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作為nk3拮抗劑的異喹啉酮衍生物的制作方法

文檔序號(hào):3552944閱讀:196來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:作為nk3拮抗劑的異喹啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于治療的化合物,特別是用于治療精神病的化合物,涉及包含所述 化合物的組合物,和涉及包括給予所述化合物的治療疾病的方法。
背景技術(shù)
目前已批準(zhǔn)的抗精神病藥共享減少腦中多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)的共同特征。這通過(guò)或者 多巴胺D2受體拮抗作用或者部分激動(dòng)作用而獲得。第一代抗精神病藥(也稱為“典型的”) 常常與錐體外副作用有關(guān),為此理由,這些藥物的使用已經(jīng)減少。第二代即“非典型的“抗 精神病藥,除了 D2受體親和力外,還具有對(duì)五羥色胺受體2Α(5-ΗΤ2Α)的親和力。一些非典 型的抗精神病藥另外還對(duì)5-HT2。、5-HT6,或5-HT7受體受體具有親和力。非典型的抗精神病 藥引起較少的錐體外副作用,但仍然受到體重增加和QTe作用的阻礙。非典型的的實(shí)例為 氯氮平、奧氮平和利培酮。晚近,已提出神經(jīng)激肽受體為CNS疾病的靶標(biāo)[Albert,Expert Opin. Ther. Patents, 14,1421-1433,2004]。神經(jīng)激肽(即速激肽)為神經(jīng)肽家族,其包括物質(zhì)P (SP)、 神經(jīng)激肽A (NKA)和神經(jīng)激肽B (NKB)。這些物質(zhì)的生物學(xué)作用主要通過(guò)結(jié)合于神經(jīng)激肽受 體NKl、NK2和NK3并激活這些受體來(lái)進(jìn)行。雖然很可能存在一些交叉反應(yīng)性,SP具有最高 的親和力并被認(rèn)為是對(duì)NKl的內(nèi)源性配體。類似地,NKA被認(rèn)為是對(duì)NK2的內(nèi)源性配體,而 對(duì)NKB來(lái)說(shuō),其被認(rèn)為是對(duì)NK3的內(nèi)源性配體。NK3主要在中樞表達(dá)于包括皮層區(qū)域,例如前額、頭頂和帶狀束皮層;杏仁核,例 如基底核、中央核和側(cè)核 ’海馬;及中腦結(jié)構(gòu),例如中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)致密區(qū),和背側(cè)中 縫核在內(nèi)的區(qū)域[Spooren等,Nature Reviews,4,967-975,2005]。NK3受體表達(dá)于多巴胺 能神經(jīng)元上,和Spooren等提出,NK3拮抗劑的抗精神病作用受多巴胺狀況的抑制的介導(dǎo), 特別是在D2受體合并有5-羥色胺能狀況的降低,特別是5-HT2A受體。兩種在結(jié)構(gòu)上不同的NK3拮抗劑,即他奈坦和奧沙奈坦,已臨床用于抗精神病的
試驗(yàn),且特別是用于抗精神分裂癥的作用.
權(quán)利要求
1.依據(jù)式I的化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中A表示CH。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其中R1表示Cp6烷基。
4.依據(jù)權(quán)利要求3的化合物,其中R1表示乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
5.依據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物,其中X表示H,任選被F取代的甲基, 或-CH2-X',其中X’表示選自哌嗪基和吡咯烷基的單環(huán)飽和部分,其中所述單環(huán)部分可被一 個(gè)或多個(gè)取代基W取代,其中W選自Cp6烷基和(=0)。
6.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物,其中Q表示-CH2-和Y表示Cy烷基、C2_4烯 基或C2-4炔基,和其中P選自鹵素、羥基、-S-CH3和氰基。
7.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物,其中Q表示-CH2-和Y表示含有4-6個(gè)環(huán)原 子的單環(huán)飽和部分,其中所述環(huán)原子之一可選自N和0,其余的為C,且該單環(huán)飽和部分可被 一個(gè)或多個(gè)取代基Z取代,其中Z選自Cp6烷基、(=0)、C (0) H、-C (0) -O-Cp6烷基、鹵素、 (V6烷氧基、C1^6羥基烷基和羥基。
8.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物,其中Q表示-NH-和Y表示C^6烷基,其中P 是鹵素,或其中Y表示具有4、5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)部分,所述環(huán)原子選自C。
9.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物,其中Q表示-0-和Y表示CV4烷基。
10.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物,其中Q表示鍵和Y表示含有4-6個(gè)環(huán)原子的 單環(huán)飽和部分,其中所述環(huán)原子之一可選自N和0,其余的為C,且該單環(huán)飽和部分可被一個(gè) 或多個(gè)取代基Z取代,其中Z選自Cp6烷基、(=0),鹵素,和羥基。
11.依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物,其中R4-R8的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫或鹵素。
12.依據(jù)權(quán)利要求11的化合物,其中R7表示鹵素和R4、R5和R8表示氫。
13.依據(jù)權(quán)利要求11的化合物,其中R4-R8都表示氫。
14.依據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物,其中R9-R12的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫或鹵素。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的化合物,其中R12表示鹵素和R9-R11表示氫。
16.依據(jù)權(quán)利要求14的化合物,其中R9-R12都表示氫。
17.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物,所述化合物具有式I’其中R1表示Cp6烷基;X表示氫,任選被F取代的Cp6烷基,或-CRaRb-X',其中X’表示含有5-6個(gè)環(huán)原子的單 環(huán)飽和部分,其中一個(gè)原子為N且其中一個(gè)或兩個(gè)另外的環(huán)原子可以為選自N、0和S的雜 原子,所述單環(huán)飽和部分選自哌嗪基和吡咯烷基,該單環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基W取代,
18.依據(jù)權(quán)利要求17的化合物,其中R1表示乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基;X表示任選被F取代的Cp6烷基,或-CH2-X',其中X’表示含有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽 和部分,其中一個(gè)原子為N且其中一個(gè)或兩個(gè)另外的環(huán)原子可以為選自N、0和S的雜原子, 所述單環(huán)飽和部分選自哌嗪基和吡咯烷基,該單環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基W取代,其中W 選自Cp6烷基或(=0); Q 表示-CH2-或-NH-;Y表示Cp6烷基、C2_6烯基或C2-6炔基,所有這些基團(tuán)任選被至多3個(gè)鹵素取代,或者可 選擇地,Y表示含有4-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和部分,其中所述環(huán)原子之一可選自N和0,其余 的為C,且該單環(huán)飽和部分可被一個(gè)或多個(gè)取代基Z取代,其中Z選自Cp6烷基; R4-R8和R9-R12的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫、鹵素、Cp6烷氧基或CV6鹵代烷基。
19.依據(jù)權(quán)利要求18的化合物,其中R4-R8和R9-R12的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫或鹵素。
20.依據(jù)權(quán)利要求19的化合物,其中R7表示鹵素、R5、R6和R8表示氫。
21.依據(jù)權(quán)利要求17的化合物,其中R1表示乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基;X表示任選被F取代的Cp6烷基,或-CH2-X',其中X’表示含有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽 和部分,其中一個(gè)原子為N且其中一個(gè)或兩個(gè)另外的環(huán)原子可以為選自N、0和S的雜原子, 所述單環(huán)飽和部分選自哌嗪基和吡咯烷基,該單環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基W取代,其中W 選自Cp6烷基或(=0); Q 表示-CH2-或-NH-;Y表示Ci_4烷基、C2_4烯基或C2-4炔基,所有這些基團(tuán)任選被至多3個(gè)鹵素取代; R4-R8和R9-R12的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫或鹵素。
22.依據(jù)權(quán)利要求21的化合物,其中R7和R12各自獨(dú)立地表示商素和R4-R6,R8和R9-R11 表不S ο
23.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其選自下表中包含的化合物Ia 2-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙基)-酰胺Ib 2-環(huán)丙基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Ic 2-環(huán)丁基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Id 2-環(huán)己基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙基)-酰胺Ie 3-甲基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基)-1,2_ 二氫-異喹啉-4-羧酸 ((S)-I-苯基-丙基)-酰胺If 3-甲基-1-氧代-2- (2,2,2-三氟-乙基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺Ig 3-甲基-1-氧代-2-哌啶-1-基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ih 2-叔-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ii 2-異丙基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ij 3-甲基-2-嗎啉-4-基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙 基)_酰胺Ik 3-甲基-1-氧代-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺11 2-丁基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Im 3-甲基-2-(3-甲基-丁基)-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺In 2- (2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺Io 3-甲基-1-氧代-2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1,2_ 二氫-異喹啉-4-羧酸 ((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Ip 3-甲基-1-氧代-2-戊基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺Iq 3-甲基-2- (2-甲基硫基-乙基)-1-氧代-1,2_ 二氫-異喹啉_4_羧酸((S) 苯 基-丙基)_酰胺Ir 2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺Is 2-環(huán)丁基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸(( -環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺It 2-環(huán)戊基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸(( -環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺Iu 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸(⑶-環(huán)丙基-苯 基-甲基)_酰胺Iv 8-氯-2-乙氧基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙 基)_酰胺.1w 8-氯-2-異丁氧基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺.1x 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)-酰胺.1y 2,3_ 二甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺.1z 2-異丙基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺1aa 2-(2,2-二氟-丙基)-3-甲基氧代_1,2_ 二氫-異喹啉_4_羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺2a 2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)_酰胺2b 3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)_酰胺2c 2-丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)-酰胺2d 2-異丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙 基)-酰胺2e 2-(2,2-二甲基-丙基氨基)-3-甲基氧代_1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 ((S)-I-苯基-丙基)-酰胺2f 2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2g 3-甲基-2- (3-甲基-丁基氨基)-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2h 8-氯-2-乙基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2i 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺2j 8-氟-2-異丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸(s)-環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺2k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺.21 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2m 8-氯-2-異丁基氨基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺2n 2-乙基氨基-1-氧代-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺2o 1-氧代-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基氨基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸((S)-I-苯基-丙基)-酰胺2p 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2r 2-乙基氨基-8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)_1,2- 二氫-異喹 啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺2s 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2t 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-I-苯 基-丙基)_酰胺2u 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺2v 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(4-氟-苯基)_甲基]-酰胺2w 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙 基-(4-氟-苯基)_甲基]-酰胺2x 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3,4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2y 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙 基-(3,4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2z 8-氟-3-甲基-2-甲基氨基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁 基-(3,4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2aa 2-乙基氨基_8_氟-3-甲基氧代_1,2_ 二氫-異喹啉_4_羧酸[⑶-環(huán)丁 基-(3,4_ 二氟-苯基)-甲基]-酰胺2ab 8-碘-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2ac 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基_1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸3-碘-芐基酰胺3a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺3b 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺3c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺3d 5,8-二氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4a 8-氟-2,3-二甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯 基)_甲基]-酰胺4b 8-氟-2-異丙基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4c 2-氰基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (3,3,3-三氟-丙基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4e 2- (2,2- 二氟-丙基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉_4_羧酸[(S)-環(huán) 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4f 8-氟-2- (2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉_4_羧酸[⑶-環(huán) 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2-二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4h 8-氟-3-甲基-2- (2-嗎啉-4-基-乙基)-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4h 2-烯丙基-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺-4i 8-氟-3-甲基-2- (3-嗎啉-4-基-丙基)-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4i 2- (3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)_酰胺-4j 6,8- 二氟-3-甲基-1-氧代-2- (3,3,3-三氟-丙基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4k 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (2-氧代-噁唑烷-3-基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4k 3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸(⑶-1-苯基-丙 基)_酰胺-41 8-氟-1-氧代-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2- (3,3,3-三氟-丙基)_1,2- 二 氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4m 2-環(huán)丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4n 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (5-氧代-吡咯烷_(kāi)2_基甲基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4o 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-哌啶-3-基甲基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[( -環(huán) 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺-4p 8-氟-2-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁基-(3-氟-“苯基)-甲基]-酰胺-4q 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-1,2_:二氫-異喹啉I-羧[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺-4r 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(幻-四氫-呋喃-3-基-1,2_:二氫-異喹啉I-羧[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(S)-環(huán)丁 (S)-環(huán)丙 (S)-環(huán)丙 (S)-環(huán)丁 ⑶-環(huán)丙 (S)-環(huán)丁 (S)-環(huán)丙 (S)-環(huán)丁4s 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2_ 二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺4t 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4u 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4v 2-乙氧基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4w 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙氧基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4x 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4y 2-烯丙基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4z 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4aa 8-氟_3_甲基氧代-2-丙_2_炔基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺4ab 2-環(huán)丙基甲基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺5a 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-⑶-1-吡咯烷_(kāi)2_基甲基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5b 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-I-吡咯烷-3-基甲基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-I-吡咯烷-3-基甲基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5d 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-I-吡咯烷-2-基甲基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5e 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(S)-I-吡咯烷-2-基甲基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5f 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(R)-I-吡咯烷-2-基甲基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺5g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- (R)-吡咯烷-3-基-1,2- 二氫-異喹啉_4_羧酸[⑶-環(huán) 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺5h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-⑶-吡咯烷-3-基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺6a 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丙基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺6b 8-氟-1-氧代-3-哌嗪-1-基甲基-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6c 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氯-1-氧代-2-丙基-1,2- 二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6d 8-氯-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6e 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-批咯烷-1-基甲基)-2-丙基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6f 3-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-8-氟-1-氧代-2-丙基-1,2- 二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺6g 3- ((2R,5S) -2,5- 二甲基-哌嗪-1-基甲基)~8~ 氟-1-氧代-2- (3,3,3-三氟-丙 基)-1,2_ 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7a 8-氟-3-甲基-2-((S)-I-甲基-吡咯烷_(kāi)2_基甲基)-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7b 2-((S)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-(⑶-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1,2- 二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7d 2-(⑶-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異 喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7e 8-氟-3-甲基-2-((R)-I-甲基-吡咯烷_(kāi)2_基甲基)-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7f 2-((R)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7g 8-氟-3-甲基-1-氧代-2- ((R)-1-丙基-吡咯烷-2-基甲基)-1,2- 二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7h 2-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異 喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7i 8-氟-3-甲基-2-((R)-l-甲基-卩比咯烷-3-基)-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧 酸[(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7j 8-氟-3-甲基-2-((S)-I-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺7k 2-((S)-I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺.71 8-氟-3-甲基-2-((R)-I-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1-氧代-1,2-二氫-異喹 啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺8a 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-1-(4-氟-苯基)_丙基]-酰胺8b 2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁 基-(4-氟-苯基)_甲基]-酰胺8c 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[⑶-環(huán)丁 基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺9a 8-氟-3-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基_1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺IOa 8-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-3-甲基氧代_1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺IOb 8-氟-2-(2-氟-乙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺IOc 2- (2,2- 二氟-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺IOd 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙-2-炔基氨基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺Ila 2-乙基氨基-8-羥基-3-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸((S)-環(huán)丙 基-苯基-甲基)-酰胺, 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.依據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的化合物,其中每個(gè)C可以是11C同位素和每個(gè)F可 以是18F同位素,其中所述化合物包含至少一種所述同位素;及其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.依據(jù)權(quán)利要求M,其選自下表中包含的化合物2- ((I-11C)-乙基氨基)-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2- ((I-11C)-丙基氨基)-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2-乙基氨基-8-氟-3- (18F)-氟代甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺8-氟-3- (18F)-氟代甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán) 丁基-(3-氟-苯基)_甲基]-酰胺2-乙基氨基-8- (18F)-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-■ 二氫-異喹啉-4-羧菌I [(S)--環(huán)丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺8-(18F)-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-■ 二氫-異喹啉-4-羧菌I [(S)--環(huán)丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-(11C)-羧菌I [(S)--環(huán)丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2- 二氫-異喹啉-4-(11C)-羧菌I [(S)--環(huán)丁基-(3--氟-苯基)-甲基]-酰胺2-乙基氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二.氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁基-(3--(18F)-氟-苯基)_甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二.氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丁基-(3--(18F)-氟-苯基)_甲基]-酰胺 118-氟-2-(3-(18F)_氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [⑶-環(huán)丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺8-氟-2-(3-(18F)_氟-丙基氨基)-3-甲基-1-氧代-1,2- 二氫-異喹啉-4-羧酸 [(S)-環(huán)丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺8-氟-3-甲基-1-氧代-2-丙基氨基-1,2-二氫-異喹啉-4-羧酸[(S)-環(huán)丙 基-(3-(18F)_氟-苯基)-甲基]-酰胺。
26.依據(jù)權(quán)利要求M-25中任一項(xiàng)的化合物用作測(cè)定NK3配體在NK3受體中的結(jié)合占 有率的PET配體的用途。
27.一種測(cè)定NK3配體在NK3受體中的結(jié)合占有率的方法,該方法包括使用依據(jù)權(quán)利要 求M-25中任一項(xiàng)的化合物。
28.—種在動(dòng)物如人類中測(cè)定NK3配體在NK3受體中的結(jié)合占有率的方法,該方法包括 給予所述動(dòng)物有效量的依據(jù)權(quán)利要求M-25中任一項(xiàng)的化合物。
29.依據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物,其用于治療。
30.一種藥用組合物,其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合的依據(jù) 權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物。
31.依據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療選自以下疾病的藥物中的 用途精神??;精神分裂癥;類精神分裂性精神病;分裂情感性精神?。煌氚Y;短暫精神 失調(diào)癥;共享精神失調(diào)癥;因一般醫(yī)學(xué)病癥所致的精神失調(diào)癥;物質(zhì)或藥物誘導(dǎo)的精神失 調(diào)癥(可卡因、酒精、安非他明等);精神分裂型人格障礙;分裂樣人格障礙;與重性抑郁癥 有關(guān)的精神病或精神分裂癥、雙相性精神障礙、阿爾茨海默氏病或帕金森氏病;重性抑郁 癥;泛化性焦慮癥;雙相性精神障礙(維持治療、復(fù)發(fā)的預(yù)防和穩(wěn)定化);躁狂癥;輕度躁狂 癥;認(rèn)知力受損;ADHD ;肥胖;食欲減退;阿爾茨海默氏??;帕金森氏??;疼痛;驚厥;咳嗽; 哮喘;氣道過(guò)度反應(yīng);微血管超敏反應(yīng);支氣管收縮;慢性阻塞性肺??;尿失禁;腸炎;炎性 腸道綜合征;PTSD ;癡呆和老年人的顫動(dòng)和譫妄。
32.依據(jù)權(quán)利要求31的用途,其中所述疾病是精神分裂癥。
33.依據(jù)權(quán)利要求32的用途,其中陽(yáng)性、陰性和/或認(rèn)知癥狀得到治療。
34.依據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物,所述化合物用于治療選自以下的疾病精 神??;精神分裂癥;類精神分裂性精神??;分裂情感性精神??;妄想癥;短暫精神失調(diào)癥; 共享精神失調(diào)癥;因一般醫(yī)學(xué)病癥所致的精神失調(diào)癥;物質(zhì)或藥物誘導(dǎo)的精神失調(diào)癥(可 卡因、酒精、安非他明等);精神分裂型人格障礙;分裂樣人格障礙;與重性抑郁癥有關(guān)的精 神病或精神分裂癥、雙相性精神障礙、阿爾茨海默氏病或帕金森氏??;重性抑郁癥;泛化性 焦慮癥;雙相性精神障礙(維持治療、復(fù)發(fā)的預(yù)防和穩(wěn)定化);躁狂癥;輕度躁狂癥;認(rèn)知力 受損;ADHD ;肥胖;食欲減退;阿爾茨海默氏病;帕金森氏??;疼痛;驚厥;咳嗽;哮喘;氣道 過(guò)度反應(yīng);微血管超敏反應(yīng);支氣管收縮;慢性阻塞性肺病;尿失禁;腸炎;炎性腸道綜合 征;PTSD ;癡呆和老年人的顫動(dòng)和譫妄。
35.依據(jù)權(quán)利要求34的化合物,其中所述疾病是精神分裂癥。
36.依據(jù)權(quán)利要求35的化合物,其中陽(yáng)性、陰性和/或認(rèn)知癥狀得到治療。
37.一種治療選自以下疾病的方法精神病;精神分裂癥;類精神分裂性精神?。环至?情感性精神?。煌氚Y;短暫精神失調(diào)癥;共享精神失調(diào)癥;因一般醫(yī)學(xué)病癥所致的精神失調(diào)癥;物質(zhì)或藥物誘導(dǎo)的精神失調(diào)癥(可卡因、酒精、安非他明等);精神分裂型人格障礙; 分裂樣人格障礙;與重性抑郁癥有關(guān)的精神病或精神分裂癥、雙相性精神障礙、阿爾茨海默 氏病或帕金森氏??;重性抑郁癥;泛化性焦慮癥;雙相性精神障礙(維持治療、復(fù)發(fā)的預(yù)防 和穩(wěn)定化);躁狂癥;輕度躁狂癥;認(rèn)知力受損;ADHD ;肥胖;食欲減退;阿爾茨海默氏??;帕 金森氏病;疼痛;驚厥;咳嗽;哮喘;氣道過(guò)度反應(yīng);微血管超敏反應(yīng);支氣管收縮;慢性阻 塞性肺病;尿失禁;腸炎;炎性腸道綜合征;PTSD ;癡呆和老年人的顫動(dòng)和譫妄,所述方法包 括給予有需要的患者治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物。
38.依據(jù)權(quán)利要求37的方法,其中所述疾病是精神分裂癥。
39.依據(jù)權(quán)利要求38的方法,其中陽(yáng)性、陰性和/或認(rèn)知癥狀得到治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療的化合物,特別是治療精神病的化合物,涉及包含所述化合物的組合物,和涉及包括給予所述化合物的治療疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102149685SQ200980136727
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月15日
發(fā)明者K·B·西蒙森, K·朱爾, N·坎齊恩, S·M·尼爾森 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司
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