專利名稱：一種生產(chǎn)單乙酰基高哌嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的制法，特別是高哌嗪的制法。
背景技術(shù)：
七元雜環(huán)是多邊環(huán)，它們的中間體多數(shù)具有強(qiáng)烈的生物活性和藥用價(jià)值，含氮雜 環(huán)化合物高哌嗪是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原子能夠與許多有機(jī)化合物反應(yīng)， 尤其是在化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)修飾與改造中有著極其重要的作用。高哌嗪及其高哌嗪衍生物成 為重要的藥物中間體，具有鎮(zhèn)靜、抗精神病、消炎和抗神經(jīng)過敏的巨大潛力，是化工產(chǎn)業(yè)和 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)之間承上啟下的重要產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、表面活性劑、含能材料等領(lǐng)域。
高哌嗪可以用N- (2-氰乙基)乙二胺、N- (p-羥基)-1 ， 3-丙二胺、乙二胺等氨基
類化合物為原料來合成，根據(jù)原料的不同，高哌嗪有多種合成路線，如
1. 1由單乙醇胺(MEA)合成 該工藝以Fe-Ni (Co)為催化劑，壓力5. 0MPa，溫度300°C ，乙醇胺與液氨反應(yīng)生成 哌嗪。該路線原料易得，價(jià)格便宜，反應(yīng)產(chǎn)物為哌嗪和乙二胺，但收率低，哌嗪的收率僅為 25%，聯(lián)產(chǎn)乙二胺的收率為45%。美為Texaco和UnionCarbide公司擁有該工藝專利。
早期工藝是以單乙醇胺為原料在氫氣加壓下與過量氨反應(yīng)制取哌嗪，由于壓力 高，介質(zhì)為易爆氣體，操作起來有很大的危險(xiǎn)性，國外公司就有因爆炸而停產(chǎn)的先例。
目前世界上已首次開發(fā)成功以固體酸為催化劑的氣相法新工藝，該新工藝使物科 學(xué)單乙醇胺蒸氣在減壓下于350 40(TC時(shí)通過固體酸催化劑，經(jīng)分子內(nèi)脫水反應(yīng)合成哌 嗪。與液相法相比，新工藝開發(fā)的催化劑是氣化硅載堿性金屬和微量酸性氧化物組成的固 體酸，哌嗪收率高，催化劑壽命長。我國浙江大學(xué)報(bào)道了在15MPa下由乙醇胺與液氨氣相合 成哌嗪的研究，哌嗪收率僅為36%。
1. 2以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成 美國ICTA公司采用環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成哌嗪，反應(yīng)分三步進(jìn)行。
乙二胺、環(huán)氧乙烷和溶劑按一定比例加入縮合反應(yīng)器內(nèi)，反應(yīng)生成N-I3 -羥乙基 乙二胺，N-l3-羥乙基乙二胺和水在環(huán)化反應(yīng)器中催化、脫水、環(huán)化，生成哌嗪。分離塔分離 出六水哌嗪，萃取精餾脫水得到無水哌嗪。 該工藝路線優(yōu)點(diǎn)是原料易得，反應(yīng)條件溫和、收率高(82% )，且每步反應(yīng)的產(chǎn)物 都可作為一個(gè)成品出售，可根據(jù)市場(chǎng)需求調(diào)節(jié)產(chǎn)物。缺點(diǎn)是反應(yīng)需三步完成，工藝復(fù)雜，反 應(yīng)時(shí)間長，設(shè)備投資費(fèi)用高。陜西省就有一家企業(yè)曾計(jì)劃引進(jìn)該技術(shù)，但因種種原因而擱 淺。 1. 3以乙二胺(EDA)為原料合成 選用的催化劑不同反應(yīng)結(jié)果也不同。以KZSM-5沸石作催化劑，反應(yīng)溫度為34(TC， 在氣相條件下經(jīng)過3天以上的反應(yīng)，乙二胺轉(zhuǎn)化率由90%降為80%，生成哌嗪和三乙烯 二胺的選擇性基本保持在95%以上；若以H型沸石作催化劑，在33(TC、3X105Pa條件下， 40 %的乙二胺溶液與催化劑接觸發(fā)生反應(yīng)，哌嗪收率為36. 95 % ，選擇性為57 % ;或者以CSZSM-5沸石作催化劑，在34(TC的條件下，乙二胺水溶液與催化劑接觸反應(yīng)乙二胺轉(zhuǎn)化率 為55%，生成哌嗪選擇性為55%大連化物所與復(fù)旦大學(xué)進(jìn)行了分子篩催化乙二胺制哌嗪 的反應(yīng)機(jī)理研究。 1. 4以13 -羥乙基乙二胺為原料合成 該反應(yīng)所使用催化劑是Cu-Cr-Fe氧化物，或Cu-Cr-Mn氧化物，壓力8 26MPa， 反應(yīng)溫度110 30(TC，反應(yīng)時(shí)間2 40h，哌嗪收率78X 98%。該方法的特點(diǎn)是副產(chǎn)物 少，哌嗪收率高，缺點(diǎn)是液相間歇反應(yīng)、條件苛刻、催化劑與反應(yīng)產(chǎn)物難以分離。天津大學(xué)在 加壓反應(yīng)釜內(nèi)由P _羥乙基乙二胺液相反應(yīng)合成哌嗪，哌嗪的收率達(dá)87% 。
1. 5以二乙烯三胺為原料合成 反應(yīng)溫度約175 225。C，壓力為20. 4 34. OMPa，若用Ni-Mgo為催化劑，無水哌 嗪產(chǎn)率可達(dá)到81%，若用雷諾附作催化劑，哌嗪產(chǎn)率僅有50%左右。但是多胺類化合物價(jià) 格較高，因此用該法生產(chǎn)無水哌嗪成本較高。
1.6由二醇和乙二胺為原料合成 在Ru3 (CO) 12和Bu3P存在的條件下，乙二醇和乙二胺發(fā)生環(huán)化、縮合反應(yīng)，生成哌 嗪的收率為60% 90%，在該法催化劑為羥基化合物，較難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述不足問題，提供一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒?，反應(yīng) 條件溫和，反應(yīng)迅速，工藝簡單，易操作。 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒?， 通過制備相應(yīng)的高哌嗪溴酸鹽，然后以水作溶劑，在堿性條件下將高哌嗪酸鹽進(jìn)行中和，在
溫度為ot:左右，采取醋酸酐進(jìn)行單乙?；磻?yīng)。具體反應(yīng)式如下
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所述乙二胺在堿性溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯，反應(yīng)得中間產(chǎn)物l，經(jīng)分離后中間產(chǎn) 物1中加入堿液、相轉(zhuǎn)移催化劑和甲苯，中間產(chǎn)物1與溴氯代物發(fā)生親點(diǎn)取代反應(yīng)及關(guān)環(huán)反 應(yīng)得中間產(chǎn)物2，在醋酸、苯酚和溴酸的催化下，中間產(chǎn)物2生成高哌嗪的溴酸鹽，高哌嗪的溴酸鹽在水箱中堿化后，在水相中用酸酐?；?，得到產(chǎn)品。 所述第一步制中間產(chǎn)物1 :在10-2(TC時(shí)，將乙二胺的水溶液加入反應(yīng)器中，攪拌， 向反應(yīng)體系中加入2-2. 5當(dāng)量的10 20%氫氧化鈉水溶液，降溫至溫度10-2(TC時(shí)，分批 加入對(duì)甲苯磺酰氯，乙二胺與對(duì)甲苯磺酰氯的比2 2. 5當(dāng)量，攪拌反應(yīng)5-6小時(shí)，過濾1-2 天，濾餅在6(TC用乙醇打漿，攪拌30分鐘，降溫至室溫再次過濾，濾餅用乙醇洗滌，紅外干 燥至恒重得白色固體中間產(chǎn)物1 ; 第二步制中間產(chǎn)物2 :將中間產(chǎn)物1 (0. 5 2當(dāng)量與中間產(chǎn)物比)、四丁基溴化銨 (與中間產(chǎn)物l比O. 1 2當(dāng)量)、甲苯(與中間產(chǎn)物l比6 8，M/V)、5X氫氧化鈉水溶液 (與中間產(chǎn)物比是3 8當(dāng)量)依次加入反應(yīng)器中，攪拌情況下升至76t:，將溶于甲苯中的 溴氯烷溶液在該溫度下加入反應(yīng)液中，溴氯烷與中間產(chǎn)物1比是0. 5 3當(dāng)量，于95-100°C 回流8-9個(gè)小時(shí)，經(jīng)過TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全，降至室溫，過濾，水相用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相 與甲苯層合并用飽和食鹽水洗滌，減壓旋蒸濃縮溶液，在攪拌條件下降溫至0-5 °C ，過濾，濾 餅合并后采用紅外烘箱干燥，得一白色產(chǎn)品中間產(chǎn)物2 ; 第三步制高哌嗪的溴酸鹽將中間產(chǎn)物2、冰醋酸(與中間產(chǎn)物2比是0. 5 2當(dāng) 量)、苯酚(與中間產(chǎn)物2比是O. 5 2當(dāng)量)、40%溴化氫(與中間產(chǎn)物2比8 15當(dāng) 量)水溶液依次加入反應(yīng)器中，于lirC回流反應(yīng)12個(gè)小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后，降至室 溫，溶液用甲苯帶水，旋至體積為粘稠液體，加入丙酮，在溫度為0-5t:攪拌，過濾，得一 白色 固體高哌嗪的溴酸鹽； 第四步合成產(chǎn)物高哌嗪的溴酸鹽溶于水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在0t: 攪拌的條件下，分批加入5 10當(dāng)量的NaOH，控制溫度在l(TC以下，攪拌30分鐘，降溫至 (TC并控制溫度不超過Ot:，向水相中滴加酸酐，高哌嗪的溴酸鹽與酸酐的當(dāng)量比1 5當(dāng) 量，攪拌4-5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)液用萃取劑萃取，分離雙?；a(chǎn)物，水溶液中加入NaOH固體以調(diào) 節(jié)pH二 10-ll，水相再次用萃取劑萃取，送樣分析，GC顯示只有單?；a(chǎn)物，產(chǎn)品通過減壓 蒸餾，得到一無色液體產(chǎn)品單乙酰基高哌嗪。
所述第四步合成產(chǎn)物高哌嗪的溴酸鹽分別采取乙醇為溶劑，鹽酸為催化劑；調(diào)
整用的氫氧化鈉與高哌嗪的溴酸鹽的當(dāng)量比i : i-i : 2，其中i : 2當(dāng)量比較好。 所述第四步合成產(chǎn)物中的萃取劑采用二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯或氯仿等，優(yōu)選氯
仿，萃取效果很好。 本發(fā)明從簡單的原料出發(fā)，設(shè)計(jì)合成一個(gè)路線合理，由乙二胺經(jīng)過磺酰化，關(guān)環(huán)，
脫磺?；蔀楦哌哙旱匿逅猁}，堿化，單乙?；?，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物。該發(fā)明的反應(yīng)條件溫 和，反應(yīng)迅速，工藝簡單，易操作。適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)率高，純度高，滿足醫(yī)藥行業(yè) 等的應(yīng)用需求。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 第一步制中間產(chǎn)物1 :在10-20。C時(shí)，將乙二胺(70g， 1. 17mol)的水(163ml)溶液 依次加入至2L四口瓶中，攪拌，向反應(yīng)體系中加入氫氧化鈉水溶液(114g， 2. 85mol， 746ml 水)，降溫10-2(TC時(shí)，分批加入對(duì)甲苯磺酰氯(496. 6g，2. 6mo1)，加畢，攪拌5-6小時(shí)。過濾 1-2天(盡管反應(yīng)液較粘，不易過濾，但要盡量過濾，因?yàn)槿芤褐杏袩o機(jī)鹽)，濾餅在6(TC用乙醇打漿，攪拌30分鐘，降溫至室溫時(shí)，再次過濾，濾餅用乙醇洗滌，紅外干燥至恒重，得白色固體中間產(chǎn)物(318g)，產(chǎn)率為72.6%。 第二步制中間產(chǎn)物2 :中間產(chǎn)物1 (36. 8g，0. lmol)，四丁基溴化銨(8g，0. 025mol)，甲苯(400ml) ，5%氫氧化鈉水溶液(400ml)依次加入2L四口瓶中，攪拌情況下升至76°C，將溶于100ml甲苯中的溴氯烷(18.9g，0. 12mol)溶液在該溫度下滴加入反應(yīng)液中。于95-100°C回流8-9個(gè)小時(shí)，經(jīng)過TLC檢領(lǐng)"反應(yīng)完全。降至室溫，過濾，水相用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相與甲苯層合并用飽和食鹽水洗滌兩次。減壓旋蒸濃縮溶液至體積為100ml,
在攪拌條件下降溫至o -5t:，過濾，將兩次濾餅合并，紅外烘箱干燥，得一白色中間產(chǎn)物
2(33. 6g)，產(chǎn)率(82% )。 第三步制高哌嗪的溴酸鹽中間產(chǎn)物2(160g，0. 39mol) ， 195ml冰醋酸，195ml苯酚，1L的40X溴化氫水溶液依次加入2L四口瓶中，于lirC回流，反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。降至室溫，溶液用甲苯帶水，旋至體積為粘稠液體，加入適量丙酮，在溫度為0 -5"攪拌，過濾，得一白色固體高哌嗪的溴酸鹽(95. 7g)，產(chǎn)率為94%。
第四步合成產(chǎn)物溴酸鹽(78g，0. 3mo1)溶于50ml水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在(TC攪拌的條件下，NaOH(24g，0. 6mo1)分批加入，使其溫度在l(TC以下。攪拌30分鐘，在0 °C條件下，向水相中滴加醋酸酐(14ml)，滴加的過程中使溫度不要超過0 °C ，攪拌4-5個(gè)小時(shí)。反應(yīng)液用氯仿萃取，目的分離雙?；a(chǎn)物，水溶液加入NaOH固體以調(diào)節(jié)ffl =lO-ll，水相再次用氯仿萃取，送樣分析，GC顯示只有單酰化產(chǎn)物。產(chǎn)品通過減壓蒸餾，得到一無色液體。循環(huán)利用，產(chǎn)品稱重為20g，產(chǎn)率49X。
權(quán)利要求
一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒ǎ涮卣魇峭ㄟ^制備相應(yīng)的高哌嗪溴酸鹽，然后以水作溶劑，在堿性條件下將高哌嗪酸鹽進(jìn)行中和，在溫度為0℃，采取醋酸酐進(jìn)行單乙?；磻?yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒ǎ涮卣魇且叶吩趬A性溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯，反應(yīng)得中間產(chǎn)物l，經(jīng)分離后中間產(chǎn)物1中加入堿液、相轉(zhuǎn)移催化劑和甲苯，中間產(chǎn)物1與溴氯代物發(fā)生親點(diǎn)取代反應(yīng)及關(guān)環(huán)反應(yīng)得中間產(chǎn)物2，在醋酸、苯酚和溴酸的催化下，中間產(chǎn)物2生成高哌嗪的溴酸鹽，高哌嗪的溴酸鹽在水箱中堿化后，在水相中用酸酐酰基化，得到產(chǎn)品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒?，其特征是第一步制中間產(chǎn)物1 :在10-2(TC時(shí)，將乙二胺的水溶液加入反應(yīng)器中，攪拌，向反應(yīng)體系中加入2-2. 5當(dāng)量的10 20%氫氧化鈉水溶液，降溫至溫度10-2(TC時(shí)，分批加入對(duì)甲苯磺酰氯，乙二胺與對(duì)甲苯磺酰氯的比2 2. 5當(dāng)量，攪拌反應(yīng)5-6小時(shí)，過濾1-2天，濾餅在6(TC用乙醇打漿，攪拌30分鐘，降溫至室溫再次過濾，濾餅用乙醇洗滌，紅外干燥至恒重得白色固體中間產(chǎn)物1 ;第二步制中間產(chǎn)物2 :將中間產(chǎn)物1、與中間產(chǎn)物1比O. 1 2當(dāng)量的四丁基溴化銨、與中間產(chǎn)物1比6 8，M/V的甲苯、與中間產(chǎn)物比是3 8當(dāng)量的5%氫氧化鈉水溶液依次加入反應(yīng)器中，攪拌情況下升至76°C ，將溶于甲苯中的溴氯烷溶液在該溫度下加入反應(yīng)液中，溴氯烷與中間產(chǎn)物1比是0. 5 3當(dāng)量，于95-100°C回流8-9個(gè)小時(shí)，經(jīng)過TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全，降至室溫，過濾，水相用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相與甲苯層合并用飽和食鹽水洗滌，減壓旋蒸濃縮溶液，在攪拌條件下降溫至0-5°C ，過濾，濾餅合并后采用紅外烘箱干燥，得一 白色產(chǎn)品中間產(chǎn)物2 ;第三步制高哌嗪的溴酸鹽將中間產(chǎn)物2、與中間產(chǎn)物2比是0. 5 2當(dāng)量的冰醋酸、與中間產(chǎn)物2比是O. 5 2當(dāng)量的苯酚、與中間產(chǎn)物2比8 15當(dāng)量的40%溴化氫水溶液依次加入反應(yīng)器中，于lirC回流反應(yīng)12個(gè)小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全后，降至室溫，溶液用甲苯帶水，旋至體積為粘稠液體，加入丙酮，在溫度為o-5t:攪拌，過濾，得一白色固體高哌嗪的溴酸鹽；第四步合成產(chǎn)物高哌嗪的溴酸鹽溶于水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在ot:攪拌的條件下，分批加入5 10當(dāng)量的NaOH，控制溫度在l(TC以下，攪拌30分鐘，降溫至(TC并控制溫度不超過ot:，向水相中滴加酸酐，高哌嗪的溴酸鹽與酸酐的當(dāng)量比1 5當(dāng)量，攪拌4-5個(gè)小時(shí)，反應(yīng)液用萃取劑萃取，分離雙?；a(chǎn)物，水溶液中加入NaOH固體以調(diào)節(jié)pH=10-ll，水相再次用萃取劑萃取，送樣分析，GC顯示只有單酰化產(chǎn)物，產(chǎn)品通過減壓蒸餾，得到一無色液體產(chǎn)品單乙?；哌哙骸?br> 4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒?，其特征是第四步合成產(chǎn)物高哌嗪的溴酸鹽分別采取乙醇為溶劑，鹽酸為催化劑.
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒ǎ涮卣魇堑谒牟胶铣僧a(chǎn)物調(diào)整用的氫氧化鈉與高哌嗪的溴酸鹽的當(dāng)量比i : i-i : 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種生產(chǎn)單乙?；哌哙旱姆椒ǎ涮卣魇堑谒牟胶铣僧a(chǎn)物中的萃取劑采用二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯或氯仿。
全文摘要
本發(fā)明是一種制備單乙酰基高哌嗪的方法。通過制備相應(yīng)的高哌嗪溴酸鹽，然后以水作溶劑，在堿性條件下將高哌嗪酸鹽進(jìn)行中和，在溫度為0℃左右，采取醋酸酐進(jìn)行單乙酰基化反應(yīng)。本發(fā)明從簡單的原料出發(fā)，設(shè)計(jì)合成一個(gè)路線合理，由乙二胺經(jīng)過磺?；P(guān)環(huán)，脫磺?；蔀楦哌哙旱匿逅猁}，堿化，單乙?；?，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物。該發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)迅速，工藝簡單，易操作。適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)率高，純度高，滿足醫(yī)藥行業(yè)等的應(yīng)用需求。
文檔編號(hào)C07D243/08GK101735159SQ20091022060
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者張殿舉, 王乃偉, 秦學(xué)孔 申請(qǐng)人:大連凱飛精細(xì)化工有限公司