專利名稱：維生素d2雙保護產(chǎn)物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及維生素D2雙保護產(chǎn)物(9. 10-開環(huán)膽甾-5，7(E) 10，19，22(E)-四 烯-3S-叔丁基二甲基硅醚二氧化硫加合物)的制備方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)典意義上的維生素D是指一些治療和預(yù)防佝僂病的留醇物質(zhì)，它們包括維生素 D2和鈣化醇、維生素D3和維生素D1 (或者維生素D4)。維生素D2和維生素D3對鈣、磷代 謝以及兒童骨骼生長有重要影響，它們能促進鈣、磷在腸道吸收和骨骼正常鈣化，臨床上是 治療佝僂病、軟骨病和甲狀腺機能減退癥的主要藥物。盡管維生素D2和維生素D3有同樣的作用，但是活性強度不同，比較而言，維生素 D3的強度要大于維生素D2，而維生素D3的一些活性代謝物，如骨化三醇，阿發(fā)骨化醇活性 更好。利用維生素D2和維生素D3基本骨架相同的特點，用維生素D2半合成維生素D3的 一些活性代謝物是比較可行的方法，但是在合成過程中由于需要用到氧化反應(yīng)，所以需要 在氧化前將易受影響的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及羥基加以保護。文獻J. Org. Chem.，1993，58 (6) =1496-1500公開了 一種用二氧化硫保護維生素 D2的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及用叔丁基二甲基氯硅烷保護維生素D2的羥基的方 法，包括如下步驟用干冰將二氧化硫氣體冷卻為液體，然后加入二氯甲烷溶解的維生素 D2，-10°C反應(yīng)1.25h后，室溫反應(yīng)，蒸干；然后再次加入二氯甲烷溶解，加入一定比例的叔 丁基二甲基氯硅烷和咪唑，室溫反應(yīng)過夜，處理得到淡黃色固體，柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，純 品總收率94%。該方法的缺點是反應(yīng)繁瑣(兩步反應(yīng))，時間長(過夜)，且使用柱層析方 法，不利于工業(yè)化。文獻Tetrahedron，1987，43 (20) =4609-4619 也公開了用二氧化硫保護維生素 D2 的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及用叔丁基二甲基氯硅烷保護維生素D2的羥基的方法，包 括如下步驟將維生素D2加入到液態(tài)的二氧化硫中，加熱回流0. 5h，蒸干，用DMF溶解，加 入一定比例的叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，20°C反應(yīng)1. 5h，處理后柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，純 品總收率94%。該方法的缺點是反應(yīng)繁瑣，選用的試劑二甲基甲酰胺相對于二氯甲烷難于 處理，且也使用柱層析方法，不利于工業(yè)化。文獻Chem. Pharm. Bull. ,1995,43(2) :189_192 也公開了用二氧化硫保護維生素 D2的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及用叔丁基二甲基氯硅烷保護維生素D2的羥基的方 法，包括如下步驟將維生素D2加入到液態(tài)的二氧化硫中，加熱回流0. 5h，室溫反應(yīng)0. 5h， 蒸干，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，提取，洗滌，干燥，蒸干，用DMF溶解，加入一定比例 的叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，室溫反應(yīng)1.5h，處理后柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，純品總收率 100%。該方法的缺點后處理更加繁瑣，選用的試劑二甲基甲酰胺相對于二氯甲烷難于處 理，且也使用柱層析方法，不利于工業(yè)化。因此，仍然需要積極開發(fā)操作簡便、能耗少、尤其是能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的用二氧 化硫保護維生素D2的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及用叔丁基二甲基氯硅烷保護維生素D2的羥基的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種改進的維生素D2雙保護產(chǎn)物的制備方法，該方法使得用二氧化 硫保護維生素D2的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及用叔丁基二甲基氯硅烷保護維生素D2 的羥基二步反應(yīng)一鍋完成；同時該方法革除反應(yīng)后柱層析步驟，利用多次重結(jié)晶的方法得 到目標(biāo)產(chǎn)物，使其利于工業(yè)化。本發(fā)明所述維生素D2的雙保護是指用二氧化硫保護維生素D2的5，6位和10，19 的共軛雙鍵以及用叔丁基二甲基氯硅烷保護維生素D2的羥基。本發(fā)明所述維生素D 2雙保護產(chǎn)物(見如下結(jié)構(gòu)1)的化學(xué)名稱為9. 10-開環(huán)膽 甾-5，7(E) 10，19，22(E)-四烯-3S-叔丁基二甲基硅醚二氧化硫加合物。本發(fā)明所述維生素D2雙保護產(chǎn)物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步 驟a)將維生素D2加入到液態(tài)二氧化硫中，分別于_25°C至-10°C溫度下、室溫下以及 30°C -40°C下進行反應(yīng)；b)直接加入叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑進行反應(yīng)；c)加入烷烴類溶劑進行重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明，步驟a)中的維生素D2可用二氯甲烷溶解。根據(jù)本發(fā)明，步驟a)所述反應(yīng)優(yōu)選在氬氣或氮氣保護下進行，這是因為原料維生 素D2在空氣中易變；并且用氬氣或者氮氣保護還可以趕出多余的二氧化硫，以保證保護羥 基的反應(yīng)不受影響。根據(jù)本發(fā)明，維生素D2加入到液態(tài)二氧化硫中，首先于_25°C至-10°C溫度下中反 應(yīng)1. 5-2. Oh ；在室溫下反應(yīng)0. 5-1. Oh ；然后加熱至30°C -40°C下反應(yīng)0. 5-1. Oh。優(yōu)選地， 根據(jù)本發(fā)明，維生素D2加入到液態(tài)二氧化硫中，首先于-15°C下中反應(yīng)1.5h ；然后置于室溫 下反應(yīng)0. 5h ；然后加熱至30°C下反應(yīng)0. 75h。根據(jù)本發(fā)明，步驟a)中的液態(tài)二氧化硫是足夠量的；步驟b)中加入叔丁基二甲 基氯硅烷的摩爾量是維生素D2的1. 05-1. 3倍；加入咪唑的摩爾量是維生素D2的1. 3-2. 2 倍。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，步驟b)中加入叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾量是維生素D2的1.1 倍；加入咪唑的摩爾量是維生素D2的2. 2倍。根據(jù)本發(fā)明，所述烷烴類溶劑可以為正己烷、正庚烷或其混合物。本發(fā)明用二氧化硫保護維生素D2的5，6位和10，19的共軛雙鍵以及用叔丁基二 甲基氯硅烷保護維生素D2的羥基的反應(yīng)式如下
標(biāo)產(chǎn)物1即為維生素D2雙保護產(chǎn)物。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點在于1)采用一鍋法將兩步反應(yīng)合并為一步，不但降低了溶劑成本，同時也減少了其他 能耗；2)由于革除了柱層析，采用多次重結(jié)晶的方法得到目標(biāo)產(chǎn)物，使其在技術(shù)上能夠 工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1將維生素D212. 5g(31.6mm0l)用100ml的二氯甲烷溶解，加入到足夠量的液 態(tài)二氧化硫中，氬氣保護，保持溫度_25°C下反應(yīng)1.5h，然后放于室溫下反應(yīng)0. 5h，加熱 至30°C反應(yīng)0. 5h;直接加入5. 0g(33. 2mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及
3.2g(47. 4mmol)咪唑，攪拌2h，后處理，蒸干得到淡黃色的固體，加入正己烷多次重結(jié)晶， 得維生素D2雙保護產(chǎn)物(化合物1) 17. 5g，收率96. 5% (收率以維生素D2計算)。實施例2將維生素D212. 5g(31.6mm0l)用100ml的二氯甲烷溶解，加入到足夠量的液 態(tài)二氧化硫中，氬氣保護，保持溫度-10°C下反應(yīng)2. Oh,然后放于室溫下反應(yīng)1. Oh,加熱 至40°C反應(yīng)0. 75h;直接加入5. 2g(34. 8mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及
4.7g(69. 5mmol)咪唑，攪拌2h，后處理，蒸干得到淡黃色的固體，加入正庚烷多次重結(jié)晶， 得維生素D2雙保護產(chǎn)物(化合物1) 17. 5g，收率97. 8% (收率以維生素D2計算)。實施例3將維生素D225g(63. lmmol)用200ml的二氯甲烷溶解，加入到足夠量的液態(tài) 二氧化硫中，氬氣保護，保持溫度-10°C下反應(yīng)2. Oh,然后放于室溫下反應(yīng)1. Oh,加熱 至40°C反應(yīng)l.Oh ；直接加入10. 4g(69. 6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及 9. 4g(139. Ommol)咪唑，攪拌2. 0h，后處理，蒸干得到淡黃色的固體，加入正庚烷正己烷 =20 1多次重結(jié)晶，得維生素D2雙保護產(chǎn)物(化合物l)17.5g，收率98.1% (收率以維 生素D2計算)。實施例4將維生素D225g (63. lmmol)用200ml的二氯甲烷溶解，加入到足夠量的液 態(tài)二氧化硫中，氬氣保護，保持溫度_15°C下應(yīng)2. Oh,然后放于室溫下反應(yīng)1. Oh,加熱 至35°C反應(yīng)l.Oh ；直接加入10. 4g(69. 6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)以及9. 4g(139. Ommol)咪唑，攪拌2h，后處理，蒸干得到淡黃色的固體，加入正庚烷正己烷= 50 1多次重結(jié)晶，得維生素D2雙保護產(chǎn)物(化合物l)17.5g，收率97.5% (收率以維生 素D2計算)。
權(quán)利要求
維生素D2雙保護產(chǎn)物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟a)將維生素D2加入到液態(tài)二氧化硫中，分別于-25℃至-10℃溫度下、室溫下以及30℃-40℃下進行反應(yīng)；b)直接加入叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑進行反應(yīng)；c)加入烷烴類溶劑進行重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中的維生素D2用二氯甲烷溶解。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)所述反應(yīng)在氬氣或氮氣保護 下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中_25°C至-10°C溫度下反應(yīng) 1. 5-2. Omin。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中室溫下反應(yīng)0.5-1.Oh。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中30°C-40°C下反應(yīng) 0. 5-1. Oho
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中加入叔丁基二甲基氯硅烷 的摩爾量是維生素D2的1. 05-1. 3倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中加入咪唑的摩爾量是維生 素 D2 的 1. 3-2. 1 倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中的烷烴類溶劑為正己烷、正 庚烷或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種改進的維生素D2雙保護產(chǎn)物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟a)將維生素D2加入到液態(tài)二氧化硫中，分別于-25℃至-10℃溫度下、室溫下以及30℃-40℃下進行反應(yīng)；b)直接加入叔丁基二甲基氯硅烷以及咪唑進行反應(yīng)；c)加入烷烴類溶劑進行重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明采用一鍋法將兩步反應(yīng)合并為一步，不但降低了溶劑成本，同時也減少了其他能耗；由于革除了柱層析，采用重結(jié)晶的方法得到目標(biāo)產(chǎn)物，使其在技術(shù)上能夠工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F7/18GK101875664SQ20091005020
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者單曉燕, 時惠麟, 路生輝, 陳旭東 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院