專利名稱：：對氨磺酰基苯亞甲基環(huán)酮類化合物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類對氨磺?；絹喖谆h(huán)酮類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的用途，特別是在制備作為解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一，然而，NSAIDs胃腸道(GI)及心血管(CV)等副作用相當(dāng)常見。因此，如何有效地避免或降低GI及CV不良反應(yīng)已成為近年來研究與開發(fā)新型NSAIDs的基本出發(fā)點之一。前列腺素(PG)和白三烯(LT)是炎癥反應(yīng)中兩類重要的炎癥介質(zhì)，參與許多炎癥疾病的發(fā)生與發(fā)展。PGs和LTs分別系哺乳動物體內(nèi)花生四烯酸(AA)經(jīng)環(huán)氧化酶(COX)及5-脂氧化酶(5-L0X)代謝的主要產(chǎn)物。AA兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關(guān)系，一旦C0X代謝受阻，AA便可更多地進(jìn)入L0X代謝途徑，導(dǎo)致LTs生成量增加；反之亦然，結(jié)果均導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展(5-L0X)(CurrTopMedChem，2007，7(3):265-275)?，F(xiàn)有NSAIDs主要通過抑制C0X，減少炎癥部位PGs生成而發(fā)揮療效，然而，它們同時也抑制了對胃腸、腎臟、心血管等具有保護(hù)作用的PGs的生成，從而引發(fā)GI及CV等副作用，而且還代償性增加LTs的生成，加劇炎癥的發(fā)展。C0X/5-L0X雙重抑制劑通過同時抑制炎癥介質(zhì)PGs和LTs的生成，不僅產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用，同時有望避免傳統(tǒng)NSAIDs的GI及CV等副作用。因此，開發(fā)均衡性C0X/5-L0X雙重抑制劑具有重要的現(xiàn)實意義。達(dá)布飛龍甲磺酸鹽(Darbufelonemesilate，CI-1004)系Warner-Lambert公司開發(fā)的新型C0X/5-L0X雙重抑制劑，具有良好GI耐受性，與選擇性C0X-2抑制劑不同，CI-1004并不影響已有GI潰瘍的愈合(DrugsFut，1999，24(8):853-857)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>中國專利1597673中描述了一些對甲磺酰基苯丙烯酸化合物，這些化合物具有抗炎鎮(zhèn)痛活性，GI副作用較輕。其中，化合物IIA-6活性最高，其甲磺酸鹽具有C0X/5-L0X雙重抑制活性，動物實驗顯示良好的抗炎及鎮(zhèn)痛作用(EurJPharmacol,2009，607(1-3):244-250)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明設(shè)計并合成一系列對氨磺?；絹喖谆h(huán)酮類化合物，經(jīng)小鼠及大鼠抗炎試驗顯示，本發(fā)明部分化合物抗炎活性與陽性藥雙氯芬酸鈉和IIA-6相當(dāng)，而優(yōu)于陽性藥達(dá)布飛龍甲磺酸鹽；小鼠鎮(zhèn)痛試驗顯示，部分化合物鎮(zhèn)痛活性明顯強(qiáng)于陽性藥IIA-6及達(dá)布飛龍甲磺酸鹽；大鼠GI影響試驗顯示，本發(fā)明化合物GI副作用出乎意料地顯著小于陽性藥雙氯芬酸鈉、達(dá)布飛龍甲磺酸鹽及IIA_6。本發(fā)明的化合物通式I如下其中，虛線表示雙鍵，實線代表單鍵；X代表S，0，C=0，C=0，NR、所述的R1選自H，QC4烷基;當(dāng)Y與Z通過單鍵相連時Y為NH，Z為C=0，或C=S;當(dāng)Y與Z通過雙鍵相連時Y為N，Z為CR2，所述的R2為H，0H，CH3C6H13;NH:其中，虛線表示雙鍵，實線代表單鍵；X代表S，0，NH，NCH3;當(dāng)Y與Z通過單鍵相連時Y為NH，Z為C=0，或C=S;當(dāng)Y與Z通過雙鍵相連時Y為N，Z為CR2，所述的R2為H，NH2，NHCH3，NHC2H;NH(CH:C4H9)，.NH_/*\所述的R3為F，Cl，Br，0H，0(CH3C4H9)，NH2，N02，CN，CF:C02H，CH:或"，C4H9，R3可以處于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?。通式I化合物中X、Y、Z優(yōu)選代表NH^^所述的R3為F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，Ntt或于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?。CN，CF3，C02H，CH3C4H9，其中，R3處通式I化合物中X、Y、Z進(jìn)一步優(yōu)選代表、-Y,7其中，虛線表示雙鍵，實線代表單鍵；X代表S，NH，NCH3;當(dāng)Y與Z通過單鍵相連時Y為NH，Z為C=0，或C=S;當(dāng)Y與Z通過雙鍵相連時Y為N，Z為CR2，所述的R2為NH2，NHCH3，NH_^f^或W。所述的R3為F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，N02，C02H，CH3。其中，R3處于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?。具體的來說，所述的通式I的化合物，選自下列化合物(1)Z-2-硫代-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4_噻唑烷酮(編號I-1，下同)(2)Z-2-氨基-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4(5H)-噻唑酮(I_2)(3)Z-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_2，4-噻唑烷二酮(1-3)(4)Z-2-硫代-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4_咪唑烷二酮(1-4)(5)Z-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_2，4-咪唑二酮(1-5)(6)Z-1-甲基-2-氨基-5-{[4_(氨磺?；?苯基]亞甲基}_2_咪唑啉_4_酮(1-6)(7)Z-2-苯氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基}_4(5H)-噻唑酮(1-7)(8)Z-2-[(4-氯苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-8)(9)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-9)(10)Z-2_[(4-甲苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4(5H)-噻唑酮(HO)(11)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑酮(H1)(12)Z-2-甲氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基}_4(5H)-噻唑酮(1-12)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物，包括(1)Z-2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-2)，(2)Z_1-甲基_2-氨基-5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基}_2_咪唑啉_4_酮(1-6)，(3)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-9)，(4)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑6酮(HI),(5)Z-2-甲氨基-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4(5H)-噻唑酮(I_12)。下面藥理試驗中化合物的代號等同于此處的代號所對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)。所述的化合物包括通式I化合物的所有構(gòu)象異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體以及外消旋體，非對映異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)體，以及任何上述形式的混合物。其中藥學(xué)上可接受的鹽是通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，氫碘酸，硝酸，磷酸，碳酸，乙酸，檸檬酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，馬來酸，富馬酸，葡糖酸，葡糖二酸，苯甲酸，甲磺酸，乙基磺酸，苯基磺酸或?qū)妆交撬帷１景l(fā)明還涉及通式I化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，用于制備上述本發(fā)明酸性化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是形成非毒性堿加成鹽的堿，所述非毒性堿的鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的陽離子，例如堿金屬離子(如鉀和鈉)，堿土金屬離子(如鈣和鎂)，銨或水溶性胺的加成鹽如N-甲基葡糖胺鹽，以及低級烷基胺和藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的其它堿性鹽。本發(fā)明的又一目的在于提供本發(fā)明通式I化合物的制備方法。所屬制備方法包括如下步驟在醋酸鈉作用下，將取代的磺酰基苯甲醛與相應(yīng)的環(huán)酮化合物II在冰醋酸中回流，制得通式I化合物。其中，相應(yīng)的環(huán)酮化合物II可從市場上購買，或按文獻(xiàn)[敖桂珍，張奕華，季暉，等.藥學(xué)學(xué)報，2004，39(10):803-807]公開的方法制備。本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種含有效劑量的發(fā)明通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的是提供本發(fā)明通式I化合物在制備治療哺乳動物炎癥疾病的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明優(yōu)選的哺乳動物患者是人類，但是本發(fā)明也可以用于治療其它哺乳動物。本發(fā)明在總結(jié)已有C0X/5-L0X雙重抑制劑的構(gòu)效關(guān)系以及分析選擇性C0X_2抑制劑結(jié)構(gòu)特點的基礎(chǔ)上，設(shè)計并合成了一系列新型對磺?；絹喖谆h(huán)酮類化合物。經(jīng)二甲苯致小鼠耳腫脹及角叉菜膠致大鼠足跖腫脹試驗顯示，本發(fā)明部分化合物抗炎活性與陽性藥雙氯芬酸鈉和1IA-6相當(dāng)，而優(yōu)于陽性藥達(dá)布飛龍甲磺酸鹽。醋酸致小鼠扭體試驗顯示，本發(fā)明化合物均具有不同程度鎮(zhèn)痛活性，部分化合物鎮(zhèn)痛活性明顯強(qiáng)于陽性藥IIA-6及達(dá)布飛龍甲磺酸鹽。經(jīng)大鼠GI影響實驗顯示，本發(fā)明化合物在本實驗條件下均未出現(xiàn)胃腸道潰瘍，大鼠潰瘍指數(shù)評分結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物GI副作用出乎意料地顯著小于陽性藥雙氯芬酸鈉、達(dá)布飛龍甲磺酸鹽及IIA-6，提示本發(fā)明化合物具有良好的胃腸道耐受性。本發(fā)明部分化合物的抗炎活性的藥理實驗方法與結(jié)果如下實驗方法見徐叔云，卞如濂，陳修主編，《藥理實驗方法學(xué)》第三版，北京人民出版社，2002版，911。中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編，新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編(藥學(xué)藥理學(xué)副毒理學(xué))，1993，121-124。(1)二甲苯致小鼠耳腫脹試驗實驗動物昆明種小鼠，體重20士2g(x士s)，雌雄各半。陽性對照藥雙氯芬酸鈉(DC-Na)購自長澳制藥有限公司，規(guī)格為藥用，下同；另外選擇兩種新型C0X/5-L0X雙重抑制劑作陽性對照藥，其中，CI-1004按文獻(xiàn)(JMedChem，1994,37(2):322-328)方法制備，IIA-6按CN1597673方法制備，其結(jié)構(gòu)經(jīng)波譜分析確證。所有受試化合物均用0.5%CMC-Na溶液配制成3.14X10—3mol/L的混懸液(與DC-Na等摩爾濃度)，油狀物溶于總體積5%的二甲亞砜后混懸于0.5%CMC-Na溶液中。DC-Na給藥劑量設(shè)定為20mg/kg，CI-1004與DC-Na等摩爾濃度。每組12只小鼠，給藥前禁食12小時，自由飲水。小鼠灌胃給藥，給藥容量為0.2mL/10g。給藥1小時后將小鼠右耳廓兩側(cè)用微量進(jìn)樣器均勻涂布二甲苯20iU致炎，左耳廓做對照。致炎120min后將小鼠脫頸椎處死，沿耳廓基線取下兩耳，用打孔器于同一部位各取下一耳片用電子天平稱重，致炎耳片重量減去對照側(cè)耳片重量即為腫脹度。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗，比較組間差異的顯著性。結(jié)果見表l。_表1本發(fā)明部分化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(n=12，；士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Note:*P<0.05，**P<0.OlvsCMC—Na(2)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹試驗實驗動物Sprague-Dawley大鼠，體重170±10g(x士s)，雌雄各半。選擇小鼠試驗中部分活性化合物用0.5%CMC-Na溶液配制成1.57X10—4mol/L的混懸液(與CI-1004等摩爾濃度)，油狀物溶于總體積5%的二甲亞砜后混懸于0.5%CMC-Na溶液中。DC-Na給藥劑量設(shè)定為10mg/kg。每組10只大鼠，給藥前禁食12小時，自由飲水。灌胃給藥，給藥容量為5mL/kg。給藥1小時后給大鼠右后足跖腱膜下注射1%角叉菜膠(滅菌生理鹽水配制)0.lmL。測定致炎前和致炎后3小時大鼠右后足跖體積，以其致炎前、后的足跖體積差值除以致炎前體積為腫脹率。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗，比較組間差異的顯著性。結(jié)果見表2。表2本發(fā)明部分化合物對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Note:*P<0.05，**P<0.OlvsCMC—Na;糾P<0.001，vsDC—Na;》》P<0.001，vsCI-1004(3)醋酸致小鼠扭體試驗實驗動物昆明種小鼠，體重20士2g，雌雄各半。所有受試化合物均用0.5%CMC-Na溶液配制成3.14X10—3mol/L的混懸液(與DC-Na等摩爾濃度)，油狀物溶于總體積5%的二甲亞砜后混懸于0.5%CMC-Na溶液中。DC-Na給藥劑量設(shè)定為20mg/kg，CI-1004與DC-Na等摩爾濃度。每組12只小鼠，灌胃給藥，給藥容量為0.2mL/10g，連續(xù)7天。第7天給藥前禁食12小時，自由飲水，末次給藥后1小時腹腔注射O.6%冰醋酸生理鹽水0.2mL/只，計數(shù)注射冰醋酸后15min內(nèi)小鼠扭體次數(shù)，以此作為鎮(zhèn)痛指標(biāo)。將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗，比較組間差異的顯著性。結(jié)果，表3所示。表3本發(fā)明部分化合物對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響(n=12，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>Note:*p<0.05;p<0.01;p<0.OOlvsCMC-Na(4)對大鼠胃腸道的影響試驗給藥劑量及藥物配制方法與角叉菜膠致大鼠足跖腫脹試驗相同(與DC-Na等摩爾濃度)，DC-Na組給藥劑量設(shè)定為5mg/kg，給藥容量設(shè)定為5mL/kg。每組10只大鼠，連續(xù)灌胃給藥7天，于末次給藥后觀察并比較藥物對大鼠GI的影響。所有大鼠禁食12h，給藥lh后頸椎脫臼處死，立即打開腹腔，在距幽門2cm處結(jié)扎，從賁門注入10mL10%甲醛固定10min后沿胃大彎剪開，取出胃及十二指腸，以0.9%生理鹽水沖洗，展平，置解剖顯微鏡下測量潰瘍面積。按表4給各組大鼠潰瘍指數(shù)評分。結(jié)果見表5。表4大鼠潰瘍指數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn)潰瘍指數(shù)刺激反應(yīng)0胃黏膜無明顯反應(yīng)1胃黏膜表面粗糙，局部充血發(fā)紅1胃黏膜點狀出血或糜爛，直徑在1mm以下3胃黏膜線狀糜爛，直徑Wmm表5本發(fā)明部分化合物對大鼠胃腸道的影響Compd.Dose(mg/kg)Rat(n)SumofGICMC-Na100DC-Na5.0106CI-10046.8105IIA-64.41041-54.21021-64.411-116.1102藥理測試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對小鼠及大鼠不僅具有不同程度的抗炎及鎮(zhèn)痛作用，部分化合物抗炎活性優(yōu)于陽性藥CI-1004,鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于陽性藥CI-1004和IIA-6,而且本發(fā)明化合物比陽性對照藥雙氯芬酸鈉、CI-1004和IIA-6具有更好的胃腸道耐受性。因此，本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或治療炎癥疾病。這些疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、牛皮癬、皮炎、頭痛、經(jīng)痛及外科手術(shù)疼痛。本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防或治療腫瘤，以及預(yù)防血栓的形成。具體實施例方式以下為本發(fā)明部分化合物的實施例，這些實施例并不意味著對本發(fā)明的限制。本發(fā)明熔點用天津分析儀器廠RY-1型熔點儀測定，溫度計未經(jīng)校正；IR用NicoletImpact410型或島津FTIR-8400S型紅外光譜儀測定，KBr壓片或液膜,H-NMR用ACF-300MHz型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo)；MS用Agilent1100seriesLC/MSDTr即(SL)型質(zhì)譜儀測定；元素分析用CarloErba1106型元素分析儀測定。實施例1Z-2-硫代-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4-噻唑烷酮(1-1)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>1-1將0.37g(2,1)對氨磺?；郊兹?，O.27g(2mmo1)羅丹寧，O.58g(7mmo1)熔融的醋酸鈉和5mL冰醋酸，回流4小時，冷卻至室溫，抽濾，水洗，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色晶體0.58g，收率96.7%，mp179181°C。ESI_MS(m/z):299[M_H]—;IR(KBr，cm—0v:3362(NH2)，3273(NH2)，1716(C=0)，1611(NH2)，1440(S02)，1164(S02),HNMR(300MHz,DMS0-d6)S:7.52(s，2H，NH2)，7.68(s，1H，=CH)，7.78(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.94(d，2H，J=8.4Hz，ArH);Anal.(C10H8N203S3，C%，H%，N%):39.99，2.68，9.33;Found:40.13，2.75，9.20。實施例2Z-2-氨基-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑酮(1-2)的制備參照1-1的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?-氨基-4(5H)-噻唑酮反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，制得黃色晶體，收率84.5%，mp241242°C。ESI_MS(m/z):282[M_H]—;IR(KBr，cm—:3342(NH2)，3248(NH2)，3177(NH2)，3005(NH2)，1680(C=0)，1504(NH2)，1342(S02)，1157(S02)一H畫R(300MHz，DMS0_d6)S:7.46(s，2H，NH2)，7.64(s，1H，=CH)，7.75(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.93(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，9.56(s，1H，NH);Anal.(C10H9N303S2，C%，H%，N%):42.39，3.20，14.83;Found:42.47，3.10，14.71。[OO96]實施例3Z-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-2，4-噻唑烷二酮(1-3)的制備參照1-1的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?，4-噻唑烷二酮反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色固體，收率70.4%，mp298300°C。ESI-MS(m/z):283[M_H]—;IR(KBr，cm—"v:3348(NH2)，3247(NH2)，1740(C=0)，1606(NH2)，1325(S02)，1151(S02),HNMR(300MHZ，DMS0-d6)S:7.50(s，2H，NH2)，7.78(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.84(s，1H，=CH)，7.93(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，12.73(s，1H，NH);Anal.(C10H8N204S2，C%，H%，N%):42.25，2.84，9.85;Found:42.34，2.77，9.78。實施例4Z-2-硫代-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4-咪唑烷酮(1-4)的制備11參照I-l的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?-硫代-4-咪唑烷酮反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色晶體，收率92%，mp288290°C。ESI-MS(m/z):282[M-H]—;IR(KBr，cm—1)v:3342(NH2)，3301(NH2)，1704(C=0)，1649(NH2)，1361(S02)，1159(S02),HNMR(300MHz,DMS0-d6)S:6.51(s，1H，=CH)，7.45(s，2H，NH2)，7.82(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.96(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，12.28(s，1H，NH)，12.49(s，1H，NH);Anal.(C10H9N303S2，C%，H%，N%):42.39，3.20，14.83;Found:42.47，3.13，14.66。實施例5Z-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_2，4-咪唑二酮(1-5)的制備參照I-l的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?，4-咪唑烷二酮反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率47%，mp281283°C。ESI-MS(m/z):266[M_H]—;IR(KBr，cm—0v:3259(NH2)，3062(NH2)，1774(C=0)，1720(C=0)，1654(NH2)，1336(S02)，1157(S02);工HNMR(300MHz,DMS0_d6)S:6.44(s，1H，=CH)，7.41(s，2H，NH2)，7.55(s，1H，NH)，7.62(s，1H，NH)，7.77(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.81(d，2H，J=8.7Hz，ArH);Anal.(C10H9N304S，C%，H%，N%):44.94，3.39，15.72;Found:45.20，3.41，15.46。實施例6Z-l-甲基-2-氨基-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-2-咪唑啉-4_酮(1-6)的制備參照I-l的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖图◆磻?yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率52X，mp254256°C。ESI-MS(m/z):281[M+H]+;IR(KBr，cm—"v:3398(NH2)，3333(NH2)，3301(NH2)，2947(NH2)，1670(C=0)，1325(S02)，1147(S02)NMR(300MHz,DMS0-d6)S:2.50(s，2H，NH2)，3.20(s，3H，CH3)，6.28(s，1H，=CH)，7.34(s，2H，NH2)，7.74(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，8.22(d，2H，J=8.4Hz，ArH);Anal.(CnH12N403S，C%，H%，N%):47.13，4.32，19.99;Found:46.94，4.39，20.17。實施例7Z-2-苯氨基-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-7)的制備12參照1-1的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?-苯氨基-4(5H)-噻唑酮反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率66%，mp298300°C。ESI-MS(m/z):358[M-H]—;IR(KBr，cm—:3429(NH2)，3348(NH2)，1745(C=0)，1645(NH2)，1508(S02)，1159(S02);工HNMR(300MHz,DMS0_d6)S:7.087.13(m，1H，ArH)，7.457.48(m，2H，ArH)，7.567.59(m，1H，ArH)，7.69(s，1H，=CH)，7.83(s，2H，NH2)，7.85(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.97(d，2H，J=7.8Hz，ArH)，10.95(s，1H，NH);Anal.(C16H13N303S2，C%，H%，N%):53.47，3.65，11.69;Found:53.75，3.54，11.80。實施例8Z-2-[(4-氯苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-8)的制備參照1-1的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?-(4-氯苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮鹽酸鹽反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率41%，mp269271°C。ESI-MS(m/z):392[M-H]—;IR(KBr，cm—0v:3419(NH2)，3099(NH2)，1747(C=0)，1305(S02)，1049(S02);工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S:7.087.13(m，1H，ArH)，7.457.48(m，2H，ArH)，7.567.59(m，1H，ArH)，7.69(s，1H，=CH)，7.86(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.87(s，2H，NH2)，7.96(d，2H，J=8.4Hz，ArH);Anal.(C16H12C1N303S2，C%，H%，N%):48.79，3.07，10.67;Found:48.56，3.25，10.53。實施例9Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮(1-9)的制備參照I-1的制備方法，對氨磺?；郊兹┖?-(4-溴苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮鹽酸鹽反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率70%，mp298300°C。ESI-MS(m/z):437[M-H]—;IR(KBr，cm—"v:3384(NH2)，3344(NH2)，1693(C=0)，1394(S02)，1161(S02);工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S:7.39(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.447.49(m，2H，ArH)，7.74(s，1H，=CH)，7.83(s，2H，NH2)，7.86(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.97(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，11.33(s，lH，NH);Anal.(C16H12BrN303S2，C%，H%，N%):43.84，2.76，9.59;Found:44.06，2.55，9.83。實施例10Z-2-[(4-甲苯基)氨基]-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-4(5H)-噻唑酮(HO)的制備NH,SO.參照1-1的制備方法，由對氨磺?；郊兹┖?-(4_甲苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮鹽酸鹽反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率65%，mp285287°C。ESI_MS(m/z):372[M-H]—;IR(KBr，cm—0v:3346(NH2)，3259(NH2)，1680(C=0)，1340(S02)，1159(S02);工HNMR(300MHZ，DMS0_d6)S:2.38(s，3H，CH3)，7.22(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.34(s，2H，NH2)，7.447.48(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，=CH)，7.68(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.767.89(m，2H，ArH)，7.97(d，lH，J=8.lHz，ArH)，8.03(s，1H，NH);Anal.(C17H15N303S2，C%，H%，N%):54.68，4.05，11.25;Found:54.86，4.18，10.95。實施例llZ-2_[(4-甲氧苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮(HI)的制備參照1-1的制備方法，由對氨磺酰基苯甲醛和2-(4_甲氧苯基)氨基-4(5H)-噻唑酮鹽酸鹽反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率58%，mp277280°C。ESI_MS(m/z):388[M-H]—;IR(KBr，cm—0v:3344(NH2)，3251(NH2)，1512(C=0)，1251(S02)，1159(S02);工HNMR(300MHz，DMS0-d6)S:3.77(s，3H，CH3)，6.99(d，1H，J=9.9Hz，ArH)，7.08(d，1H，J=9.OHz，ArH)，7.30(d，1H，J=8.7Hz，ArH)，7.37(d，1H，J=8.7Hz，ArH)，7.45(s，2H，NH2)，7.56(s，1H，=CH)，7.86(dd，2H，J=3.6Hz，13.5Hz，ArH)，7.96(dd，2H，J=3.0Hz，8.4Hz，ArH)，9.92(s，1H，NH);Anal.(C17H15N304S2，C%，H%，N%):52.43，3.88，10.79;Found:52.75，3.69，10.64。實施例12Z-2-甲氨基-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4(5H)-噻唑酮(I_12)的制備參照1-1的制備方法，由對氨磺酰基苯甲醛和2-甲氨基-4(5H)-噻唑酮鹽酸鹽反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體，收率50.3%，mp254256°C。ESI-MS(m/z):296[M_H]—;IR(KBr，cm—:3355(NH2)，3261(NH2)，1681(C=0)，1319(S02)，1161(S02)一HNMR(300MHz,DMS0-d6)S:3.08(s，3H，CH3)，7.52(s，2H，NH2)，7.81(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.94(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.89(s，1H，=CH)，9.92(s，1H，NH);Anal.(CnHuN303S2，C%，H%，N%):44.43，3.73，14.13;Found:44.27，3.66，14.32'權(quán)利要求通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，虛線表示雙鍵，實線代表單鍵；X代表S，O，C＝O，C＝O，NR1，所述的R1選自H，C1～C4烷基；當(dāng)Y與Z通過單鍵相連時Y為NH，Z為C＝O，或C＝S；當(dāng)Y與Z通過雙鍵相連時Y為N，Z為CR2，所述的R2為H，OH，CH3～C6H13，NH2，NH(CH3～C4H9)，或所述的R3為F，Cl，Br，OH，O(CH3～C4H9)，NH2，NO2，CN，CF3，CO2H，CH3～C4H9，R3可以處于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ弧2009102346836C00011.tif,F2009102346836C00012.tif2.權(quán)利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，虛線表示雙鍵，實線代表單鍵；X代表S，0，NH，NCH3;當(dāng)Y與Z通過單鍵相連時Y為NH，Z為C=0，或C=S;當(dāng)Y與Z通過雙鍵相連時Y為N，Z為CR2，所述的R2為H，NH2，NHCH3，NHC2H5，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的R3為F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，N02，CN，CF3，C02H，CH3(^9，其中，R3處于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ弧?.權(quán)利要求2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，虛線表示雙鍵，實線代表單鍵；X代表S，NH，NCH3;當(dāng)Y與Z通過單鍵相連時Y為NH，Z為C=0，或C=S;當(dāng)Y與Z通過雙鍵相連時Y為N，Z為CR2，所述的R2為NH2，NHCH3，或.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的R3為F，Cl，Br，0H，0CH3，NH2，N02，C02H，CH3。其中，R3處于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中所述化合物選自下列化合物(1)Z-2-硫代-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4-噻唑烷酮，(2)Z-2-氨基-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(3)Z-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜2，4-噻唑烷二酮，(4)Z-2-硫代-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_4-咪唑烷二酮，(5)Z-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}_2，4-咪唑二酮，(6)Z-1-甲基_2-氨基-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-2-咪唑啉-4-酮，(7)Z-2-苯氨基-5-([4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(8)Z-2-[(4-氯苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(9)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(10)Z-2-[(4-甲苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(11)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(12)Z-2-甲氨基_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮。5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物選自下列化合物(1)Z-2-氨基-5-([4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(2)Z-1-甲基_2-氨基-5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基}-2-咪唑啉-4-酮，(3)Z-2-[(4-溴苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(4)Z-2-[(4-甲氧苯基)氨基]_5-{[4-(氨磺酰基)苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮，(5)Z-2-甲氨基_5-{[4-(氨磺?；?苯基]亞甲基卜4(5H)-噻唑酮。6.權(quán)利要求1的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，氫碘酸，硝酸，磷酸，碳酸，乙酸，檸檬酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，馬來酸，富馬酸，葡糖酸，葡糖二酸，苯甲酸，甲磺酸，乙基磺酸，苯基磺酸或?qū)妆交撬?；或通式I化合物與堿金屬離子(如鉀和鈉)，堿土金屬離子(如鈣和鎂)，銨或水溶性胺的加成鹽如N-甲基葡糖胺鹽，以及低級烷基胺和藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的形成的堿性鹽。7.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。8.權(quán)利要求1的化合物在制備治療哺乳動物炎癥疾病、腫瘤、預(yù)防血栓的形成的藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中哺乳動物炎癥疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、牛皮癬、皮炎、頭痛、經(jīng)痛及外科手術(shù)疼痛。10.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，步驟包括在醋酸鈉作用下，將取代的磺?；郊兹┡c相應(yīng)的環(huán)酮化合物(II)在冰醋酸中回流，制得通式I化合物全文摘要本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類對氨磺?；絹喖谆h(huán)酮類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的用途，特別是在制備作為解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07D277/54GK101735168SQ20091023468公開日2010年6月16日申請日期2009年11月27日優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日發(fā)明者季暉,張奕華,李月珍,王振國,虞興,賴宜生,馬琳,黃文星申請人:中國藥科大學(xué)