專利名稱：具有抗微生物活性的香豆素唑類化合物、制備方法和醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及香豆素唑類化合物設(shè)計(jì)，本發(fā)明還涉 及香豆素唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備、生物活性。本發(fā)明還涉及這類化合物 的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
抗菌藥物是一類治療細(xì)菌性感染的藥物，種類眾多，如內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯、 氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類、噁唑烷酮類等。但是，由于外膜通透性而改變阻 斷藥物進(jìn)入、產(chǎn)生某種酶而滅活抗生素、作用靶位變異導(dǎo)致對(duì)藥物不應(yīng)答、增加外排加速泵 出進(jìn)入菌體內(nèi)藥物等多種原因，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重。無論是革蘭氏陽性菌或革蘭氏 陰性菌均已出現(xiàn)多種耐藥菌株，其中革蘭氏陽性菌的耐藥問題尤為嚴(yán)重，世界范圍內(nèi)出現(xiàn) 的耐甲氧西林的的金黃色葡萄球菌和表皮球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸 球菌等，是臨床中存在的主要問題。目前這種耐藥細(xì)菌引起的感染，還缺乏有效的藥物治療 手段。另外現(xiàn)有的抗菌藥物還存在著毒性大這一嚴(yán)重問題，這種情況迫切要求開發(fā)新型高 效、低毒、無交叉耐藥性的抗菌藥物。真菌感染是一種常見病、多發(fā)病。真菌感染可分為淺表感染和深部感染。淺表感 染主要由表皮癬菌、發(fā)癬菌和小孢霉菌等引起的頭癬、足癬、指(趾)癬及體癬等；深部感染 主要由真菌引起的深部組織和內(nèi)臟器官感染，如肺、胃腸道、泌尿道等感染，嚴(yán)重者可引起 心內(nèi)膜炎、腦膜炎和敗血癥等，其發(fā)病率雖較淺表感染低，但危害性大、死亡率高?，F(xiàn)已有多 種藥物用于治療真菌感染，例如多烯類、烯丙胺類/硫代氨甲酸酯類、核苷類、唑類等。特別 是氮唑類藥物的產(chǎn)生，開辟了真菌的藥物治療新時(shí)代。該類藥物抗真菌的作用部位是真菌 的細(xì)胞壁。即通過抑制細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素Ρ450催化的羥化反應(yīng)，使麥角固醇合成受阻從而破 壞了真菌細(xì)胞的完整性，阻止了真菌細(xì)胞的生長及繁殖。常用的該類藥物有氟康唑、伊曲康 唑等。目前臨床應(yīng)用的氮唑類抗真菌藥物在有效控制致病真菌感染方面發(fā)揮了巨大作用， 但還存在一些不足，該類藥物在抑制真菌P45014dm的同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物的P450系統(tǒng)也具有抑 制作用，進(jìn)而產(chǎn)生毒副反應(yīng)，少數(shù)使用者還可產(chǎn)生了嚴(yán)重的肝毒性；氟康唑、伊曲康唑、酮康 唑等均有引起肝壞死或肝毒性致死的報(bào)道。同時(shí)，隨著唑類藥物應(yīng)用日益廣泛，真菌耐藥性 問題日趨嚴(yán)重。尋找新型高效低毒抗真菌藥物已成為近年來抗真菌藥物研究領(lǐng)域的一大熱 點(diǎn)ο人類獲得性免疫缺陷綜合癥又稱艾滋病，傳播區(qū)域廣、速度快，嚴(yán)重著威脅人類健 康。當(dāng)前臨床治療艾滋病藥物已有齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、斯他夫定等。毒副作用 大、長期用藥產(chǎn)生的耐藥性在很大程度上限制了這些藥物的應(yīng)用，并且這些藥物只能一定 程度上延長患者生命，不能根治艾滋病。因此尋找高效、低毒的抗艾滋病藥物成為當(dāng)前重要 研究課題。香豆素是一類具有苯并α -吡喃酮母核結(jié)構(gòu)的化合物，具有廣泛的生物活性，如5抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗高血壓、抗氧化、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、抗炎、鎮(zhèn)痛等。特 別是作為抗感染藥物具有顯著的療效。首先，該類化合物可以鍵合到DNA回旋酶的β亞基， 通過抑制三磷酸腺苷酶的活性而抑制DNA的超螺旋，從而發(fā)揮抗菌作用；其次，香豆素衍生 物也作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，進(jìn)而影響DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和染色體的分離，從而抑制細(xì)菌 的增殖；另外該類化合物通過對(duì)HIV-I-RT(人類免疫缺陷病毒I型逆轉(zhuǎn)錄酶)抑制作用， 還表現(xiàn)出了顯著的抗病毒活性。常用的該類抗感染藥物有新生霉素、氯新生霉素、香豆霉素 等，在它們有效控制致病菌所引起的感染方面發(fā)揮了巨大作用的同時(shí)，也存在一定的不足， 如耐藥性、毒副作用等。因此，研發(fā)新型高效低毒香豆素類抗感染藥物成為了解決當(dāng)前香豆 素類抗生素易產(chǎn)生耐藥性和毒副作用大這一嚴(yán)峻局面的最佳方法之一。鑒于此，本發(fā)明發(fā)明了新型多靶點(diǎn)、高效、低毒、廣譜抗微生物的香豆素唑類化合 物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法。該類化合物有望發(fā)展成為新型的抗感染藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一類新型高效、低毒、廣譜抗微生物的香豆素唑類化合物及 其在藥學(xué)上可接受的鹽。具體而言，本發(fā)明提供了-類具有下式I所示的香豆素唑類化合 物
權(quán)利要求
1. 一類香豆素唑類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于化合物的結(jié)構(gòu)用下式 表不
2.權(quán)利要求1所述的香豆素唑類衍生物的制備方法，其特征在于以酚類為起始原料 經(jīng)過一系列反應(yīng)合成香豆素唑類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，包括如下步驟 步驟一通式(II)所示結(jié)構(gòu)的7-羥基香豆素中間體的制備
3.權(quán)利要求1所述的香豆素唑類化合物(I)或它們的可藥用鹽(IV、V、VI)或它們的 溶劑化物或它們的混合物用于制備抗菌藥物的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的香豆素唑類化合物(I)或它們的可藥用鹽(IV、V、VI)或它們的 溶劑化物或它們的混合物用于制備抗真菌藥物的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述的香豆素唑類化合物(I)或者它們的可藥用鹽(IV、V、VI)或它們 的溶劑化物或它們的混合物用于制備抗艾滋病藥物的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1所述的香豆素唑類化合物(I)或者它們的可藥用鹽(IV、V、VI)或它們 的溶劑化物或它們的混合物在制備治療感染性疾病方面的藥物中的應(yīng)用。
7.利用權(quán)利要求1所述的具有抗微生物活性的香豆素唑類化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽制備的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的香豆素唑類化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，香豆素唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在組合物中的用量重量比為0. 100% ；組合物以以下藥學(xué)上可接受的制劑形式存在片劑、膠囊劑、氣霧劑、分散片、口服 液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有抗微生物活性的香豆素唑類化合物及其在藥學(xué)領(lǐng)域可接受的鹽，結(jié)構(gòu)通式為。本發(fā)明還涉及香豆素唑類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法即以取代酚類與?；宜狨樵虾铣芍虚g體化合物7-羥基香豆素，再與二鹵化合物反應(yīng)得到鹵代烷基/芳烷基/芳基香豆素中間體，再與一系列唑類化合物反應(yīng)制得香豆素唑類化合物，最后再將香豆素唑類化合物轉(zhuǎn)化為硝酸鹽、鹽酸鹽或醋酸鹽。本發(fā)明還涉及香豆素唑類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的藥物組合物的醫(yī)藥用途。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102040592SQ20091019109
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月10日
發(fā)明者萬昆, 周成合, 時(shí)園 申請(qǐng)人:西南大學(xué)