位的Cl)時(shí)，則反應(yīng)用叔丁基O-CH-N(NMe2) 2進(jìn)行地較好 (ffidmer, U. HeIv. Chim. Acta 1990，73，763)。-參見(jiàn)流程圖 4c
流程圖4c在文獻(xiàn)中通常將這種轉(zhuǎn)化描述成可接受地用于特殊情況，僅為其中甲基被兩個(gè) 腈(W02005/123680 ；Threadgill, M. D.等人· Bioorg. Med. Chem. 1998，6，721)或被一個(gè) 腈和一個(gè)硝基(美國(guó)專(zhuān)利 6906192 ；Glossop, S. CSynthesis 2007,981 ；Cannon, J. G.等 人· J. Heterocyc. Chem. 1983，20，149)雙倍活化的情況。如上所述，這與式(IV)的4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯甲腈中具有單腈和強(qiáng)去活烷 氧基大不相同。由美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3732245 (參見(jiàn)流程圖4a)中給出的實(shí)施例推斷，并且已知CN 基團(tuán)在活化甲基方面很弱，應(yīng)期望，降低的2-甲基苯甲腈(參見(jiàn)流程圖4b)的反應(yīng)性由于 腈對(duì)位的N-雜環(huán)基烷氧基而進(jìn)一步降低，并且該反應(yīng)將不發(fā)生或者如果發(fā)生的話，這種低 收率在合成上、尤其對(duì)于大規(guī)模合成是沒(méi)有用的。因此，對(duì)于用上面文獻(xiàn)中所述試劑合成這 種化合物(流程圖4d)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將不考慮甲酰化反應(yīng)。流程圖4d因此并且按照該預(yù)期，發(fā)明人最初根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3732245利用
Leimgruber-Batcho吲哚合成樣的條件和多種二甲基甲酰胺縮二烷醇的嘗試遭受失敗，使 得沒(méi)有轉(zhuǎn)化或者在更嚴(yán)格的條件下生成復(fù)雜的反應(yīng)混合物。通過(guò)金屬化或使用強(qiáng)有機(jī)堿 如LDA或六甲基二硅基胺基鉀(potassiumhexamethyldisilazide，KHMDS)并用甲酰化劑如 DMF、Vilsmeyer試劑或甲酸乙酯淬滅的可能的備選甲?；饔?，未能提供超過(guò)微量的所需 產(chǎn)物，這得出以下結(jié)論弱活化基團(tuán)如腈與去活基團(tuán)如烷氧基的組合不足以進(jìn)行這種反應(yīng)。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)通過(guò)利用式(V)的試劑，可以獲得4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯 甲腈(IV)至二甲基氨基烯胺(VI)的極佳轉(zhuǎn)化，且收率良好。此步驟的總反應(yīng)示于流程圖5中，其中η為3的式(IV)的醇經(jīng)由實(shí)施例示出。 流程圖5試劑(V)是式R4-CH [N (R5) 2] 2 (V)的化合物，其中R4是_0 (C1-C6)烷基且R5是 (C1-Cg)焼基。在化合物(V)中，禮是…沁-②烷基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基 或1，1-二甲基丙氧基，且&是(C1-C6)烷基，優(yōu)選(C1-C4)烷基，例如甲基或乙基。優(yōu)選R4 是-O(C1-C6)烷基。在試劑(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是叔丁氧基或乙氧基，優(yōu)選是叔丁氧基。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，R5是甲基。在試劑(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中，使用叔丁氧基-雙_( 二甲 基胺基)甲烷與式(IV)化合物反應(yīng)。特別優(yōu)選的化合物R4-CH[N(R5) J2(V)是叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)甲烷。這 種試劑(R4是叔丁氧基，R5是甲基)市售可得(也稱(chēng)作Bredereck氏試劑)。類(lèi)似活性的 甲?；噭?V)如叔丁氧基-雙_( 二乙基氨基)甲烷(R4是叔丁氧基，R5是乙基)或叔戊 氧基-雙_( 二甲基氨基)甲烷(R4是1，1_ 二甲基_丙氧基,R5是甲基)也對(duì)反應(yīng)有用，并 可利用。此類(lèi)試劑從多種供應(yīng)商例如Aldrich、Acros或Fluka市售可得或者可通過(guò)如由 Bredereck 在 Chem. Berichte 1968，101，41 中或 Wasserman 在 J. Org. Chem. 1985，50，3573 中所述的已知方法合成。已知試劑(V)在反應(yīng)條件(參見(jiàn)例如Bredereck在Chem. Berichte 1968，101，51-57中)下可能相互轉(zhuǎn)化，且這些中間體或物種包括在試劑(V)的定義和范圍 內(nèi)。在反應(yīng)的一個(gè)實(shí)施方案中，將通過(guò)甲?；噭㏑4_CH[N(R5)2]2與式(IV)化合物 (例如叔丁醇，如果R4是叔丁氧基)反應(yīng)所形成的醇在高溫同時(shí)除去。試劑(V)在高溫是 不穩(wěn)定的。因此，在反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以選擇反應(yīng)條件，以使試劑(V)被持續(xù)加 至式(IV)化合物的熱溶液中，同時(shí)蒸餾除去反應(yīng)進(jìn)行時(shí)所制得的醇(例如叔丁醇)。試劑(V)還可以用作式(IV)化合物可以不先在溶劑中稀釋而被直接添加至其中 的溶劑。或者，式(IV)化合物可以在適宜的溶劑中稀釋?zhuān)鏝-甲基吡咯烷酮或低沸點(diǎn)醚 如MTBE (甲基叔丁基醚)，所述溶劑通過(guò)蒸餾連續(xù)除去。用于進(jìn)行反應(yīng)的溫度在80 200°C的范圍，優(yōu)選90 180°C，更優(yōu)選110
試劑(V) 加執(zhí)
R4OH, - HN(R5)11700C?？杉尤雺A例如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或者叔戊醇鈉或叔戊醇鉀或DBU (1，8- 二氮雜雙 環(huán)[5. 4. 0]十一 -7-烯)以促進(jìn)反應(yīng)。試劑(V)的量并不關(guān)鍵，可以從1至30Mol當(dāng)量變化。更優(yōu)選使用3至IOMol當(dāng) 量的試劑。所得的產(chǎn)物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)合成方法分離并進(jìn)一步純化，優(yōu)選將反溶劑加至熱反應(yīng)混 合物并直接過(guò)濾所沉淀的產(chǎn)物。例如將乙醇加至熱反應(yīng)混合物可以使部分所需產(chǎn)物沉淀。 同樣具有吸引力的是蒸發(fā)反應(yīng)混合物、然后進(jìn)行常規(guī)的水處理以及隨后的產(chǎn)物結(jié)晶。此外， 產(chǎn)物可通過(guò)色譜法、通過(guò)已知方法分離?；蛘?，也可以不經(jīng)進(jìn)一步純化而將包含于反應(yīng)混合物中的產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng) 步驟，即反應(yīng)步驟(B)和(C)可以以單罐(single-pot)反應(yīng)的形式進(jìn)行。為了控制雜質(zhì)和 總方法穩(wěn)定性，則分離中間體是有利的。盡管(VI)中的烯胺的立體化學(xué)被畫(huà)成E-異構(gòu)體，但是它可以以E異構(gòu)體和Z異 構(gòu)體存在，這兩種異構(gòu)體在合成上是等價(jià)的。保護(hù)基Rl可選自在下文“保護(hù)基”下所概述的基團(tuán)。步驟 根據(jù)本發(fā)明的方法步驟C)，使式(VI)化合物環(huán)化，并且將保護(hù)基在適宜的溶劑中、在氫鹵酸存在下任選地除去，以得到式(I)化合 物， 其中Rl是H或保護(hù)基；(D)任選地將保護(hù)基從步驟(C)中所得的其中Rl是保護(hù)基的式⑴化合物中除 去，以得到其中Rl是H的式(I)化合物，且(E)任選地，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。式(VI)的4-雜環(huán)烷氧基-2-(2’_ 二烷基氨基乙烯基)苯甲腈至式⑴的 6-雜環(huán)烷氧基-1-(2H)_異喹啉酮的轉(zhuǎn)化未在文獻(xiàn)中描述。找到了提供所需6-雜環(huán)烷氧 基-1-(2H)_異喹啉酮(I)的條件和環(huán)化試劑。本文所用的這些環(huán)化條件和試劑是本發(fā)明 的一部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(VI)的4-雜環(huán)烷氧基_2-(2’ - 二烷基氨基乙烯基)苯甲 腈與式(I)化合物的環(huán)化反應(yīng)可以通過(guò)在作為環(huán)化試劑的強(qiáng)酸的存在下使式(VI)化合物反應(yīng)而進(jìn)行，即在酸性反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。在酸性條件下應(yīng)理解為在氫鹵酸例如HCl、HBr 或HI、優(yōu)選HCl的存在下、在適宜的溶劑例如醇中、優(yōu)選使用(C1-C6)-鏈烷醇例如甲醇、乙 醇、丙醇、丁醇或戊醇作為溶劑而進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。正醇類(lèi)以及異構(gòu)體都可以使用。優(yōu)選反應(yīng) 在甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇中進(jìn)行，最優(yōu)選為正丁醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用來(lái)自(C1-C6)鏈烷醇的較大醇，如(C4-C6)鏈烷醇、包括丁 醇代替文獻(xiàn)中所述的甲醇或乙醇。這對(duì)制備式(I)化合物是有利的。用這些醇類(lèi)，反應(yīng)可 以在較高的溫度進(jìn)行。在升高的溫度，反應(yīng)進(jìn)行得更好，并且形成的雜質(zhì)也更少。固有的副 產(chǎn)物例如二甲基氯化銨和相應(yīng)的從醇中產(chǎn)生的烷基氯殘留在溶液中，而式(I)的產(chǎn)物或其 鹽具有低溶解度，易于從反應(yīng)混合物中沉淀。所沉淀的產(chǎn)物通?？梢砸愿呤章屎透呒兌韧?過(guò)過(guò)濾而分離。作為氫鹵酸的來(lái)源，可以使用氣態(tài)HCl或HBr或HI，并將其加至醇中。作為使用氣 態(tài)HCl的替代方法，也可以使用其它試劑例如TMSCI或AcCI (乙酰氯)，其與醇反應(yīng)形成無(wú) 水HCl醇溶液。優(yōu)選的一組環(huán)化反應(yīng)條件包括使用氣態(tài)HCl在(C1-C6)-鏈烷醇、優(yōu)選正丁 醇中作為溶劑。反應(yīng)優(yōu)選在40°C至140 V的溫度范圍進(jìn)行，更優(yōu)選溫度范圍為60°C至120°C，這取 決于所使用的醇的沸點(diǎn)。反應(yīng)優(yōu)選使用2至30Mol當(dāng)量、更優(yōu)選使用3至15Mol當(dāng)量的氫鹵酸如氣態(tài)HCl 進(jìn)行。在工業(yè)規(guī)模，可以將過(guò)量的氫鹵酸例如HCl在堿性洗滌器中容易地中和。在環(huán)化反應(yīng)中，保護(hù)基也可任選地被同時(shí)除去，以得到其中Rl是H的式⑴化合 物。對(duì)于選擇Rl中的保護(hù)基以得到其中Rl是H或保護(hù)基的式(I)化合物，參見(jiàn)關(guān)于“保護(hù) 基”的下一段落。保護(hù)基可用于上述反應(yīng)步驟A)、B)和C)之一以及相應(yīng)的中間體中的保護(hù)基可選自各種 基團(tuán)，例如但并不限于在T. W. Greene和P. G. M. Wuts 有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第三版，John Wiley and Sons, New York，1999，第7章，第494頁(yè)中提及的那些基團(tuán)。Rl中的保護(hù)基優(yōu)選是一個(gè)在步驟A)和B)中所使用的堿性反應(yīng)條件下穩(wěn)定的保護(hù)基。在步驟A)以及步驟B)與C)和中間體(III)、(IV)和(VI)中有用的適宜且穩(wěn)定 的保護(hù)基Rl可選自氨基甲酸酯例如叔丁氧基羰基與芐氧基羰基或?qū)籽趸S基羰基、酰 胺類(lèi)例如甲?；蛞阴；?、N-亞烷基芳基例如芐基、(二苯基)亞甲基、三苯甲基或(4-甲 氧基苯基)二苯基亞甲基或N-P和N-磺?；Ｗo(hù)基例如氨基磷酸二烷酯與對(duì)甲苯磺?；?。保護(hù)基可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法引入，將其中Rl是H的式(III)的N-雜環(huán)烷基 醇與相應(yīng)的提供保護(hù)基的試劑反應(yīng)以得到受保護(hù)的胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果在如上 所述的步驟A)的反應(yīng)中Rl是H，可在式(IV)化合物中引入保護(hù)基。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)化合物、(IV)或(VI)或⑴中的保護(hù)基Rl 是選自-C(O) -R6的基團(tuán)，其中R6是H、CH3、叔丁氧基-、芐氧基-或?qū)籽趸S基_，或R1 是-(C1-C4)亞烷基芳基，優(yōu)選亞甲基芳基，例如芐基、(二苯基)亞甲基、(三苯基)亞甲基或 (4-甲氧基苯基)_ 二苯基亞甲基，或R1是-S (0) 2-芳基，例如對(duì)甲苯磺?；?，或R1是-P (0) (0(C「C6))2或-P(O) (0 芳基)2。
15
用于引入保護(hù)基的適宜的試劑是本領(lǐng)域已知的且市售可得。例如，二碳酸二叔丁 酯可用于引入叔丁氧基羰基。單個(gè)基團(tuán)的選擇由原料以及其它有用的性質(zhì)例如在其它反應(yīng) 條件下的穩(wěn)定性、之后除去的容易程度和中間體的結(jié)晶度確定。優(yōu)選在整個(gè)合成中使用相同的保護(hù)基。因此，在堿性反應(yīng)條件下穩(wěn)定的保護(hù)基優(yōu) 選用于步驟A)和B)和C)。為了在步驟(C)中獲得去保護(hù)的式(I)產(chǎn)物，其中Rl是H，保 護(hù)基可以是酸不穩(wěn)定的或酸穩(wěn)定的。在式(VI)化合物得到式(I)化合物的步驟C)環(huán)化反應(yīng)的一個(gè)實(shí)施方案中，可以 在環(huán)化反應(yīng)過(guò)程中任選地同時(shí)除去保護(hù)基，得到其中Rl是H的式(I)化合物。在這個(gè)實(shí)施 方案中，優(yōu)選使用酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。因此，式(I)化合物可直接由未含保護(hù)基的式(VI) 化合物獲得，因此得到其中Rl是H的式(I)化合物。該基團(tuán)在發(fā)生環(huán)化反應(yīng)的相同的反應(yīng) 步驟中同時(shí)斷裂，而其中Rl是H的式(I)化合物在步驟C)中直接獲得。在該實(shí)施方案中有用的適宜的酸不穩(wěn)定保護(hù)基是下述基團(tuán)其中Rl是氨基甲酸 酯(Rl是-C(0)-R6，其中R6是叔丁氧基、芐氧基或?qū)籽趸S基)例如叔丁氧基羰基或芐 氧基羰基，或酰胺例如N-甲?；?R6是H)或N-乙?；?R6是-CH3)，或Rl是-(C1-C6)亞 烷基芳基，優(yōu)選亞甲基芳基，例如三苯甲基((三苯基)亞甲基)、(4-甲氧基苯基)二苯基 亞甲基或?qū)籽趸S基。這些基團(tuán)可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法除去，即轉(zhuǎn)化成氨基。這些 保護(hù)基在步驟A)和B)的堿性反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，但是在步驟C)中是酸不穩(wěn)定的。如上 所述，當(dāng)氫鹵酸用于式(VI)化合物的環(huán)化時(shí)，Rl中的Boc (叔丁氧基羰基)基團(tuán)優(yōu)選。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，酸不穩(wěn)定的保護(hù)基、優(yōu)選叔丁氧基羰基用作式 (III)、(IV)和(VI)化合物中Rl的保護(hù)基。更具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)Rl中使用叔丁氧基羰基時(shí)， 式(VI)化合物的環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在適宜的溶劑、優(yōu)選正丁醇中、用氫鹵酸例如HC1、優(yōu)選氣態(tài) HCl進(jìn)行，如此直接得到其中Rl是H的式(I)化合物。在使用酸不穩(wěn)定的基團(tuán)時(shí)，可忽略步 驟⑶。在式(VI)化合物的環(huán)化反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)施方案中，保護(hù)基可用于式(I)化合物的 制備，該制備中獲得仍然含有保護(hù)基的式(I)的環(huán)化產(chǎn)物。在酸性反應(yīng)條件下保留在氮上 且可用于式(VI)化合物環(huán)化的適宜的保護(hù)基是下述基團(tuán)其中Rl是(C1-C4)亞烷基芳基 例如芐基或(二苯基)亞甲基，氨基甲酸酯例如甲基-或乙基氧基羰基(Rl是-C(O)R6，其 中R6是-OCH3或-OCH2CH3)，或N-磺?；?，其中Rl是-S (0)2_芳基例如對(duì)甲苯磺酰基。如 有需要，通過(guò)已知方法在步驟(D)中任選地單獨(dú)除去相應(yīng)的保護(hù)基，以得到其中Rl是H的 式⑴化合物。因此，當(dāng)使用Rl保護(hù)基和環(huán)化條件，其中保護(hù)基保留在環(huán)化產(chǎn)物中且止于式(I) 化合物的Rl內(nèi)時(shí)，顧及所用保護(hù)基的化學(xué)反應(yīng)性，稍后可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方 法將該保護(hù)基任選地除去。例如，芐基可通過(guò)氫解除去。當(dāng)需要在反應(yīng)步驟(C)后除去保護(hù)基時(shí)，可先分離含保護(hù)基的中間體，在單獨(dú)的 步驟(D)中進(jìn)行保護(hù)基的除去，或者在環(huán)化反應(yīng)后所得的反應(yīng)混合物可以直接用于脫保護(hù)步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中Rl是H的式(I)化合物通過(guò)本發(fā)明的方法制備。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，其中Rl是H的式(I)化合物通過(guò)除去保護(hù)基直接在步驟(C)中制備。其中Rl是H或保護(hù)基、優(yōu)選是H的式(I)化合物被任選地轉(zhuǎn)化成其鹽。如果為了獲得游離堿不將酸從環(huán)化步驟中除去，則可以直接獲得鹽形式的化合物(I)。也可以將用于 環(huán)化步驟的酸除去，通過(guò)已知方法換成另一種酸，從而制備相應(yīng)的式(I)化合物的鹽。式(I)化合物的鹽、包括可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法由無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫 溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸和有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、 葡糖酸、羥乙酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸制得。在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明方法制得的其中Rl是H的式(I) 化合物可用作在合成具有Rl取代基而不是H的其它衍生物的中間體。因此，本發(fā)明還涉及 其中Rl是H的式(I)化合物在制備Roh-激酶抑制劑中的用途。本發(fā)明涉及其中Rl是H 的式(I)化合物的制備方法，并在第二步驟中通過(guò)將適宜的化學(xué)當(dāng)量的R7基團(tuán)與式(I)化 合物反應(yīng)而制備其中Rl變?yōu)镽7的式(I’)化合物。例如適宜的醛R7-C(0)H，其中R7例如 是(C1-C5)烷基或被進(jìn)一步取代的(C1-C5)烷基，可以通過(guò)如W02007/012421中所述的還 原胺化方法與其中Rl是H的式(I)化合物反應(yīng)，以得到被(C1-C6)烷基取代的6-雜環(huán)烷 氧基-1-(2H)_異喹啉酮(I’)。在Rl中含保護(hù)基的式(I)化合物也可以用作中間體用于該分子異喹啉酮部分的 進(jìn)一步修飾，以便制備還可適用作Rho-激酶抑制劑的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物的制備方法
(IV)
其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4 ； 所述制備方法包括使式(II)化合物
(II)
其中X是鹵素，
在適宜的溶劑中、在堿、優(yōu)選強(qiáng)堿的存在下與式(III)化合物反應(yīng)，
OH
(IH)
其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4。
該方法相當(dāng)于如上所述的合成式(I)化合物的方法步驟(A)。
令人驚訝的是，可以找到使4-鹵代-2-甲基-苯甲腈(II)和醇(III)完全、高收率且安全地轉(zhuǎn)化為芳基醚(IV)的反應(yīng)條件。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，式(II)化合物與式(III) 化合物反應(yīng)得到式(IV)化合物的步驟在選自堿金屬叔醇鹽的堿的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，可用于該反應(yīng)步驟的堿金屬叔醇鹽是叔丁醇鈉或叔丁醇鉀 (KOtBu)、叔戊醇鈉或叔戊醇鉀。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，叔丁醇鉀或叔戊醇鉀用作堿，最優(yōu)選 叔丁醇鉀。相應(yīng)的醇化物也可由堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀和醇例如叔丁醇或叔戊醇制得， 偶聯(lián)直接蒸餾或共沸蒸餾除去所形成的水以直接形成醇鹽。此外，上文提及的與實(shí)施反應(yīng)步驟(A)有關(guān)的描述和其它實(shí)施方案也在此應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(VI)化合物的制備方法，
(IV)該方法相當(dāng)于如上所述的合成式(I)化合物的方法步驟(B)。因此，上文提及的與 步驟(B)有關(guān)的描述和實(shí)施方案也用于該實(shí)施方案。在R4-CH[N(R5)J2 (V)的優(yōu)選的實(shí)施方 案中，R4和R5如前所述，叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)甲烷是優(yōu)選的化合物(V)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽的制備方法， 其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4，所述制備方法包括其中Rl是保護(hù)基且η為1、2、3或4;所述制備方法包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng)R4-CH [N (R5)2J2 (V),其中R4 是-O(C1-C6)烷基，且 R5 是(C1-C6)烷基。
C)使式(VI)化合物環(huán)化， 其中Rl是保護(hù)基且η為1、2、3或4，并且任選地在適宜的溶劑中、在氫鹵酸的存在下除去保護(hù)基，以得到式(I)化合 物
其中Rl是H或保護(hù)基；且
(D)任選地將保護(hù)基從步驟(C)中所得的其中Rl是保護(hù)基的式(I)化合物中除 到其中Rl是H的式⑴化合物，且
(E)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。
該方法相當(dāng)于上述的合成式(I)化合物中的環(huán)化步驟(C)。因此，上文提及的與步 (D)和(E)有關(guān)的敘述和實(shí)施方案也用于此處的方法實(shí)施方案。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，
其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4。
式(IV)化合物是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。特別地，式(IV)化合物選自
4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、
3_ (4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4- (1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈或
4_(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(VI)化合物，
19 基羰基c
其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4。優(yōu)選Rl是保護(hù)基。 如前所述的保護(hù)基的特征和實(shí)施方案適用于化合物(VI)。優(yōu)選該保護(hù)基是叔丁氧
在式(VI)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物選自
4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈、
3-[4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈
或4- [4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶甲酸叔丁酯。在式(IV)或(VI)化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，Rl是具有上文對(duì)于保護(hù)基所述的特 征的保護(hù)基，包括酸不穩(wěn)定的保護(hù)基，優(yōu)選選自氨基甲酸酯例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基 或?qū)籽趸S基羰基，更優(yōu)選叔丁氧基羰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(I)、(III)、(IV)或(VI)的任何化合物中η 是2或3，更優(yōu)選η是3。氧(0)可以與式(I)、(III)、(IV)或(VI)的任何化合物中的含氮環(huán)經(jīng)由環(huán)碳原子 在任何位置上鍵合。在一個(gè)實(shí)施方案中，η是3并且0與所得的哌啶環(huán)的4位連接以得到 式(Ic)化合物或者在另一個(gè)實(shí)施方案中，0與哌啶環(huán)的3位連接以得到所有其立體異構(gòu)形式的 式(Id)化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，0與吡咯烷環(huán)的3位連接以得到所有其立體異構(gòu)形式的式 (Ie)化合物。 此外，本領(lǐng)域眾所周知，流程圖中所示的式(I)的2H-異喹啉-1-酮可以以其互變 異構(gòu)形式如1-羥基-異喹啉存在，這些互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍中。而且，式(I)、 (IV)或(VI)化合物可以包含手性碳原子。因此，這些化合物以立體異構(gòu)形式存在，包括對(duì) 映體或非對(duì)映體。這些立體異構(gòu)形式以及任意比率的立體異構(gòu)形式的混合物包括在本發(fā)明 的范圍中。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，制備6_(哌啶-4-基氧基)-2H_異喹啉酮 或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備6-(哌啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮或其鹽。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，制備6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮或其鹽。優(yōu)選的鹽是 鹽酸鹽。式(IV)和(VI)的化合物可用作制備Rho激酶抑制劑的中間體。本發(fā)明還涉及式(IV)化合物 或式(VI)化合物 其中Rl是H或保護(hù)基，優(yōu)選Rl是保護(hù)基，且η為1、2、3或4 在制備式(I)化合物中的用途， 其中η為1、2、3或4 ；且
R-I是H或保護(hù)基，優(yōu)選Rl是H。 實(shí)施例在下述實(shí)施例中，更詳細(xì)地概述本發(fā)明的方法和中間體。因此，下述實(shí)施例是本發(fā) 明的一部分。它們也旨在說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。MMrt 室溫DMF 二甲基甲酰胺g 克ml 毫升h 小時(shí)一般方法(GP)步驟A 將溶于DMF的適合的4-氟-2-甲基-苯甲腈加至適合的式(III)的N-雜環(huán)醇和 氫化鈉在DMF中的混合物。在室溫(rt)攪拌混合物直至反應(yīng)完成。用水淬滅反應(yīng)。水層 用乙酸乙酯(AcOEt)或甲基叔丁基醚(MTB醚)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥，濃 縮，得到適合的N-雜環(huán)烷氧基-2-甲基-苯甲腈。Al)使5. Og 4-氟_2_甲基-苯甲腈、6. 6g 1-芐基-吡咯烷_(kāi)3_醇和1. 2g氫化 鈉在85mL DMF中根據(jù)GP A反應(yīng)，得到9. 7g (90% ) 4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲 基-苯甲腈。質(zhì)譜(Mass)計(jì)算值(C19H2tlN2O) = 292實(shí)測(cè)值293(M+H+)。々2)使5.(^4-氟-2-甲基-苯甲腈、7. 5g 3_羥基-哌啶甲酸叔丁酯和1. 2g 氫化鈉在85mL DMF中根據(jù)GP A反應(yīng)，得到11. Ig (95% ) 3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌 啶-1-甲酸叔丁酯。Mass 計(jì)算值(C18H24N2O3) = 316 實(shí)測(cè)值261 [M+H_t (C4H9) ] +。A3)使5. Og 4_氟_2_甲基-苯甲腈、8. 9g 1_ 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3_醇和 1.2g氫化鈉在85mL DMF中根據(jù)GP A反應(yīng)，得到11. 9g (91% ) 4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁 烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈。Mass 計(jì)算值(C24H22N2O) = 354實(shí)測(cè)值:355_+)。A4)使1. 35g 4_氟_2_甲基-苯甲腈、2. Ilg 4_羥基-哌啶甲酸叔丁酯和 0.6g氫化鈉在30m L DMF中根據(jù)GP A反應(yīng)，得到2. 6g (81 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧 基)_ 哌啶-I-甲酸叔丁酯。Mass (C18H24N2O3)計(jì)算值 316，實(shí)測(cè)值 261 [M+H-t (C4H9) ] +。步驟A的替代方法A5)將 4-羥基-哌啶(1. 05g)溶于 7mL MTBE 和 5mL THF。加入叔丁醇鉀(1. 43g)， 將混合物加熱至50°C達(dá)30分鐘。冷卻至室溫后，分批加入4-氟-2-甲基-苯甲腈(1. 32g)。 在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水淬滅反應(yīng)。分離各相，水層用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。用鹽水 (IOmL)洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，濃縮，獲得1. 92g (94% ) 2-甲基-4-(哌啶-4-基 氧基)-苯甲腈。Mass(ESI) (C13H16N2O)計(jì)算值 216，實(shí)測(cè)值 217[M+H] +。一般方法(GP)步驟B 將適合的N-雜環(huán)烷氧基-2-甲基-苯甲腈懸于2mol當(dāng)量的叔丁氧基雙(二甲 基氨基)甲烷，將混合物在120 170°C加熱。加入更多量的叔丁氧基-雙(二甲基氨 基)“甲烷直至反應(yīng)完成。冷卻后，加入乙醇，將晶狀產(chǎn)物過(guò)濾，獲得適合的N-雜環(huán)烷氧 基-2- ((E) -2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈?；蛘?，將溶液蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物直接用于下一步驟C)。Bi)使9. 7g 4-(l-芐基-吡咯烷_(kāi)3_基氧基)_2_甲基-苯甲腈、3. 2g叔丁醇鈉 和37mL叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷根據(jù)GP B反應(yīng)，得到15. 2g粗的4-(1-芐基-吡 咯烷-3-基氧基)-2- ((E) -2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈。B2)使11. Ig 3-(4-氰基_3_甲基-苯氧基)_哌啶甲酸叔丁酯和37mL叔丁 氧基雙(二甲基氨基)甲烷根據(jù)GP B反應(yīng)，得到13. 3g粗的3-[4-氰基-3-((E)-2-二甲 基氨基_乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。B3)使11.9g 4_ (1_ 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷_(kāi)3_基氧基)_2_甲基-苯甲腈、3. 2g 叔丁醇鈉和27mL叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷根據(jù)GP B反應(yīng)，得到13. 9g粗的4- (1- 二 苯甲基_氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2- ((E) -2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈。B4)使20g 4_ (4_氰基_3_甲基-苯氧基)-哌啶甲酸叔丁酯和37mL叔丁氧 基雙(二甲基氨基)甲烷根據(jù)GP B反應(yīng)，得到17g(73%) 4-[4-氰基-3-((E)-2-二甲基氨 基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，m. p. :135-137°C (EtOH)。一般方法(GP)步驟C 將適合的N-雜環(huán)烷氧基-2-((E)_2-二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈(VI)溶于 HCl甲醇溶液，將混合物回流直至反應(yīng)完成。冷卻并將溶劑部分蒸發(fā)后，所需的N-雜環(huán)烷氧 基-2H-異喹啉-1-酮作為鹽酸鹽從溶液中沉淀，經(jīng)過(guò)濾分離?；蛘?，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至 干，粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法純化，然后通過(guò)兩次將其溶于IM HCl并進(jìn)行凍干而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。Cl)將15. 2g 4_(1_芐基-吡咯烷_(kāi)3_基氧基)-2_((E)_2-二甲基氨基-乙烯 基)-苯甲腈在140mL HCl甲醇溶液中根據(jù)GP C反應(yīng)，經(jīng)兩個(gè)步驟得到4. 9g(41 6-(1-芐 基-吡咯烷-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計(jì)算值(C2tlH2tlN2O2) = 320 ；實(shí)測(cè) 值321_+)。由此所得的產(chǎn)物可通過(guò)利用已知條件例如Pd/C上的氫解除去保護(hù)而被進(jìn)一步修 飾。C2)將13. 3g 3_[4_氰基-3_((E)-2_二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶甲 酸叔丁酯在140mL HCl甲醇溶液中根據(jù)GP C反應(yīng)，經(jīng)兩個(gè)步驟得到5. Ig(52 6-(哌 啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計(jì)算值(C14H16N2O2) = 244實(shí)測(cè)值 245 (M+H.)。C3)將 13.9g 4_ (1_ 二 苯甲基-氮雜環(huán)丁烷 _3_ 基氧基)_2_ ((E) _2_ 二甲 基氨基-乙烯基)-苯甲腈在IOOmL HCl甲醇溶液中根據(jù)GP C反應(yīng)，經(jīng)兩個(gè)步驟得到 4. 5g(32% ) 6-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計(jì)算值(C25H22N2O2) = 382 ；實(shí)測(cè)值383(M+H+)。由此所得的產(chǎn)物可通過(guò)利用已知條件例如Pd/C上的氫解除去保護(hù)而被進(jìn)一步修 飾。C4)將25g 4-[4_氰基-3-((E)_2-二甲基氨基-乙烯基)_苯氧基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯在300mL甲醇溶液中根據(jù)GP C反應(yīng)，得到9. 6g (51 % ) 6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異 喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計(jì)算值(C14H16N2O2) = 244 ；實(shí)測(cè)值:245(M+H.)。
權(quán)利要求
式(I)化合物或其鹽的制備方法，其中n為1、2、3或4；且R1是H或保護(hù)基，所述方法包括以下步驟(A)使式(II)化合物其中X為鹵素，在適宜的溶劑中、在選自堿金屬叔醇鹽、堿金屬氫化物或堿金屬的堿存在下與式(III)化合物反應(yīng)其中R1是H或保護(hù)基且n為1、2、3或4，以得到式(IV)化合物，其中R1是H或保護(hù)基且n為1、2、3或4；且如果R1是H，則保護(hù)氨基以得到其中R1是氨基保護(hù)基的式(IV)化合物；(B)使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)R4 CH[N(R5)2]2(V)其中R4為 O(C1 C6)烷基，且R5為(C1 C6)烷基，以得到式(VI)化合物其中R1是保護(hù)基且n為1、2、3或4；且(C)使式(VI)化合物環(huán)化，并且在適宜的溶劑中、在氫鹵酸存在下任選地除去保護(hù)基，以得到式(I)化合物其中R1是H或保護(hù)基；(D)任選地從步驟(C)中所得的其中R1是保護(hù)基的式(I)化合物中除去保護(hù)基，以得到其中R1是H的式(I)化合物，且(E)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。FPA00001168374300011.tif,FPA00001168374300012.tif,FPA00001168374300013.tif,FPA00001168374300014.tif,FPA00001168374300021.tif,FPA00001168374300022.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X是氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中用于步驟(A)的堿選自堿金屬叔醇化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述堿是叔戊醇鉀或叔丁醇鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑(V)中的R4是叔丁氧基或乙氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑(V)中的R5是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6中任一項(xiàng)的方法，其中用于步驟⑶的試劑(V)是叔丁氧 基-雙_( 二甲基氨基)甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用于步驟(C)中環(huán)化反應(yīng)的氫鹵酸是HC1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中η是3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述保護(hù)基是酸不穩(wěn)定的基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述Rl中的保護(hù)基是叔丁氧基羰基。
12.式(VI)化合物的制備方法， 其中Rl是保護(hù)基且η為1、2、3或4; 所述制備方法包括使式(IV)化合物(VI) 其中Rl是保護(hù)基且η為1、2、3或4; 與式(V)化合物反應(yīng) R4-CH [N (R5)2J2 (V),其中R4是-O(C1-C6)烷基，且R5是(C1-C6)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中化合物(V)是叔丁氧基-雙_(二甲基氨基)甲烷t
14.式(IV)化合物 其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其選自4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-(1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈或 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯。
16.式(VI)化合物 其中Rl是H或保護(hù)基且η為1、2、3或4。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物選自4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈、3-[4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-(1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈或 4- [4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求14或16的化合物，其中所述保護(hù)基是酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述酸不穩(wěn)定的保護(hù)基是叔丁氧基羰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求14或16的化合物，其中η是3。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任一項(xiàng)的化合物在制備式(I)化合物或其鹽中的用途， 其中η為1、2、3或4;且Rl是H或保護(hù)基C
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的6-取代的-1-(2H)-異喹啉酮衍生物的制備方法，其中R1和n如本說(shuō)明書(shū)所述。本發(fā)明還涉及用于本發(fā)明方法的新中間體以及此類(lèi)中間體的制備方法。
文檔編號(hào)C07D207/12GK101910123SQ200880123182
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者G·比倫, H·韋倫, K·羅森, O·普來(lái)登伯格, S·格斯勒, V·克拉夫特 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司