專利名稱：吡啶并吡啶酮衍生物及其制備方法和治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在7位經(jīng)芳基或雜芳基取代的吡啶并吡啶酮衍生物，所述芳基或雜芳 基本身任選經(jīng)類型為-[c(R3) (R4)]m-U-N(R5) (R6)的單元取代。本發(fā)明還涉及所述衍生物 的制備及其治療用途即作為PDGF (血小板源性生長(zhǎng)因子)配體受體激酶活性抑制劑和可能 作為FLT3 (fms樣酪氨酸激酶受體)配體受體激酶活性抑制劑。
背景技術(shù)：
FLT3受體和PDGF-R受體是III型酪氨酸激酶受體(TKR)家族中的成員，所述家 族還包括干細(xì)胞因子(c-kit)受體和M-CSF(c-fms)受體。它們的特征在于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域 由5個(gè)包含配體結(jié)合區(qū)和跨膜區(qū)的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，而細(xì)胞內(nèi)部分由近膜區(qū)和被 插入?yún)^(qū)(分開區(qū))一分為二的激酶區(qū)構(gòu)成(Ullrich&Schlessinger，1990)。配體與TKR的結(jié)合引起受體的二聚化和其酪氨酸激酶部分的活化，這導(dǎo)致酪氨 酸殘基的轉(zhuǎn)磷酸化(Weiss&schlessinger，1998)。因此，這些磷酸化的殘基作為細(xì)胞內(nèi) 信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的連接點(diǎn)，其最終引起各種細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞維護(hù)、分裂、增殖、分化或遷移 (Claesson-ffelsh,1994)。編碼FLT3的基因位于染色體13ql2上(Rosnet et al.，1992)且編碼具體由造血 細(xì)胞及更具體為未成熟細(xì)胞(例如造血干細(xì)胞及骨髓和淋巴多能祖細(xì)胞)表達(dá)的FLT3蛋 白(CD135抗原)，其表達(dá)在造血分化期間消失。它的配體即FLT3配體引起受體的二聚化， 隨后引起受體細(xì)胞內(nèi)部分的自磷酸化，這導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的活化。受體經(jīng)其配體的活化 所產(chǎn)生的效果是多能祖細(xì)胞的存活和增殖。已發(fā)現(xiàn)PDGF受體的兩種亞型即PDGF-R α鏈和PDGF-R β鏈，它們?cè)谂c其配體結(jié)合 后發(fā)生同二聚化或異二聚化并引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。PDGF受體主要由間充質(zhì)源性細(xì)胞表 達(dá)且具體發(fā)現(xiàn)于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上(Ross et al. ,1986, Heldin,1992)。血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)( 一種分子量為約30000道爾頓的蛋白質(zhì))主要由血 小板分泌且其次由內(nèi)皮、血管平滑肌和單核細(xì)胞分泌。它由兩條多肽鏈形成，所述兩條多肽 鏈經(jīng)二硫橋連接在一起而形成同二聚體或異二聚體。已將4種基因(7p22、22ql3、4q31和 llq22)描述為編碼4種不同的多肽鏈(A、B、C和D)，其在二聚化后得到5種具有生物活性 的配體即PDGF-AA, BB、CC、DD和AB (參見Yu et al.，2003)。存在結(jié)合特異性，具體包括 PDGF-AA針對(duì)受體的α亞型，PDGF-D針對(duì)BB型且PDGF-C針對(duì)α和α/β型。PDGF配體 是強(qiáng)項(xiàng)的促細(xì)胞分裂劑且還參與細(xì)胞遷移、存活、凋亡和轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。在多個(gè)治療領(lǐng)域中涉及PDGF-Ra、PDGF-R^和FLT3功能抑制劑。在可能涉及這 些受體的生理病理學(xué)現(xiàn)象中包括流體癌癥或白血病、實(shí)體癌癥[具有或不具有靶向于腫瘤 細(xì)胞和/或腫瘤環(huán)境細(xì)胞(血管細(xì)胞或、纖維細(xì)胞)的轉(zhuǎn)移]、纖維化和血管疾病Α.流體癌癥白血病具有不同的類型并影響骨髓部分或淋巴部分。
FLT3在源于急性骨髓性白血病(AML)的白血病細(xì)胞中的表達(dá)在病例中幾乎為 100%，因此FLT3有助于刺激白血病細(xì)胞的存活和增殖(Carow et al. ,1996 ；Drexler et al. , 1996 ；Stacchini et al. ,1996)。此外，F(xiàn)LT3在22% 30%的成人AML和11%的嬰兒AML中是活化突變的位點(diǎn)。 最常見的活化突變是受體跨膜區(qū)(更具體為外顯子14和15)中的串聯(lián)重復(fù)(ITD)。這些 突變保留了可讀框且它們的大小可為18 111個(gè)堿基對(duì)。更容易地，在約7%的AML中發(fā) 現(xiàn)在激酶結(jié)構(gòu)域的殘基D835處發(fā)生的點(diǎn)突變。在大多數(shù)情況下，F(xiàn)LT3ITD形式具有較大的 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且是低預(yù)后存活的標(biāo)志。這兩種類型的突變導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域不依賴于配體刺激的 組成性活性且已被顯示為在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)化造血細(xì)胞(Mizuki et al. ,2000 ；Tse et al ； 2000)。Kelly等人^00 已在小鼠骨髓重建模型中很好地顯示出FLT3ITD引起骨髓增生 綜合征。在體外和體內(nèi)使用酪氨酸激酶活性抑制劑的價(jià)值已被幾個(gè)研究小組所報(bào)道且最 近已在FLT3ITD骨髓重建模型中顯示出上述抑制劑能引起腫瘤的消退和提高動(dòng)物的存活 (0，F(xiàn)arrell, 2003)。此外，最近的數(shù)據(jù)顯示出對(duì)上述抑制劑與細(xì)胞毒劑例如柔紅霉素進(jìn)行組合的價(jià)值 (Levis et al. ，2004)。引人關(guān)注的是，AML型原始細(xì)胞也可過表達(dá)具有激酶活性的其它受體(例如c-kit 或 PDGF-R)。骨髓增牛/發(fā)育不良綜合征已報(bào)道在骨髓增生綜合征中非常常見染色體易位后的細(xì)胞遺傳異常。這些重排產(chǎn) 生具有酪氨酸激酶活性的失調(diào)融合蛋白，其參與原始骨髓細(xì)胞的增殖。-具有PDGF-Rβ激酶活件的融合蛋白具有PDGF-Rii激酶活性的融合蛋白由PDGF-Ri^的細(xì)胞內(nèi)部分構(gòu)成且在另一端由 另一種蛋白質(zhì)(一般為轉(zhuǎn)錄因子)的N末端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。已在慢性骨髓單核細(xì)胞性白血 病(CMML)中具體報(bào)道了 Rab5/PDGF-R3、H4-PDGF-Rβ、HIP1-PDGF-R^ 或 Tel/PDGF_R3。 Tel/PDGF-R^是最常見的一種。它源于t(5 ；12) (q31 ；pl2)易位且編碼由Tel轉(zhuǎn)錄因子的 N末端部分和PDGF-Rii的C末端部分構(gòu)成的融合蛋白。存在于Tel部分中的寡聚化結(jié)構(gòu)域 導(dǎo)致融合蛋白的二聚化形式并導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域的組成性活性。已在體外顯示該蛋白質(zhì)能在 幾種情況下轉(zhuǎn)化造血細(xì)胞，具體參見M. Carrol等人的文章(PNAS，1996，93，14845-14850)。 該融合蛋白在體內(nèi)導(dǎo)致骨髓細(xì)胞過度增殖綜合征(Ritchie et al.，1999)。此外，已在動(dòng)物中及在人類臨床中顯示出酪氨酸激酶活性抑制劑抑制原始細(xì)胞的 增殖并可消除白血病的形成。-具有PDGF-Ra活件的融合蛋白已報(bào)道了兩種涉及PDGF-R α的融合蛋白存在于非典型慢性骨髓性白血病(CML) 中的bcr-PDGF-Ra及在白血病亞群即LEC"嗜酸性粒細(xì)胞性白血病”(源于嗜酸性粒細(xì)胞增 多綜合征)中發(fā)現(xiàn)的FIPlLl-PDGF-Ra (Griffin et al.，2003)。該融合蛋白具有PDGF-R a 激酶結(jié)構(gòu)域組成性活性并引起這些細(xì)胞的異常增殖。PDGF-Ra激酶活性抑制劑已顯示出對(duì)FIP1L1_PDGF_R α陽(yáng)性細(xì)胞的增殖具有功 效且最近已發(fā)現(xiàn)抑制性化合物的適應(yīng)癥為HES/CEL。
因此，證實(shí)對(duì)PDGF-R α激酶活性、PDGF-R β激酶活性、FLT3wt活性和FLT3ITD活 性的抑制(本發(fā)明化合物正是如此)對(duì)AML具有治療價(jià)值。除了 AML和骨髓增生綜合征之外，還可引人關(guān)注的是，用上述抑制劑治療包括 ALL-B和ALL-T (急性B-淋巴細(xì)胞性白血病或急性T-淋巴細(xì)胞性白血病)在內(nèi)的其它白血 病，其中也表達(dá)FLT3。此外，因?yàn)镕LT3正常表達(dá)于造血干細(xì)胞上及證實(shí)其在白血病干細(xì)胞 上的表達(dá)，所以可證實(shí)FLT3激酶活性抑制劑在所有以下白血病(包括CML)中是具有價(jià)值 的，在所述白血病中涉及白血病干細(xì)胞在伴有耐藥的復(fù)發(fā)中的作用。B.實(shí)體癌癥PDGF-Ra和PDGF-R β受體酪氨酸激酶活性抑制劑對(duì)于實(shí)體癌癥可具有價(jià)值，所 述抑制劑直接靶向于腫瘤細(xì)胞，所述腫瘤細(xì)胞由于自分泌活性或旁分泌活性而敏感于對(duì) PDGF-R受體酪氨酸激酶活性的抑制，或所述抑制劑靶向于環(huán)境細(xì)胞以使網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定，從而 促進(jìn)與其它治療劑的聯(lián)合。-其靶標(biāo)為腫瘤細(xì)胞的實(shí)體癌癥的實(shí)例*軟組織癌癥尤因肉瘤尤因肉瘤是骨癌的一種形式，其主要影響兒童和青年(平均年齡為13歲)。它涉 及10%的原發(fā)性骨腫瘤且轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是高的。尤因肉瘤是罕見的腫瘤，其影響2 3人/百萬 人口 /年。所述腫瘤細(xì)胞的特征在于編碼EWS/FLI1融合蛋白的t(ll ；22)染色體易位。所涉及的細(xì)胞是間充質(zhì)中的那些細(xì)胞，所述細(xì)胞表達(dá)PDGF-Rii受體，所述 PDGF-R^受體在PDGF-BB刺激下誘導(dǎo)尤因肉瘤細(xì)胞的移動(dòng)和生長(zhǎng)(Uren et al.，2003)。 此外，Zwerner和May (2001)已證實(shí)尤因肉瘤細(xì)胞所致的PDGF-C表達(dá)。這些相同的細(xì)胞也表達(dá)c-kit TKR受體且已在小鼠異種移植物模型中顯示出 PDGF-R和c-kit激酶活性抑制劑能抑制尤因肉瘤系的腫瘤生長(zhǎng)(Merchant et al.，2002)。*結(jié)締組織腫瘤(GIST和皮膚纖維肉瘤)-GIST (胃腸間質(zhì)腫瘤)Fletcher研究小組Q004)的調(diào)查表明在15%的GIST中KIT既未突變也未過表達(dá) (KIT-wt)。這些作者觀察到PDGF-R α受體的強(qiáng)烈過表達(dá)。在約1/3的這些GIST KIT-wt中 發(fā)現(xiàn)這種情況。對(duì)于PDGF-RA的突變，作者在KIT正常的病例中觀察到這些現(xiàn)象(35%)。 突變的PDGF-RA具有高度的組成性酪氨酸激酶活性且影響處于842位的天冬氨酸。以與在 尤因肉瘤中相同的方式，c-kit和PDGF-R激酶活性的兩種抑制劑已在體外和體內(nèi)顯示出對(duì) PDGF-R α 突變細(xì)胞增殖的功效(Le Tourneau et al.，2007 ；Corless et al. ,2005) -皮膚纖維肉瘤(達(dá)費(fèi)二氏皮膚纖維肉瘤或隆凸或DFSP)達(dá)費(fèi)二氏皮膚纖維肉瘤(或DFSP)是具有中度惡性梭形細(xì)胞的皮膚腫瘤，其特征 在于進(jìn)展緩慢且在不充分切除的情況下具有很大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在1990年發(fā)現(xiàn)在95%的病 例中存在遺傳異常，其中尤其表現(xiàn)為染色體17和22的易位[t (17-2 (q22 ；ql!3)]，這導(dǎo)致 基因COLlAl和PDGF B的融合及大量PDGFB過表達(dá)其酪氨酸激酶受體PDGF R0對(duì)PDGF-R 激酶活性的抑制是有前景的療法，這是因?yàn)樯鲜鍪侄卧隗w外引起對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制 和凋亡且上述手段在體內(nèi)降低免疫缺陷小鼠腫瘤移植物模型中的腫瘤生長(zhǎng)($0blom
Τ. etal.，2001)。此外，臨床研究已顯示上述分子在DFSP中的功效(完全緩解或總體緩解) (參見 McArthur，2007)。
*膠質(zhì)瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是發(fā)病最廣泛和最具攻擊性的腦瘤，其中平均存活期為約1年。 PDGF及其受體(α和β)在膠質(zhì)瘤中常常表達(dá)。存在這樣的可能性即自分泌/旁分泌回 路可能促進(jìn)這些腫瘤的發(fā)病。PDGF-Ra受體在所述腫瘤細(xì)胞中優(yōu)選表達(dá)，而PDGF-β受體 在所述腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞中優(yōu)選表達(dá)。對(duì)PDGF-R激酶活性的阻斷已顯示出以下功效 1)在體外減少軟瓊脂中的群落數(shù)目和抑制細(xì)胞系的增殖；2)降低裸鼠移植物模型中的腫 瘤生長(zhǎng)；及3)在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系顱內(nèi)移植物模型中與放射療法聯(lián)用(Oerbel et al.， 2006 ；Geng et al.，2005 ；Strawn et al.，1994 ；Chin et al.，1997)。因此，本發(fā)明化合物不但對(duì)尤因肉瘤、GIST和皮膚纖維肉瘤具有價(jià)值，而且對(duì)硬纖 維瘤、血管瘤和存在PDGF-R表達(dá)數(shù)據(jù)的其它纖維肉瘤具有價(jià)值。C.在腫瘤環(huán)境中靶向于PDGF-R血管發(fā)牛腫瘤環(huán)境中的細(xì)胞構(gòu)成癌癥發(fā)展中的一個(gè)完整部分，無論是在原發(fā)性腫瘤的情況 下還是在繼發(fā)性腫瘤(轉(zhuǎn)移)的情況下。在表達(dá)PDGF-R且已證實(shí)該受體對(duì)其作用的環(huán)境 細(xì)胞中包括血管的壁細(xì)胞(即周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)及活化的成纖維細(xì)胞。血管發(fā)生是由現(xiàn)有血管形成新血管的過程或通過動(dòng)員和分化骨髓細(xì)胞而形成新 血管的過程。因此，在腫瘤的新血管生成過程中同時(shí)觀察到不受控制的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和不 受控制的成血管細(xì)胞(來自骨髓)動(dòng)員。已在體外和體內(nèi)顯示出幾種生長(zhǎng)因子例如VEGF和 FGF刺激內(nèi)皮增殖。除了這些機(jī)理之外，還已證實(shí)壁細(xì)胞例如周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞參與使新 形成的血管得以穩(wěn)定。PDGF-Rii的失效在小鼠中引起周細(xì)胞的缺乏且導(dǎo)致動(dòng)物在妊娠結(jié)束 時(shí)由于微血管出血和水腫而死亡(Hellstrom et al. ,1999 ；Hellstromet al.，2001)。在 巧妙的移植研究中，顯示周細(xì)胞所致的PDGF-Rii表達(dá)對(duì)于腫瘤血管所致的周細(xì)胞募集是 必要的，所述募集不但經(jīng)由內(nèi)皮細(xì)胞所致的PDGF-B保留，而且經(jīng)由腫瘤細(xì)胞所致的PDGF-B 分泌(Abramsson et al.，2003)。在胰腺癌轉(zhuǎn)基因模型RiplTag2中，Song等人還在源于骨 髓的髓中顯示出PDGF-Rii表達(dá)于血管周圍祖細(xì)胞上，這些祖細(xì)胞分化成腫瘤周圍的成熟 細(xì)胞。阻斷腫瘤周細(xì)胞上PDGF-R的活性，其價(jià)值如下證實(shí)在動(dòng)物模型(胰腺癌轉(zhuǎn)基 因模型和膠質(zhì)瘤實(shí)現(xiàn))中使用PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑且發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的作用與 VEGF-R激酶活性抑制劑是密切相關(guān)的(Bergers et al.，2003)。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(Cao et al., 2002 ；Fons et al. ,2004)已證實(shí)在血管發(fā)生中和在內(nèi)皮祖細(xì)胞向細(xì)胞例如周細(xì)胞和平滑 肌細(xì)胞分化中涉及PDGF-R α和PDGF-C?；罨某衫w維細(xì)胞PDGF-R在腫瘤間質(zhì)中是富集的且在活化的成纖維細(xì)胞(成肌纖維細(xì)胞)上被發(fā) 現(xiàn)。在兩項(xiàng)研究中已顯示出PDGF-R抑制劑或拮抗劑與細(xì)胞毒劑的聯(lián)合在卵巢癌(Apte et al. ,2004)和胰腺癌(Hwang et al. ,2003)中引起血管微密度的降低。PDGF-R^調(diào)節(jié)腫 瘤間質(zhì)組織的壓力(Heuchel et al.，1999)且PDGF-R抑制劑和化療藥物的共給藥通過降 低腫瘤內(nèi)的壓力而改善它們向腫瘤細(xì)胞中的遞送(Griffon-Etienne，1999)。最后，PDGF-R 激酶活性抑制劑的給藥在鼠類模型中改善腫瘤對(duì)化療藥物的消耗，因此提高它們的功效 (Griffon-Etienne, 1999 ；Pietras et al. ,2002 ；Pietras et al.，2003)。這些作用毫無疑問是TAF (腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞)[也稱為CAF (癌瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞)]的作用，所述TAF 是存在于腫瘤周圍的活化的成纖維細(xì)胞且表達(dá)PDGF-R，參見最近Hwang等人Q008)、Kain 等人Q008)和Pietras等人Q008)在胰腺癌和宮頸癌體內(nèi)模型中進(jìn)行的研究。用腫瘤細(xì) 胞產(chǎn)生的PDGF配體刺激成纖維細(xì)胞，這產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，因此提高間質(zhì)張力。因此，降低該 張力可促進(jìn)藥物向腫瘤中的遞送，因此提高藥物的功效。因此，存在于腫瘤間質(zhì)中的活化的 成纖維細(xì)胞是腫瘤學(xué)中新的治療靶標(biāo)(參見BouZin&Feron，2007)。碰幾項(xiàng)研究表明PDGF-R和PDGF-配體對(duì)參與轉(zhuǎn)移的發(fā)展，這毫無疑問是由于其對(duì)血 管發(fā)生的作用和血液循環(huán)所致的轉(zhuǎn)移及對(duì)淋巴管發(fā)生的直接作用和淋巴管因此所致的轉(zhuǎn) 移擴(kuò)散。PDGF-BB在淋巴管發(fā)生和淋巴管轉(zhuǎn)移中的直接作用參見Cao et al.，2005。然而， 大多數(shù)研究涉及PDGF-R在促進(jìn)繼發(fā)性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的轉(zhuǎn)移環(huán)境中的表達(dá)。最常報(bào)道的 實(shí)例是骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展。*前列腺癌的實(shí)例骨常常是發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。死于前列腺癌的患者中85% 100%患有骨轉(zhuǎn)移?；?療改善無進(jìn)展的存活和總體存活，但由于同一患者中骨轉(zhuǎn)移的極度異質(zhì)性，化療不具有治 療性。已使用免疫缺陷小鼠模型表明PDGF-BB在成骨細(xì)胞性骨轉(zhuǎn)移的體內(nèi)發(fā)展中發(fā)揮重要 作用(Yu et al.，2003)。PDGF-DD部分加速前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并增加它們與間質(zhì)細(xì)胞的 相互作用。已證實(shí)PDGF α受體和PDGFβ受體分別在62%和75%的前列腺癌中表達(dá)。此 外，免疫組織化學(xué)研究已表明前列腺癌及其轉(zhuǎn)移物表達(dá)PDGF-R(Hwang et al.，2003)。Kim 等人O003)已表明PDGF-R表達(dá)于骨轉(zhuǎn)移物及依賴于所述轉(zhuǎn)移的血管內(nèi)皮細(xì)胞上。PDGF-R 酪氨酸激酶抑制劑與細(xì)胞毒劑的組合在鼠類模型中顯著降低前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移(Uehara et al.，2003)。此外，上述相同的組合引起腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及對(duì)骨中腫瘤 細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。在骨中阻斷這些受體及其信號(hào)傳導(dǎo)途徑是新的治療方法(Hwang et al., 2003 ；Uehara et al.，2003)。在人類中進(jìn)行的臨床研究已表明PDGF-R抑制劑和細(xì)胞毒劑 的組合在患有激素抗性前列腺癌伴有骨轉(zhuǎn)移的患者中可具有益處。事實(shí)上已在38%的患者 中觀察到標(biāo)志(前列腺特異性抗原)PSA降低>50%。PSA應(yīng)答的平均持續(xù)時(shí)間為8個(gè)月 且無進(jìn)展的存活持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月。鑒于上述各項(xiàng)研究，顯而易見的是，本發(fā)明化合物由于其與其它治療劑(例如細(xì) 胞毒劑或血管發(fā)生抑制劑)的組合對(duì)環(huán)境細(xì)胞具有作用而具有治療實(shí)體癌癥的價(jià)值。D.纖維化纖維化常常是原發(fā)性事件例如癌癥、放射療法、肝炎或酒精中毒的原因。PDGF在 放射療法引起的肺纖維化(包括石棉沉積病)、腎纖維化(腎小球腎炎)和髓纖維化(常 常與巨核細(xì)胞白血病相關(guān))及肝纖維化和胰纖維化(與酒精中毒或肝炎相關(guān))中的參與 是經(jīng)明確證實(shí)的(參見J. C. Bormer，2004)。具體地，已明確表明PDGF的過表達(dá)且還已 報(bào)道PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑在體內(nèi)模型中的結(jié)果。在這些研究中，Einter等人 (2002)進(jìn)行的研究已顯示出PDGF-CC是腎纖維化的強(qiáng)誘導(dǎo)物。作者在單側(cè)尿道結(jié)扎模型 中測(cè)試了中和抗體的功效，其中纖維化發(fā)展得特別快。他們觀察到非常顯著的抗纖維化 作用及成肌纖維細(xì)胞積聚的減少、細(xì)胞外基質(zhì)積聚的減少和膠原IV沉積物的減少。對(duì)小 鼠博來霉素誘導(dǎo)性肺纖維化模型進(jìn)行的另一項(xiàng)研究顯示了 PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑通過抑制間質(zhì)細(xì)胞增殖而預(yù)防纖維化的功效(Aono et al.，2005)。在石棉誘導(dǎo)性纖維 化模型中，PDGF-R酪氨酸激酶抑制劑減緩了肺實(shí)質(zhì)纖維化和膠原沉積的進(jìn)展(Vuorinen K. , Gao F. , Oury Τ. D. , Kinnula V. L. , Myllarniemi Μ. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis inasbestos-induced interstitial pneumonia. Exp. Lung Res. 2007Sep.； 33(7) :357-73)。幾個(gè)研究小組已證實(shí)PDGF-R參與肝纖維化。明確表明PDGF-BB和PDGF-DD 對(duì)肝星形細(xì)胞具有促纖維形成特性(Rovida et al. ,2008 ；Borkham-Kamphorst et al.， 2007)。就體內(nèi)而言，PDGF-R酪氨酸激酶抑制劑能在大鼠膽管結(jié)扎模型中減少早發(fā)性纖維 形成(Neefet al.，2006)。因此，鑒于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，本發(fā)明化合物對(duì)于各種類型的纖維化明顯是具有治療價(jià)值 的。E.血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和動(dòng)脈硬化血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移促進(jìn)動(dòng)脈的內(nèi)膜肥大，因此在動(dòng)脈粥樣硬化及血管 成形術(shù)和動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后的再狹窄中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已在體外和體內(nèi)動(dòng)物模型中明確證 實(shí)PDGF參與這些現(xiàn)象。就體內(nèi)而言，已在豬靜脈移植物模型中具體顯示了 PDGF表達(dá)的增 加。此外，還已顯示PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑因此減小ApoE-KO糖尿病小鼠(動(dòng)物用 鏈唑霉素處置)胸腹動(dòng)脈的損傷尺寸。另一項(xiàng)研究表明對(duì)PDGF所致信號(hào)傳導(dǎo)的抑制(TK 反義或PDGF A反義)在“泡沫化損傷”和“冠狀動(dòng)脈再狹窄”模型中導(dǎo)致新內(nèi)膜形成的減 少(Deguchi J.，1999 ；Ferns et al,1991 ；Sirois et al.，1997 ；Lindner et al.，1995)。因此，在治療與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)的病理學(xué)(例如動(dòng)脈粥樣硬化和血管成 形術(shù)后再狹窄)中或在插入血管內(nèi)修復(fù)物(支架)后或在主動(dòng)脈-冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)期 間，PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑(例如本發(fā)明化合物)是優(yōu)選的療法，其單獨(dú)使用或與 參與這些病理學(xué)的其它生長(zhǎng)因子(例如FGF)的拮抗劑聯(lián)用。由于本發(fā)明化合物對(duì)PDGF-R酪氨酸激酶活性具有抑制活性，本發(fā)明化合物對(duì)于 治療這些血管疾病明顯是具有價(jià)值的。F.其它本發(fā)明化合物明顯可用于治療其它病理學(xué)[包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PAHT)]。以 肺動(dòng)脈壓力大幅連續(xù)升高為特征的PAHT導(dǎo)致右心室功能不全且常常導(dǎo)致患者死亡。這與 肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的增加相關(guān)。khermuly等人^00 已證實(shí)對(duì)PDGF受體酪 氨酸激酶活性的抑制大大改善所述疾病的進(jìn)展。為了進(jìn)行這項(xiàng)研究，他們使用大鼠實(shí)驗(yàn)性 肺動(dòng)脈高壓模型(通過給藥野百合堿觀天而得到)。所有經(jīng)處置的大鼠都存活下來，而在 未經(jīng)處置的對(duì)照組中50%的大鼠死亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)方面是式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物，其中 Rl表示(C1-C4)烷基， 和/或R2表示-(012)11,3，其中11’=0或1且8為(C3-C5)環(huán)烷基或(C1-C4)烷氧基或任選取 代有一個(gè)或多個(gè)氟原子的(C1-C4)烷基， 和/或U表示羰基或-CH2-, 和/或Y、Ζ、V和W彼此獨(dú)立表示-CH-或任選取代有基團(tuán)R7的碳原子或雜原子例如氮原子、 硫原子或氧原子或不存在，應(yīng)該理解的是，包含Y、Ζ、V和W的環(huán)必須是5元或6元芳環(huán)， 和/或R3和R4彼此獨(dú)立表示氫原子或(C1-C4)直鏈烷基，或R3和R4與它們所連接的碳原子 一起形成(C3-C5)環(huán)烷基， 和/或m為等于1、2、3或4的整數(shù)， 和/或R5表示氫原子或(C1-C4)烷基， 和/或R6表示-(CH2)n-L,其中η = 0、1、2或3且L是獨(dú)立選自以下的基團(tuán) 眷任選取代有(C1-C4)烷氧基的(C1-C5)烷基， (C3-C5)環(huán)烷基， 包含6個(gè)碳原子且任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子的芳基， 包含至少一個(gè)選自氮原子或硫原子的雜原子的5元或6元雜芳基，其任選取代有 (C1-C4)焼基， 飽和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)為包含至少一個(gè)選自氮原子和氧原子的雜原子的5元至 7元環(huán)，其在包括氮原子在內(nèi)的任意位置任選取代有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基氟原 子、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C4)直鏈或支鏈烷基、(C3-C5)環(huán)烷基和(C1-C4)烷基磺酰胺基團(tuán)， 所述雜環(huán)上經(jīng)取代的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型可為R或S或外消旋， 和/或R7表示氫原子或(C1-C4)烷基或鹵素原子，所述式(I)化合物呈堿形式或酸加成鹽形式或溶劑化物形式。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中U表示羰基。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中所述包含Y、Z、V和W的環(huán)選自苯基、吡啶基、噻唑基和噻吩基。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R3和/或R4和/或R5表示氫原子。
6.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中在包含Y、Ζ、V和W的環(huán)上，相對(duì)于該環(huán)所連接的 另一個(gè)環(huán)，鏈-[C(R3R4)]m-U-N(I ) (R6)處于對(duì)位或間位。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物，所述 式(I)化合物選自以下化合物2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4- [2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]苯基} -1， 4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基](甲基)氨基} -2-氧代 乙基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- (4- {2- [ (2-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-1-乙基-N-甲基_4_氧 代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-(4-{2-[(3，5- 二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)_1_乙基-N-甲 基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-(4-{2-氧代-2-[(卩比啶-4-基甲基)氨基]乙 基}苯基)-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{2-氧代-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙 基}苯基)-1，4_ 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-(4-12-[ 甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-N-甲 基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- {4- [2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]苯基} -1-乙基-N-甲基-4-氧代-1， 4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7- (4- {2- [ (1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4-氧 代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- {4- [2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1， 4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2R)-1-乙基吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(嘧啶-4-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-(4-12-[ (嗎啉-4-基)乙基)氨基]_2_氧代乙基} 苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{5-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡 啶-2-基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[l-甲基-2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯 基} -4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{6-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡 啶-3-基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-{[(4-乙基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[6-{[(4-乙基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)吡 啶-3-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2S) -1-乙基_4，4- 二氟吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (2- {[ (4-乙基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙 基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-{4-[2-({R2S，4R)-l-乙基-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}氨 基)-2-氧代乙基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2R) -1- (2-氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧 代乙基]苯基} -N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基4-甲基-7-{4-[2-({[^ )-1-(甲基磺?；?吡咯烷-2-基]甲基} 氨基)-2-氧代乙基]苯基} -4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {5- [2- ({[ (2R) -1- (2-氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧 代乙基]吡啶-2-基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4-[2-氧代-2- ({[ (2R) -I- (2，2，2-三氟乙基) 吡咯烷-2-基]甲基}氨基)乙基]苯基}-1，4_ 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-{4-[2-({R2R)-l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)_2_氧代 乙基]苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[2-({[4-(1-甲基乙基)嗎啉_3_基]甲基}氨 基)-2-氧代乙基]苯基} -4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]-1-乙 基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-{5-[2-({R2R)-l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)_2_氧代 乙基]吡啶-2-基}-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4- [2-氧代-2- (1，3-噻唑-2-基氨基)乙基] 苯基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-744-(2-{[(1-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基]氨基}_2_氧 代乙基)苯基]-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-(4-{2-氧代-2-[ (吡啶-3-基)乙基)氨 基]乙基}苯基)-1，4_ 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-(4-{2-[(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]_2_氧代乙基} 苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-(4-{2-氧代-2-[ (吡啶-2-基)乙基)氨 基]乙基}苯基)-1，4_ 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- (4- {2-氧代-2- [ (2-苯基乙基)氨基]乙基} 苯基)-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- (4- {2-氧代-2- [ (3-苯基丙基)氨基]乙基} 苯基)-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-[4-(2-{[2-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)乙基]氨基} _2_氧 代乙基)苯基]-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基)_1， 3-噻唑-2-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1- (3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-7- {4- [2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基) 乙基]苯基}-1，4_ 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[442-{[l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}_2_氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-氧代丙基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (4- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -4-氧代丁基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-4-氧代-N-丙基-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基)苯基]-N-甲 基-4-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-環(huán)戊基-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基) 苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-(5-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-5-氧代戊基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，1-乙基-7-[542-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)噻 吩-2-基]-N，2- 二甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-{4-[2-({R2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)_2_氧代乙基]苯 基}-N-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-{4-[l-({R2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨甲?；?環(huán)丙 基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {2- [2- ({[ (2R)-1-乙基吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-4-基} -N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2R)-1-乙基吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]-2-氟苯基} -N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[3-氯-4-(2-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[3-氟-4-(2-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- [3-甲基-4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代 乙基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[442-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙 基)-2-甲基苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[342-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{3-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯基} -1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，和2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯基}_1， 4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺，所述式(I)化合物呈堿形式或酸加成鹽形式或溶劑化物形式。
8.制備權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中 在偶聯(lián)劑和堿存在下，使式(XI)化合物與式HNR5R6化合物反應(yīng)， 式(XI)化合物如下
9.制備權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中 使式(VII)化合物與式(IXa)化合物反應(yīng)， 式(VII)化合物如下
10.制備權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中 使式(VII)化合物與式(Mb)化合物反應(yīng)， 式(VII)化合物如下
11.藥物，其包含權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或該化合物與可藥用酸的加 成鹽或所述式(I)化合物的溶劑化物。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或該化合物的可藥用 鹽或溶劑化物及至少一種可藥用賦形劑。
13.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療與蛋白激酶活性相關(guān)的 疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用 途增殖性疾病例如流體腫瘤癌癥、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、霍奇金病及骨 髓增生綜合征和骨髓增生異常綜合征。
15.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用 途增殖性疾病例如實(shí)體腫瘤癌癥例如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、卡波西肉瘤、 眼內(nèi)黑素瘤、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、陰戶癌、尿道癌、陰莖 癌、前列腺癌、輸卵管癌、GIST癌癥、肛區(qū)癌癥、直腸癌、小腸癌、腸癌、胃癌、食道癌、內(nèi)分泌 系統(tǒng)癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉 瘤、其它纖維肉瘤、膀胱癌、腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、脊柱腫瘤、硬纖維瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成 膠質(zhì)細(xì)胞瘤、垂體腺瘤及它們的轉(zhuǎn)移。
16.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用 途非惡性增殖性疾病例如再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、心功能不全、心臟肥大、肺動(dòng) 脈高壓、纖維化、糖尿病腎病、腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛 皮癬、硬化性皮膚病和免疫抑制。
17.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于制備用于治療與蛋白激酶活性相 關(guān)的疾病的藥物。
18.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于制備用于治療以下疾病的藥物 增殖性疾病例如流體腫瘤癌癥、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、霍奇金病及骨髓增 生綜合征和骨髓增生異常綜合征。
19.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于制備用于治療以下疾病的藥物 增殖性疾病例如實(shí)體腫瘤癌癥例如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、卡波西肉瘤、眼內(nèi) 黑素瘤、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、陰戶癌、尿道癌、陰莖癌、 前列腺癌、輸卵管癌、GIST癌癥、肛區(qū)癌癥、直腸癌、小腸癌、腸癌、胃癌、食道癌、內(nèi)分泌系統(tǒng) 癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤、其 它纖維肉瘤、膀胱癌、腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、脊柱腫瘤、硬纖維瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤、垂體腺瘤及它們的轉(zhuǎn)移。
20.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于制備用于治療以下疾病的藥物 非惡性增殖性疾病例如再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、心功能不全、心臟肥大、肺動(dòng)脈高 壓、纖維化、糖尿病腎病、腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛皮癬、 硬化性皮膚病和免疫抑制。
21.至少一種權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的式(I)化合物與至少一種化療藥物的組合。
22.權(quán)利要求18 20中任一項(xiàng)的化合物，其能在HEK細(xì)胞中抑制PDGF-Ri^受體激酶 結(jié)構(gòu)域的磷酸化。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的吡啶并吡啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、V、W、Y、Z和m如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及治療用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102149713SQ200980134845
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者加里·麥考特, 吉爾伯特·拉薩爾, 塞西爾·沃爾-查里爾, 帕特里克·貝爾弗格, 瓦萊麗·馬丁, 皮埃爾·薩維 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特