專利名稱：一種科羅索酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說涉及一種用于降血糖和減肥的藥物科羅索酸的合 成方法。
背景技術(shù)：
科羅索酸(corosolic acid，CA)，又名2 α -羥基熊果酸，是存在于大葉紫薇、枇杷 等植物中的一種三萜化合物。其結(jié)構(gòu)式如下
ΗΟΓ^χ^^從天然植物提取科羅索酸的研究起始于對菲律賓群島產(chǎn)大花紫薇，俗稱巴拿巴， 在當?shù)?，人們傳統(tǒng)上用巴拿巴的葉泡茶以對抗糖尿病和肥胖癥。日本企業(yè)將其開發(fā)成保健 上市將近十年，由于其效果逐漸被認同，對其有效成分進行追蹤研究，最終發(fā)現(xiàn)其作用機理 為巴拿巴中的科羅索酸，目前相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量控制均以該物質(zhì)為控制指標。近年來研究發(fā)現(xiàn) 其具有降血糖、減肥、抗腫瘤、抗炎、抗病毒和抗心血管疾病作用，尤其是其較好的降血糖活 性，具有類似胰島素的生理作用，被稱為“植物胰島素”，受到人們廣泛關(guān)注。科羅索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科羅索酸含量較高的巴拿巴葉，在其 熱水提取的濃縮提取物中，科羅索酸的含量僅為0.01%左右；在巴拿巴葉的醇濃縮提取物 中，科羅索酸的含量也僅為左右。以巴拿巴為原料制備科羅索酸相關(guān)產(chǎn)品成本昂貴，且 資源有限。原植物中科羅索酸含量偏低也使得從中開發(fā)高純科羅索酸單體的工藝難度較 大，由于我國目前尚未有巴拿巴的種植，目前市場上還沒有高純科羅索酸單體供應(yīng)?？屏_索酸和熊果酸的結(jié)構(gòu)差異僅在于科羅索酸比熊果酸多一個2 α -羥基官能 團，而熊果酸以游離形式或與糖結(jié)合成苷廣泛存在于7個科46個屬62種植物中，為科羅索 酸的半合成提供了原料基礎(chǔ)。CN1634971A報道了科羅索酸的半合成制備方法，該方法通過 酯化、氧化、烯醇化酯化、硼氫化氧化、催化氫解或鹵解等步驟得到科羅索酸，采用該方法生 產(chǎn)步驟復(fù)雜，投資成本大，收得率低下，因而有必要在此基礎(chǔ)上加以改進。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于保留前述工藝半合成科羅索酸優(yōu)點的同時，提供成本更低，工 藝簡單、步驟更短的一種科羅索酸的制備方法。根據(jù)本發(fā)明得到的科羅索酸的純度可達到98%以上，為科羅索酸在醫(yī)藥、食品、保 健品等方面的大規(guī)模應(yīng)用創(chuàng)造了條件。依據(jù)有機化學(xué)原理，本發(fā)明半合成的技術(shù)關(guān)鍵是在熊果酸上引入羥基，本發(fā)明申請人發(fā)現(xiàn)熊果酸經(jīng)羥基氧化后，與四醋酸鉛反應(yīng)可引入乙酰氧基，乙酰氧基還原為羥基可 得科羅索酸粗品，粗品經(jīng)精制可得純度為98%以上的科羅索酸。本發(fā)明的合成路線如下
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下面對本發(fā)明作進一步描述一種科羅索酸的制備方法，它包括以下步驟1、氧化工序熊果酸經(jīng)氧化劑氧化為3_羰基熊果酸；2、乙酰氧化工序3_羰基熊果酸和四醋酸鉛反應(yīng)在2位引入乙酰氧基；3、還原工序乙酰氧基還原為羥基。經(jīng)以上三個步驟即可制得科羅索酸粗品。如上所述的科羅索酸的制備方法，所述步驟2中的3-羰基熊果酸經(jīng)乙酰氧化工序 制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化試劑為四醋酸鉛，所用溶劑為乙酸、苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和這些溶劑的混合物，優(yōu)選乙酸為溶劑。所使 用氧化劑的量為2 5個摩爾當量。如上所述的科羅索酸的制備方法，所述步驟2中的乙酰氧化反應(yīng)條件為在O 100°C條件下反應(yīng)6 30小時；優(yōu)選溫度為50 80°C，優(yōu)選反應(yīng)時間為16 24小時。如上所述的科羅索酸的制備方法，所述步驟1中所用氧化劑為氯鉻酸吡啶 (Pyr i d i η i um Ch 1 or ο chr omat e，PCC)、三氧化鉻吡啶、三氧化鉻吡啶鹽酸鹽、三氧化鉻、 Jones試劑、Swern氧化劑、二氧化錳和所述氧化劑的混合物。所采用的溶劑為苯、二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、環(huán)己烷和這些溶劑的混合 物，優(yōu)選二氯甲烷為溶劑。氧化反應(yīng)溫度為-10 80°C，優(yōu)選溫度為-5 5°C。如上所述的科羅索酸的制備方法，所述步驟3所用還原劑為硼氫化鈉(鉀)、硼 焼。如上所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于它還包括步驟4 精制工序。所述精制工序包括柱層析和重結(jié)晶。柱層析所用固定相為100 300目硅膠、非 極性樹脂HP20、XAD4類樹脂。流動相為乙酸乙酯的石油醚溶液，溫度為10 60°C。所述流動相乙酸乙酯的石油醚溶液的乙酸乙酯的含量為25 50%。重結(jié)晶所用 溶劑為乙酸乙酯、正己烷和它們的混合物。 本發(fā)明反應(yīng)收率可達到34 %以上，并縮短了工藝路線，減少了中間體處理過程，使成本大幅降低，為高純科羅索酸的生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不限于本實施例。提供一種科羅索酸的制備方法所述方法中的步驟1 :3_羰基熊果酸的制備向反應(yīng)瓶中加入熊果酸20克，IOOOml 二氯甲烷，分批加入新鮮制備的PCC 10克。
TLC跟蹤至原料消失，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，濾液減壓蒸干，用乙醇重結(jié)晶得3-羰基熊果酸白色晶體17. 2克，收率為88%。所述方法中的步驟2 2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的制備取步驟1所得3-羰基熊果酸15克溶于IOOml苯中，加入四醋酸鉛29克，60°C避 光反應(yīng)24小時。反應(yīng)完畢后減壓濃縮，加入飽和食鹽水，用3X 150ml乙酸乙酯提取，有機 層用50ml水洗、干燥、過濾、濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得白色固體產(chǎn)品 2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸11. 6克，收率為69%。所述方法中的步驟3和步驟4 將前述2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的乙酰氧基還原為羥基而制得科羅索酸粗品， 再精制成高純科羅索酸。取2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的制備1克溶于IOml乙醇中，于0°C下加入硼氫化 鈉0. 065克反應(yīng)4小時。加入稀酸至無氣泡放出，加入飽和食鹽水用乙酸乙酯提取，有機層 水洗至中性后，干燥、過濾，濃縮，快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得科羅索酸，再經(jīng) 過乙酸乙酯重結(jié)晶得呈白色固體形狀的科羅索酸純品0. 5克，收率55. 7%。綜合上述步驟 所得科羅索酸的收率為34%。參照所述實施例進行工業(yè)適量配置，即工業(yè)放大，參照實施例所述步驟即可制得 大量的高純科羅索酸。上文雖然已示出了本發(fā)明的詳盡實施例，顯而易見，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不違背 本發(fā)明的前提下，可進行部分修改和變更；上文的描述提及的內(nèi)容僅作為說明性的例證，并 非作為對本發(fā)明的限制；具有本文所述技術(shù)特征的科羅索酸的制備方法，均落入本專利保 護范圍。
權(quán)利要求
一種科羅索酸的制備方法，其特征在于它包括以下步驟1、氧化工序熊果酸經(jīng)氧化劑氧化為3-羰基熊果酸；2、乙酰氧化工序3-羰基熊果酸和四醋酸鉛反應(yīng)在2位引入乙酰氧基；3、還原工序乙酰氧基還原為羥基。
2.如權(quán)利要求1所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于所述步驟2中的3-羰基熊 果酸經(jīng)乙酰氧化工序制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化試劑為四醋酸鉛， 所用溶劑為乙酸、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和這些溶劑的混合物，優(yōu) 選乙酸為溶劑。所使用氧化劑的量為2 5個摩爾當量。
3.如權(quán)利要求2所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于所述步驟2中的乙酰氧化 反應(yīng)條件為在O 100°C條件下反應(yīng)6 30小時；優(yōu)選溫度為50 80°C，優(yōu)選反應(yīng)時間 為16 24小時。
4.如權(quán)利要求1所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于所述步驟1中所用氧化劑 為氯鉻酸吡啶、三氧化鉻吡啶、三氧化鉻吡啶鹽酸鹽、三氧化鉻、Jones試劑、Swern氧化 齊U、二氧化錳和所述氧化劑的混合物。所采用的溶劑為苯、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、三氯甲 烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、環(huán)己烷和這些溶劑的混合物，優(yōu)選二氯甲烷為溶劑。氧 化反應(yīng)溫度為-10 80°C，優(yōu)選溫度為-5 5°C。
5.如權(quán)利要求1所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于所述步驟3所用還原劑為 硼氫化鈉(鉀)、硼烷。
6.如權(quán)利要求1所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于它還包括步驟4精制工序。
7.如權(quán)利要求6所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于所述精制工序包括柱層析 和重結(jié)晶。柱層析所用固定相為100 300目硅膠、非極性樹脂HP20、XAD4類樹脂。流動 相為乙酸乙酯的石油醚溶液，溫度為10 60°C。
8.如權(quán)利要求7所述的科羅索酸的制備方法，其特征在于所述乙酸乙酯的石油醚溶 液的乙酸乙酯的含量為25 50%。重結(jié)晶所用溶劑為乙酸乙酯、正己烷和它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有降血糖和減肥功能藥物科羅索酸的制備方法，它包括步驟1以熊果酸為原料，經(jīng)氧化劑氧化為3-羰基熊果酸；步驟2步驟1所得3-羰基熊果酸和四醋酸鉛反應(yīng)可引入乙酰氧基；步驟3將步驟2所得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸乙酰氧基還原得到科羅索酸，再將所得科羅索酸精制提純；本發(fā)明反應(yīng)收率可達到34％以上，縮短了工藝路線，減少了中間體處理過程，使成本大幅降低，為科羅索酸的生產(chǎn)創(chuàng)造了有利條件。
文檔編號C07J63/00GK101805389SQ20091006076
公開日2010年8月18日 申請日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者王正友, 王詩宏 申請人:湖北益泰藥業(yè)有限公司