專利名稱：：作為trpv1調(diào)節(jié)劑的5-苯基異噁唑-3-甲酰胺衍生物的制作方法作為TRPV1調(diào)節(jié)劑的5-苯基異噁唑-3-甲酰胺衍生物本發(fā)明涉及異噁唑-3-甲酰胺衍生物，涉及包含其的藥物組合物，并涉及這些異噁唑_3-甲酰胺衍生物在治療TRPV1相關(guān)病癥中的應(yīng)用。辣椒素受體(VR1或TRPV1)，是一種屬于陽離子通道的瞬時受體通道家族(TRP家族)的非選擇性配體門控陽離子通道，在支配包括皮膚、膀胱、氣道和胃腸道在內(nèi)的許多組織的小直徑感覺神經(jīng)元的外周末端上高度表達。更具體地說，TRPV1受體位于子集AS和C纖維上，傳入信息通常與傷害性感受(nociception)有關(guān)(Mezey等人，Proc.Natl.Acad.Sci.21，3655-3660，2000)。在分子水平的這一通道的表征將其鑒定為是辣椒素(vanilloidcapsaicin)的耙標，辣椒素是熱辣椒(hotchillip印pers)的主要剌激性成分(Caterina等人，Nature巡2，816-824，1997)。實際上，許多年以來，已經(jīng)使用對辣椒素的敏感性作為傷害性感受器活性的標記。這些多型傷害性感受器通過包括化學、機械和熱剌激在內(nèi)的多種有害剌激被激活。TRPV1的功能性質(zhì)的研究證明了該受體與傷害性感受器共有許多性質(zhì)，包括被熱剌激(>43°C)和化學剌激(包括辣椒素和內(nèi)源性辣椒素(endoranilloid)諸如N-花生四烯酰(arachidonoyl)-多巴胺(NADA)和脂氧合酶代謝物)所激活，以及促進感受性和被酸化作用所激活。另外，炎癥介質(zhì)(包括ATP和緩激肽)已顯示在體外功能性地增敏TRPV1。這一證據(jù)暗示了TRPVl在有害剌激的多型檢測中具有不可或缺的作用并且對炎性疼痛應(yīng)答的轉(zhuǎn)導作出貢獻并且還可能對外周組織傷害作出貢獻(DiMarzo等人，Curr.Opin.Neurobiol.12，372-379，2002的綜述)。TRPV1在疼痛性剌激的檢測中的作用也從基因敲除小鼠中的數(shù)據(jù)推斷而出。無TRPV1的小鼠在炎性傷害后顯示行為熱痛覺過敏的形成減弱(Caterina等人，Science288,306-313,2000,Davis等人，Nature405,183-187,2000)。得自這些動物的小直徑感覺神經(jīng)元也顯示對熱和酸剌激的應(yīng)答改變。另外，TRPV1的改變的表達和/或功能活性已經(jīng)在動物模型中的炎癥和神經(jīng)損傷之后得以證實(Amaya等人，BrianRes.963,190-196,2003，Rashid等人，J.Pharm.Exp.Ther.，，940-948，2003，Hong&Wiley,J.Biol.Chem.墨，618-627,2005)。另外，對于在疼痛轉(zhuǎn)導中的作用，還出現(xiàn)了證明TRPV1在調(diào)控感覺神經(jīng)的傳入和傳出功能以及非神經(jīng)元細胞的功能中的作用的證據(jù)。實際上，在TRPVl敲除小鼠中，已經(jīng)觀察到改變的膀胱功能，具有更高頻率的低振幅，非排泄性膀胱收縮和膀胱容量增加(Birder等人，Nat.Neurosci.互，856-860，2002)。這可能牽涉在尿路上皮細胞上表達的TRPV1和神經(jīng)元TRPV1。因此，有明顯的證據(jù)暗示了調(diào)節(jié)TRPV1活性的試劑不僅在疼痛狀態(tài)和其它的牽涉炎癥的疾病中具有實用性，而且在牽涉原發(fā)性感覺纖維過度活動的病況(例如膀胱過度活動癥和急迫性尿失禁)中具有實用性。在國際專利申請WO2007/067710(AmphoraDiscoveryCorporation)中已經(jīng)公開了異噁唑_3-甲酰胺衍生物作為TRPV1受體的調(diào)節(jié)劑并可用于治療由TRPV1介導的病癥，諸如治療急性和慢性疼痛病癥，急性和慢性神經(jīng)性疼痛，急性和慢性炎性疼痛，呼吸系統(tǒng)疾病和下尿路病癥。仍然需要另外的可用于治療由TRPV1介導的病癥的更強效的化合物。為此目的，本發(fā)明提供了以下通式I的異噁唑_3-甲酰胺衍生物或其藥學可接受的鹽，式1其中&是苯基，吡啶基或吡唑基，其各自任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素，((V4)烷基和((V4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任選被鹵素取代；R2是(C卜3)烷基，(C3—8)環(huán)烷基，氰基或鹵素；R3是(d—8)烷基，(C2—8)烯基或(C2—8)炔基，其各自任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代卣素，羥基和苯基，所述苯基任選被羥基或氨基取代；或13是(C3—1Q)環(huán)烷基，(C3—8)環(huán)烯基或(C3—8)環(huán)烷基(C卜3)烷基，每個環(huán)烷基可稠合于苯并基團，并且每個環(huán)烷基可被氧代、肟基、氨基、羥基、羧基、氰基、(C卜3)烷基或羥基((V3)烷基取代；或R3是飽和的4-8元雜環(huán)，其含有1或2個選自NR5、0、S和S02的雜原子并任選被羥基或氧代取代；或R3是苯基，萘基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2個選自NR5、0和S的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，并且其各自可被氨基、鹵素、羥基、肟基、氧代、巰基、((V3)_烷基、((V3)_烷基氧基或羥基((V3)烷基取代，每個烷基任選被一個或多個鹵素取代；或13是含l-3個選自N、0和S的雜原子的雙環(huán)雜芳香環(huán)系統(tǒng)，其可被羥基、氨基、((V3)烷基或羥基-((V3)烷基取代；R4是H或(C卜4)烷基；或R4與R3以及它們所連接的N—起形成飽和的4-8元環(huán)，其任選包含選自0、S和S02的另外的雜原子，該環(huán)任選被氧代、肟基、氨基、羥基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、((V3)烷基、羥基(C卜3)烷基、(C卜3)_烷基氧基；((V4)烷基羰基氨基或羥基(C卜3)烷基氨基羰基取代；R5，當存在時，是H，(C卜4)烷基，(C卜4)烷基羰基或(C卜4)烷基氧基羰基；條件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺被排除。本身不要求保護的異噁唑-3-甲酰胺衍生物涉及由Li，G.等人公開的N，N-二甲基_4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺(Tet.Lett.堅，(26)，4595-4599，2007)和由DalPiaz，V.和Renzi，G.公開的N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺(Gazz.Chim.Ital.巡，667-680，1968)，其中這些異噁唑_3_甲酰胺衍生物被描述為是合成中間體，不具有任何的藥理學活性。在一個實施方案，本發(fā)明提供了通式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中!^是苯基或吡啶基，任選被l-3個選自以下的取代基取代鹵素、(C卜4)烷基和炔基，其各自任選被鹵素、羥基或苯基取代；或R3是(C3—1Q)環(huán)烷基，(C3—8)環(huán)烯基或(C3—8)環(huán)烷基((V3)烷基，每個環(huán)烷基可稠合于苯并基團，并且每個環(huán)烷基可被氧代、肟基、羥基、羧基、氰基、(C卜3)烷基和羥基(C卜3)烷基取代；或R3是飽和的4-8元雜環(huán)，其含有1或2個選自N、0、S和S02的雜原子并任選被羥基或氧代取代；或R3是苯基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2個選自NR5、0和S的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，并且其各自可被氨基、鹵素、羥基、肟基、氧代、巰基、(C卜3)_烷基、(C卜3)-烷基氧基或羥基(C卜3)烷基取代，每個烷基任選被一個或多個卣素取代；或13是含l-3個選自N、0和S的雜原子的雙環(huán)雜芳香環(huán)系統(tǒng)，其可被羥基、氨基、((V3)烷基或羥基-((V3)烷基取代；R4是H或(C卜4)烷基；或R4與R3以及它們所連接的N—起形成飽和的4-8元環(huán)，其任選包含選自0、S和S02的另外的雜原子，該環(huán)任選被氧代、肟基、羥基、羧基、酰氨基、(C卜3)烷基，或羥基(C卜3)烷基或(C卜3)_烷基氧基取代；R5，當存在時，是H，(C卜4)烷基或(C卜4)烷基氧基羰基；條件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺被排除。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式I的異噁唑_3-甲酰胺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中kJl，RO-N4R式1其中!^是苯基或吡啶基，任選被l-3個選自以下的取代基取代鹵素，(C卜4)烷基和((V4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任選被鹵素取代；R2是(C卜3)烷基，(C3—8)環(huán)烷基，氰基或鹵素；13是(C卜8)烷基，(C2—8)烯基或(C2—8)炔基，其各自任選被鹵素、羥基或苯基取代；或R3是(C3—1Q)環(huán)烷基，(C3—8)環(huán)烯基或(C3—8)環(huán)烷基((V3)烷基，每個環(huán)烷基可稠合于苯并基團，并且每個環(huán)烷基可被氧代、肟基、羥基、羧基、氰基、(C卜3)烷基和羥基(C卜3)烷基取代；或R3是飽和的4-8元雜環(huán)，其含有1或2個選自N、0、S和S02的雜原子并任選被羥基取代；或R3是苯基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2個選自NR5、0和S的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，并且其各自可被氨基、羥基、肟基、氧代、巰基、((V3)_烷基、(C卜3)_烷基氧基或羥基(C卜3)烷基取代；或13是含l-3個選自N、0和S的雜原子的雙環(huán)雜芳香環(huán)系統(tǒng)，其可被羥基、氨基、((V3)烷基或羥基-((V3)烷基取代；R4是H或(C卜4)烷基；或R4與R3以及它們所連接的N—起形成飽和的4-8元環(huán)，其任選包含選自0、S和S02的另外的雜原子，該環(huán)任選被氧代、肟基、羥基、羧基、酰氨基、(C卜3)烷基或羥基(C卜3)烷基或(C卜3)_烷基氧基取代；R5，當存在時，是H，(C卜4)烷基或(C卜4)烷基氧基羰基；條件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺被排除。在式I的定義中使用的術(shù)語(C卜3)烷基是指含1-3個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，諸如丙基，異丙基，乙基和甲基。術(shù)語羥基3)烷基是指含1-3個碳原子并被1或2個羥基取代的支鏈或非支鏈的烷基，諸如3-羥基丙基，2，3-二羥基丙基，2-羥基乙基或羥基甲基。在式I的定義中使用的術(shù)語(C卜4)烷基是指含1-4個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，諸如丁基，異丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。在術(shù)語(C卜4)烷基氧基中，(C卜4)烷基的含義如上所述。同樣地，在式I的定義中使用的術(shù)語((V8)烷基是指含1-8個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，諸如辛基，庚基，己基，戊基，異戊基，丁基，異丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。術(shù)語(C2—8)烯基是指含2-8個碳原子的支鏈或非支鏈的烯基，諸如乙烯基，丙烯-2-基，2-甲基-丙烯基，戊烯-4-基等。術(shù)語(C2—8)炔基是指含2-8個碳原子的支鏈或非支鏈的炔基，諸如乙炔基，丙炔-2-基，戊炔_4-基等。術(shù)語(C3—1Q)環(huán)烷基是指含3-10碳原子的環(huán)烷基，諸如環(huán)庚基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基和環(huán)丙基。該術(shù)語還包括雙環(huán)的環(huán)烷基基團，諸如雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2-基，雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯基，雙環(huán)[2，2，2]辛-5-烯基，和三環(huán)烷基基團諸如金剛烷基等。術(shù)語(C3—8)環(huán)烯基是指含3-8個碳原子的環(huán)烯基，諸如環(huán)辛-3-基，環(huán)庚-3-基，環(huán)己-3_基和環(huán)戊_2-基。每個環(huán)烷基環(huán)可稠合于苯并基團以形成雙環(huán)系統(tǒng)，諸如茚滿-1-基，茚滿-2-基，1，2，3，4-四氫萘-1-基和1，2，3，4-四氫萘-2-基等。苯并基團可被羥基、羥基(C卜3)烷或((V3)烷基氧基取代。在式I的R3的定義中使用的術(shù)語含1或2個選自N、0、S和S02的雜原子的飽和的4-8元雜環(huán)的實例是四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基和N-嗎啉基。在式I的R3的定義中使用的術(shù)語含1-3個選自N、0和S的雜原子的雙環(huán)雜芳香環(huán)系統(tǒng)的實例是喹啉基，異喹啉基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基等。術(shù)語鹵素是指F，Cl，Br或I。本發(fā)明優(yōu)選其中&是苯基的式I的那些異噁唑_3-甲酰胺衍生物，特別優(yōu)選其中該苯基被氟、氯或CF3或其組合取代的式I的異噁唑_3-甲酰胺衍生物。進一步優(yōu)選其中R2是鹵素、特別是CI和F的化合物。還優(yōu)選其中&是被羥基或羥基甲基取代的四氫吡喃基或(C5—6)環(huán)烷基的式I的衍生物。胺；胺；胺；酰胺;特別優(yōu)選的本發(fā)明的異噁唑-3_甲酰胺衍生物是-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羥基苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氰基-N-環(huán)戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((1尺，35)-3-羥基環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰-4-氯-^((1尺，35)-3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰-4-氟-^((1尺，35)-3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-環(huán)戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑-3-甲-4-氯-^((化，21，35，410-3-(羥基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-溴-N-(四氫-2H-吡喃_4_基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-溴-N-環(huán)戊基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((化，21)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酰胺；-4-氯-N-((1S，3R)_3_羥基環(huán)戊基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-(R)-4-氯-N-(3-(肟基)環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺，順式/反式混合物；-外消旋-4-氯-^(順式-2-羥基環(huán)己基)-5-(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)_N_((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氟-N-((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺；-外消旋-順式-4-氯_N-(3-羥基-6-甲氧基_2，3_二氫-lH-茚-l-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((1R，3S)_3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺；-(R)-4-氯-N-(3-氧代環(huán)戊基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-N-環(huán)丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-環(huán)己基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((1尺，410-4-甲基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-N-環(huán)戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)_^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺；-外消旋-4-氯-^(順式-2-羥基環(huán)己基)-5-(4_(三氟甲基)苯基)-異噁唑_3-甲酰胺；-順式-4-氯-N-(4-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-環(huán)戊基-4-丙基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-N-環(huán)戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺；_(3)-4-氯-^(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑_3_甲酰胺；_4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羥基甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羥基乙基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-00-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(l-羥基丁烷-2-基)異噁唑_3-甲酰胺；-(1)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-^(1-羥基-3_甲基丁烷-2-基)異噁唑-3-甲酰胺；_4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-順式_4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；酰胺；酰胺；胺；酰胺；唑-3_唑-3-唑-3_酰胺；唑-3_胺；酰胺；唑-3--4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)丁基異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-環(huán)戊基異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(順式-4-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-^((化，21)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑-3-甲-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-環(huán)丁基異噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-異丙基異噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；_(S)+氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)異噁唑-3-甲-00-^仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-(環(huán)丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^(2-環(huán)丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-(1，1，1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰-4-氯-^(3，3-二氟環(huán)丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，2S)-2-羥基環(huán)己基)_4_甲基異噁唑_3_甲-5_(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁甲酰胺；-5_(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-^((1尺，35)-3-羥基環(huán)己基)-4-甲基異噁甲酰胺；-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(l-羥基丁烷-2-基)-4-甲基異噁甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)_4_甲基異噁唑_3_甲_外消旋_5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(順式-2-羥基環(huán)己基)-4-甲基異噁甲酰胺；_(R)_4-氯-N-(四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((1尺，25)-2-羥基環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰_(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫呋喃-3-基)異噁唑-3-甲-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((lR，2S)-2-羥基環(huán)戊基)異噁甲酰胺；-N-環(huán)戊基-5-(3-氟_4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)_4-甲基-N-((S)-l，l，l-三氟丙烷-2-基)異噁唑_3-甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-^(3，3-二氟環(huán)丁基)-4_甲基異噁唑_3_甲酰胺；-(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基-N-(3-甲基丁烷_2_基)異噁唑_3-甲酰胺；-4-氯-^異丙基-5-(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；_^(3，3-二氟環(huán)丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4_甲基異噁唑_3_甲酰胺；-(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羥基_3_甲基丁烷_2_基)_4_甲基異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)_^(環(huán)丙基甲基)異噁唑-3_甲酰胺；_4-溴-5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(環(huán)丙基甲基)異噁唑_3-甲酰胺；或其藥學可接受的鹽。本發(fā)明的異噁唑_3-甲酰胺衍生物可以通過有機化學領(lǐng)域已知的一般方法來制備。R2R2rin^\尸x-vA」0fO-""L0-"NR3R4式II式III式VI式I的異噁唑-3_甲酰胺衍生物可從例如其中L是離去基團諸如鹵素或酰氧基且其中&和R2具有前述含義的式II的化合物，通過所述離去基團被式NHR3R4的胺親核置換來制備。其中L是酰氧基的式II的化合物可從其中L是羥基的式II的化合物與例如氯甲酸酯在堿諸如N-甲基嗎啉的存在下反應(yīng)來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物可從其中L是羥基的式II的化合物，通過與例如草酰氯在有或者沒有催化劑諸如N，N-二甲基甲酰胺存在下進行反應(yīng)，并進一步用合適的胺NHR3R4處理來制備(J.Am.Chem.Soc.，Vol.週，No.22，6950-6960，1986)。式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物可從其中L是羥基的式II的化合物，通過用本領(lǐng)域公知的一種或多種標準的(肽)偶合劑，諸如0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或(苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷基磷鎗六氟磷酸鹽(PYB0P)處理，并進一步用合適的胺NHR3R4處理來制備(J.Am.Chem.Soc.，Vol.巡，No.22,6950-6960，1986)。式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物可從其中L是酰氧基的式II的化合物，通過用合適的胺NHR3R4、在合適的溶劑中、在50-200°C的溫度下、使用常規(guī)加熱或微波加熱、歷時5分鐘到30小時的反應(yīng)時間進行處理來制備。在備選方案中，式I的化合物可從其中X是鹵素的式III的化合物，采用Suzuki反應(yīng)(Chem.Rev.巡，2457-2483，1995)或其變體，通過用其中Ri具有前述含義且12是硼酸或硼酸酯的式IV的化合物進行處理來制備。類似地，式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物可從式V的化合物，采用Suzuki反應(yīng)式V(Chem.Rey.巡，2457-2483，1995)或其變體，通過用其中M2是硼酸或硼酸酯的式VI的化合物進行處理來制備。充當原料的式IV和式VI化合物是市售的或可通過本領(lǐng)域已知的多種方法來制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中L是烷氧基的式II的化合物可從其中&和R2具有前述定義并且其中R6是((V4)烷基的式VII的化合物，通過用羥胺在合適的溶劑中進行處理來制備。其中L是烷氧基的式II的化合物可從其中R2和R6具有前述定義且其中X是鹵素的式VIII的化合物，采用S證ki反應(yīng)(Chem.Rev.巡，2457-2483，1995)或其變體，通過用其中M2是硼酸或硼酸酯的式IV的化合物進行處理來制備。其中L是烷氧基的式II的化合物可從其中&和R6具有前述定義且其中X是鹵素的式IX的化合物，采用Suzuki反應(yīng)(Chem.Rev.巡，2457-2483，1995)或其變體，通過用其中M2是硼酸或硼酸酯的式VI的化合物進行處理來制備。另夕卜，根據(jù)一般文獻Davies，D.T.AromaticHeterocyclicChemistry(OxfordUniversityPress:Oxford1995)所述，其中L是烷氧基的式II的化合物，可通過其中&和R2具有前述定義的式X的化合物在式XI化合物的存在下在合適的溶劑中反應(yīng)來制備。充當原料的其中R7是C02Et的式X和式XI的化合物是市售的或可通過本領(lǐng)域已知的多種方法來制備。其中X是鹵素的式III的化合物可從式VIII的化合物，通過用合適的胺朋1314、在合適的溶劑中、在50-20(TC的溫度下、使用常規(guī)加熱或微波加熱、歷時5分鐘到30小時的反應(yīng)時間進行處理來制備。其中X是鹵素的式V的化合物可從式IX的化合物，通過用合適的胺NHR^、在合適的溶劑中、在50-200°C的溫度下、使用常規(guī)加熱或微波加熱、歷時5分鐘到30小時的反應(yīng)時間進行處理來制備。R，R1oRlr>^0R20R60OReOOXII式XIII式XIV式XV式VII的化合物可從式XII的化合物通過與草酸二乙酯在合適的堿諸如乙醇鈉的存在下進行縮合來制備。充當原料的式xn的化合物是市售的或可通過本領(lǐng)域已知的多種方法來制備。式VIII的化合物可從式XIII的化合物通過使用但不限于例如三溴氧磷(phoshporusoxybromide)在合適的堿諸如三乙胺的存在下進行處理來制備。15其中R2是鹵素的式IX的化合物可從式XIV的化合物，使用本領(lǐng)域公知的雜環(huán)的鹵化方法來制備。諸如，在一般文獻中所述的方法Davies，D.T.AromaticHeterocyclicChemistry(OxfordUniversityPress:Oxford1995)。式XIII的化合物可從式XV的化合物通過用羥胺在合適的溶劑中進行處理來制備。式XIV的化合物可從式XVIII的化合物通過用羥胺在合適的溶劑中進行處理來制備。另外，如一般文獻Davies，D.T.(出處同上)所述，式XIV的化合物可通過式XVI的化合物在式XI的化合物的存在下在合適的溶劑中反應(yīng)來制備。充當原料的式XVI的化合物是市售的或可通過本領(lǐng)域已知的多種方法來制備。式XVI式XV的化合物可得自商業(yè)來源，從式XVII的化合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻操作或文獻操作的變體被制備。例如，其中&是乙基且R2是甲基的式XV的化合物可通過草酸二乙酯與丙酸乙酯在合適的堿諸如乙醇鈉的存在下在溶劑諸如乙醇中進行縮合來制備。式XVI11的化合物可從式XIX的化合物通過與草酸二乙酯在合適的堿諸如乙醇鈉的存在下進行縮合來制備。充當原料的式XIX的化合物是市售的或可通過本領(lǐng)域已知的多種方法來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣能理解，各種式I的異噁唑_3-甲酰胺衍生物可通過與取代基R3_R4相對應(yīng)的某些的官能團的適當?shù)霓D(zhuǎn)化反應(yīng)被獲得。例如，其中R3或R4是任選被取代的烷基或環(huán)烷基的式I的化合物可通過其中R3或R4是氫的式I的化合物與經(jīng)過適當官能化的烷基或環(huán)烷基的鹵化物在堿諸如碳酸鉀的存在下進行反應(yīng)來制備。式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物及其鹽可包含至少一個手性中心，并因此以立體異構(gòu)體形式存在，包括對映體和非對映體。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述的立體異構(gòu)體，以及基本上是游離的式I化合物的單獨的R和S對映體中的每一種及其鹽(即另一種對映體低于5%、優(yōu)選低于2%、特別地低于1%)，以及以任何比例存在的這些對映體的混合物(包括包含基本上等量的兩種對映體的外消旋混合物)。用于不對稱合成或手性分離從而獲得純的立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的，例如，使用手性誘導合成或從市售的手性底物開始合成，或者例如使用在手性介質(zhì)上的色譜法或采用手性抗衡離子進行結(jié)晶進行立體異構(gòu)體的分離。藥學可接受的鹽可通過使用無機酸或有機酸處理式I化合物的游離堿被獲得，所述無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，磷酸和硫酸，所述有機酸諸如例如抗壞血酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，馬來酸，丙二酸，富馬酸，羥基乙酸，琥珀酸，丙酸，乙酸和甲磺酸。本發(fā)明的化合物可作為非溶劑合物以及與藥學可接受的溶劑諸如水、乙醇等形成的溶劑合物的形式存在。通常，對于本發(fā)明的目的，溶劑合物形式被認為等價于非溶劑合物16R，R60O式XVIIo式XIX形式。本發(fā)明還提供了包含與藥學可接受的助劑混合的本發(fā)明的異噁唑_3-甲酰胺衍生物(包括N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3_甲酰胺)或其藥學可接受的鹽以及任選的其它治療劑的藥物組合物。術(shù)語"可接受的"是指與組合物中的其它組分是相容的并且對其接受者是無害的。組合物包括例如適于經(jīng)口、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、透皮、經(jīng)肺、局部或直腸給藥等的那些組合物，所有都處于用于給藥的單位劑型的形式。優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口途徑。對于經(jīng)口給藥，活性成分可作為非連續(xù)單位諸如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、溶液劑、懸浮劑等形式存在。對于非腸道給藥，本發(fā)明的藥物組合物可存在于單位劑量或多劑量容器中，例如以預定量存在的注射液，例如存在于密封的小瓶和安瓿中，并且還可被儲存在在使用前僅要求加入無菌液體載體如水的冷凍干燥(凍干)條件下。與這種藥學可接受的助劑混合，例如，如標準參考文獻所述來進行，Gennaro，A.R.等人，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(20thEdition丄ippincottWilliams&Wilkins，2000，特別參見Part5-PharmaceuticalManufacturing)，活性劑可被壓縮成固體劑量單位，諸如丸劑、片劑，或被加工成膠囊、栓劑或貼劑。借助于藥學可接受的液體，活性劑可作為液體組合物形式被施用，諸如作為注射劑，以溶液劑、懸浮劑、乳劑的形式被施用，或作為噴霧劑如鼻噴霧劑被施用。為了制備固體劑量單位，考慮使用常規(guī)的添加劑諸如填充劑、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可使用不干擾活性化合物的功能的任何藥學可接受的添加劑?？膳c本發(fā)明的活性劑一起作為固體組合物被給予的、且以適當量使用的適當?shù)妮d體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或其混合物。對于非腸道給藥，可使用水性懸浮液、等滲鹽溶液和無菌注射液，其包含藥學可接受的分散劑和/或潤濕劑，諸如丙二醇或丁二醇。本發(fā)明還包括與適用于所述組合物的包裝材料組合的如上所述的藥物組合物，所述包裝材料包括該組合物用于上述應(yīng)用的說明書。本發(fā)明的異噁唑_3-甲酰胺衍生物被發(fā)現(xiàn)在辣椒素受體(TRPV1或VR1)處具有調(diào)節(jié)性質(zhì)，這通過使用其中穩(wěn)定表達人重組VR1受體的中國倉鼠卵巢細胞系進行的基于熒光的牽丐流試驗測得。構(gòu)建這些重組細胞系的方法是本領(lǐng)域公知的(Sambrook等人，MolecularCloning:aLaboratoryMa皿al，ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,2000)。本發(fā)明的化合物因此可用于治療由TRPV1介導的病癥，諸如用于治療急性和慢性疼痛病癥，急性和慢性神經(jīng)性疼痛，急性和慢性炎性疼痛，呼吸系統(tǒng)疾病和下尿路病癥。本發(fā)明的化合物可以足夠量被給予至人并歷時足夠的時間以緩解癥狀。作為示例，人用劑量水平可為0.001-50毫克/千克體重，優(yōu)選劑量為0.01-20毫克/千克體重。本發(fā)明通過以下實施例進行說明。一般方法快速柱色譜法在硅膠上進行。半制備性高壓液相色譜法(半制備性HPLC)采用下述方法進行SunFire(C18，0BD5iim)19mmX100mm;10-100%乙腈-水，9分鐘梯度洗脫，然后，100%乙腈，洗脫1分鐘;20mL/min;0.1%三氟乙酸緩沖劑；UV檢測，215nm。1HNMR偶合常數(shù)用Hz表示。實施例14-氯-5-(4-氯苯某)-N-(四氫-2H-吡喃_4_某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-(4-氯苯某)-2，4_二氣代丁酸乙酯向乙醇鈉(4.4g，64.6mmo1)在無水乙醇(60mL)中的溶液中加入4-氯代苯乙酮(5.0g，32.3mmo1)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌五分鐘。加入含草酸二乙酯(7.OmL，51.7mmo1)的無水乙醇(10mL)并將反應(yīng)混合物加熱至回流歷時4小時。在冷卻到室溫后，加入乙酸(7.0mL)并將得到的淺黃色固體過濾，用乙醇洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.3g，32.6,1)。B:5-(4-氯苯某)異噁唑-3-甲酸酯將羥胺鹽酸鹽(0.65g，9.42mmo1)加入到4_(4_氯苯基)_2，4_二氧代丁酸乙酯(2.0g，7.85mmo1)在無水乙醇(40mL)中的懸浮液中并將反應(yīng)加熱至回流歷時4小時。在冷卻到室溫后，將得到的白色固體過濾，用水和冷乙醇洗滌并真空干燥，得到5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酉旨(1.19g，4.73,1)。C:4-氯-5-(4-氯苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯將5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(250mg，1.Ommol)和N-氯代琥珀酰亞胺(267mg，2.0mmo1)在乙酸(5mL)中的混合物加熱至回流歷時3天。然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾倒在冰上，收集得到的淺黃色固體，用水多次洗滌，干燥，得到4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酉旨(234mg，0.82,1)。2:4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(四氫-2H-吡喃_4_基)異噁唑_3_甲酰胺將4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(20mg，0.07mmo1)和4-氨基四氫吡喃(83iiL，0.7mmo1)在無水乙醇(lmL)中的混合物加熱至回流歷時36小時。真空除去揮發(fā)物，將得到的殘余物進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(16.8mg，0.05,1)。MS(ESI)m/z(M+H+):341.1。進一步使用實施例1的方法，采用可供選擇的胺代替4-氨基四氫吡喃，制備以下的化合物。實施例2(A)4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):341.1。實施例2(B)4-氯-N-((lR，4R)-4-甲基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例12，步驟A-C，制備標題化合物。g:4-氯-N-((lR，4R)-4-甲基環(huán)己基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲鍾使用4-氯_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯代替4-氯-5_(4_氯苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):387.0/389.0。根據(jù)實施例2(B)，制備以下化合物實施例2(C)4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-某)_5_(4_(三氟,甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):375.2/377.2。實施例2(D)4-氯_^((15,2!0-2-(羥某甲某)環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁啤-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/405.0。實施例2(E)4-氯-N-(2-((lR,3R)-3-羥某環(huán)戊某)乙某)_5_(4_(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺:_MS(ESI)m/z(M+H+):402.8/404.9。實施例2(F)4-氯-N-((lR,4R)-4-羥某環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔—MS(ESI)m/z(M+H"):389.0/390.0。實施例2(G)4-氯_^((1尺,2!0-2-(羥某甲某)環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺:_MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/404.0。實施例2(H)4-氯,-N-環(huán)戊某-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):359.0/360.0。實施例2(I)4-氯-N-環(huán)丁基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):345.1/347.1。實施例2(J)5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基-4-甲基異噁唑_3_甲酰胺A:5_(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑_3-甲酸乙酯根據(jù)實施例9，步驟A-B，制備標題化合物。g:5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基-4-甲基異噁唑_3_甲酰胺使用5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯代替4_氯_5_(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):305.2/307.2。實施例2(K)5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例2(J)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):321.2。實施例2(L)N-環(huán)戊基-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺A:5-(4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基異噁唑_3-甲酸乙酯根據(jù)實施例9，步驟A-B，采用4-(三氟甲基)苯丙酮代替4_氯苯丙酮，制備標題化合物。S:N-環(huán)戊某-4-甲某-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺使用5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯代替4_氯_5_(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑-3_甲酸乙酯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):339.0。實施例2(M)N-(3-羥某環(huán)R某)-4-甲某-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺(混合HI根據(jù)實施例2(L)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):369.0。實施例2(N)4-甲某-N-(四氡-2H-吡喃_4_某)_5_(4_(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例2(L)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):355.0。實施例2(0)4-媳-5-(4-媳苯某)-N-環(huán)戊某異噁唑_3_甲酰胺A:5-(4-浪苯某)異噁唑-3_甲酸乙酯根據(jù)實施例l，步驟A-B，采用4-溴苯乙酮代替4-氯苯乙酮，制備標題化合物。B:4-溴-5-(4-溴苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例7，步驟A，制備標題化合物?！?4-溴-5-(4-溴苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺使用4-溴_5-(4-溴苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯代替4_氯_5-(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):412.9。實施例2(P)4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(戊烷_2_基)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例1，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):327.1。實施例2(Q)4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基異噁唑-3-甲酰胺根據(jù)實施例1，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):339。實施例2(R)4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)丁基異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例l，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):311.1。實施例2(S)4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(環(huán)丙基甲基)異噁唑_3_甲酰胺CN根據(jù)實施例1，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):313.0。實施例2(T)4-媳-5-「4-(三tt甲某)苯某yN-(環(huán)丙某甲某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-浪-5-(4-氟苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例10(M)，步驟A，制備標題化合物。S:4-媳-5-「4-(三tt甲某)苯某yN-(環(huán)丙某甲某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例1，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):391.0。實施例3(S)-4-氯,-5-(4-氯,苯某)-N-(四氫呋喃-3-某)異噁唑-3-甲酰胺A:4-氯-5-(4-氯苯某)異噁唑-3-甲酸向4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(20mg，0.07,1)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入1NNaOH的水溶液(140iiL，0.14mmol)。將混合物在室溫下放置2小時，使用INHC1溶液將反應(yīng)混合物酸化并真空除去甲醇。將水性混合物用乙酸乙酯提取(3X3mL)，將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，然后真空蒸干，得到4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸(18mg，0.07,1)。S:4-氯-5-(4-氯苯某)異噁唑-3-羰某氯向4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸(0.66g，2.58,1)和草酰氯(0.9mL，10.32mmol)在二氯甲烷(30mL)中的懸浮液中加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。然后將混合物在室溫下攪拌16小時，真空除去揮發(fā)物，得到4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-羰基氯(0.71g，2.53,1)?！?(S)-4-氯-5-(4-氯苯基)_N_(四氫呋喃_3_基)異噁唑_3_甲酰胺將4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-羰基氯(24mg，0.087mmo1)、(S)-四氫呋喃-3-胺(13iiL，0.13,1)和碳酸鉀(36mg，0.261,1)在二氯甲烷(lmL)中的混合物攪拌48小時。真空除去揮發(fā)物，將殘余物進行硅膠色譜純化，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(19.lmg，O.059mmo1)。MS(ESI)m/z(M+H+):27.2/329.2。實施例44-氯-5-(4-氯苯基)-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺向在無水N，N-二甲基甲酰胺(lmL)中的18mg(0.07mmo1)的4_氯-5_(4_氯苯基)異噁唑-3-甲酸中加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU;27mg，0.07mmol)，然后在室溫攪拌下加入(1S，3R)-3-氨基環(huán)己醇(8.lmg，0.07mmo1)。18小時后，真空除去溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離水層并用乙酸乙酯反復提取，將合并的有機提取物干燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑并將殘余物用制備性HPLC純化，得到標題化合物(5.3mg，0.015mmo1)。MS(ESI)m/z(M+H+):354.9/356.9。進一步使用實施例4的方法，采用可供選擇的胺代替(1S，3R)-3-氨基環(huán)己醇，制備以下的化合物。實施例5(A)4-氯-^(((15，2尺)-2-羥基環(huán)己基)甲基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁21卩坐_3-甲酰胺A:4-氯-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酸根據(jù)實施例12，步驟A-D，制備標題化合物。S:4-氯-N-(((lS,2R)-2-羥某環(huán)己某)甲某)_5-(4_(三氟甲某)苯某)異噁卩坐_3-甲酰胺使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸代替4-氯-5-(4_氯苯基)異噁唑-3_甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):402.9/404.9。實施例5(B)4-氯-N-(四氫-2H-吡喃_3_某)_5_(4_(三氟,甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例5(A)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):375.1/377.1。實施例5(C)4-氯-5-(3，4-二tt苯某)-N-(順式-2-(羥某甲某)環(huán)戊某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(3,4-二氟苯某)異噁唑_3_甲酸根據(jù)實施例6，步驟A-B，制備標題化合物。B:4-氯-5-(3,4-二氟苯某)_N_(順式_2_(羥某甲某)環(huán)戊某)異噁唑_3_甲鍾根據(jù)實施例5(A)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):357.3/359.3。實施例5(D)4-氯-5-(4-氯-3-tt苯某)-N-((lR，3S)-3-羥某環(huán)戊某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)異噁唑_3_甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-C，制備標題化合物，其中在步驟A中，使用4-氯_3_氟苯乙酮代替4_氯代苯乙酮。g:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)異噁唑_3_甲酸使用實施例3步驟A的過程，制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH?！?4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)_N_((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例5(A)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):359.3/361.3。實施例5(E)4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)_N_((1R，2S)_2_(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑_3_甲鍾根據(jù)實施例5(D)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):387.3/389.3。實施例5(F)5-(4-氯苯基)-4-氟-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺A:5-(4-氯苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-B，制備標題化合物。S:5-(4-氯苯某)-4-氟異噁唑-3-甲酸根據(jù)實施例14，步驟A-B，制備標題化合物，其中使用5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯?！?5-(4-氯苯某)-4-氟-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例5(A)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):338.9。實施例5(G)4-氯-5-(4-氟苯某)-N-((1R,3S)_3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-氟苯某)異噁唑-3-甲酸根據(jù)實施例10(I)，步驟A-C，制備標題化合物。S:4-氯-5-(4-氟苯某)-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例5(A)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):339.0。實施例64-氯-5-(3,4-二氟苯某)-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(3,4-二氟苯某)異噁唑_3_甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-C，制備標題化合物，其中在步驟A中，使用3，4-氟苯乙酮代替4_氯代苯乙酮。S:4-氯-5-(3,4-二氟苯某)異噁唑_3_甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH?！?4-氯-5-(3，4-二氟苯基)異噁唑_3_羰基氯使用實施例3步驟B的過程制備標題化合物。2:4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺將(lS，3R)-3-氨基環(huán)己醇(46mg，0.40mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.21mL，1.20mmo1)和二氯甲烷(15mL)的懸浮液在氬氣下用在室溫下的4-氯-5-(3，4-二氟苯基)異噁唑-3-羰基氯(112mg，0.40mmo1)的二氯甲烷(15mL)溶液處理。攪拌2小時后，真空除去揮發(fā)物，將殘余物最初用硅膠色譜純化，用二氯甲烷到含4%甲醇的二氯甲烷洗脫，然后進行反相HPLC純化(H20/MeCN/MeOH48/48/4[體積/體積])得到標題化合物(86mg，0.24,1)。LC/MSm/z(M+H+):357.0/359.0。實施例74-溴-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺A:4-溴-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯將5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(0.66g，2.62mmo1)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.93g，5.2mmo1)在乙酸(12mL)中的混合物加熱至回流歷時24小時。加入另一份N-溴代琥珀酰亞胺(0.5g，2.8mmo1)并將反應(yīng)回流另外的16小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾倒在冰上，并收集得到的白色固體，進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-溴-5-(4-氯苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯(0.62g，1.88mmo1)。g:4-溴-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺[O364]將4-溴-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(213mg，0.70mmo1)和環(huán)戊基胺(0.70mL，7.0mmo1)在無水乙醇(8mL)中的混合物加熱至回流過夜。真空除去揮發(fā)物并將化合物進行硅膠色譜純化，用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.21g，0.57mmol)。MS(ESI)m/z(M+H"):370.9/368.8。實施例85-(4-氯苯某)-N-環(huán)戊某-4-環(huán)丙某異噁唑_3_甲酰胺將4-溴-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺(40mg，0.llmmol)、環(huán)丙基硼酸(22mg，0.26mmo1)和三環(huán)己基膦(6mg，0.02mmo1)在甲苯(lmL)中的混合物用氬氣脫氣。加入2M的磷酸鉀水溶液(0.35mL，0.7mmo1)和乙酸鈀(II)，并將反應(yīng)加熱至IO(TC歷時3小時。真空除去揮發(fā)物并將化合物進行硅膠色譜純化，用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(6.8mg，0.02,1)。MS(ESI)m/z(M+H+):331.2。實施例9(S)-5-(4-氯,苯某)-4-甲某_N_(四氫呋喃_3_某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-(4-氯苯某)-3-甲某-2，4-二氣代丁酸乙酯的烯醇鋰鹽將1.0M的雙(三甲硅基)氨基鋰的四氫呋喃溶液(30mL，30mmo1)在無水乙醚(120mL)中在氬氣下在干冰/丙酮浴中冷卻到_78°C。滴加4-氯苯丙酮(5.Og，29.7mmo1)在無水乙醚(24mL)中的溶液并將混合物在-7『C攪拌另外的45分鐘。一次性加入草酸二乙酯(4.6mL，33.9mmo1);將反應(yīng)回溫到室溫，并攪拌過夜。收集所形成的淺黃色沉淀物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇鋰鹽(2.75g，10.0,1)。g:5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑_3-甲酸乙酯4-(4-氯苯基)-3_甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇鋰鹽(1.5g，5.5mmo1)和羥胺鹽酸鹽(0.46g，6.6mmo1)在無水乙醇(30mL)中加熱至回流歷時17小時，冷卻到室溫，然后冷卻到0t:歷時3小時。收集得到的白色結(jié)晶并真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯(0.55g，0.20,1)?！?5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸向5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯(63mg，0.24mmo1)在四氫呋喃(1.5mL)中的溶液中加入氫氧化鋰水合物(lOmg，O.24,1)在水(1.5mL)中的溶液。攪拌20分鐘后，用1MHC1將反應(yīng)混合物酸化并用二氯甲烷提取三次。將合并的二氯甲烷提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸(55mg，0.23,1)。2:(S)-5-(4-氯苯基)-4-甲基_N_(四氫呋喃_3_基)異噁唑_3_甲酰胺將(S)-四氫呋喃-3-胺(13iiL，0.13,1)加入到5_(4-氯苯基)_4_甲基異噁唑-3_甲酸(23mg，0.10mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(16mg，0.12mmo1)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22mg，0.12mmo1)和三乙胺(16iiL，0.12mmo1)在四氫呋喃(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.lmL)中的混合物中。攪拌過夜后，真空除去揮發(fā)物，將化合物進行硅膠色譜純化，用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(21.6mg，0.07,1)。MS(ESI)m/z(M+H+):307.0。進一步使用實施例9的方法，采用可供選擇的胺代替(S)-四氫呋喃_3-胺，制備以下的化合物。實施例10(A)5-(4-氯苯某)-N-環(huán)戊某-4-甲某異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):305.2/307.3。實施例10(B)4-氯-N-((1R,2S)_2_羥某_2,3_二氡_1H_茚_1_某)_5_(4_(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺使用根據(jù)實施例12合成的4-氯_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酸代替5_(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸。MS(ESI)m/z(M+H+):423.2。實施例10(C)4-氯-N-(3-羥某哌啶-1-某)-5-(4_(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(B)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):390.3。實施例10(D)4-浪-5-(4-氯苯某)-N-丙某異噁唑_3_甲酰胺使用根據(jù)Letourneau,J.J.等人，TetrahedronLett.2007，48，1739-1743合成的4-溴-5-(4-(氯苯基)異噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑_3_甲酸。MS(ESI)m/z(M+H+):343.0/344.9。實施例10(E)4-溴-N-丁基-5-(4-氯苯基)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(D)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):356.4/358.9。實施例10(F)4-溴-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(D)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):368.9/370.9。實施例10(G)4-溴-5-(4-氯苯基)-N-(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(D)，制備標題化合物。力-NMR(300MHz，CDC13+5%CD30D)S7.95(d，2H)，7.50(d，2H)，4.15(m，1H)，3.97(m，2H)，3.50(m，2H)，1.95(m，2H)，1.62(m，2H)。實施例10(H)4-氯-5-(4-氯苯基)-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺使用根據(jù)實施例1合成的4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸代替5_(4_氯苯基)-4_甲基異噁唑_3-甲酸。MS(ESI)m/z(M+H+):341.2。實施例10(I)4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺A:5-(4-氟苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-B，制備標題化合物，其中在步驟A中，使用4-氟苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。B:4-氯-5-(4-氟苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟C，制備標題化合物，其中在步驟C中，使用5_(4-氟苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯。C:4-氯-5-(4-氟苯某)異噁唑-3-甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH。D:4-氯-5-(4-氟苯某)-N-(3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺使用4-氯-5-(4-氟苯基)異噁唑-3_甲酸代替5-(4-氯苯基)-4_甲基異噁唑-3_甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):339.3。實施例10(.T)4-氯,-5-(4-tt苯某)-N-((lR，3S)-3-羥某環(huán)戊某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(I)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):325.4/327.4。實施例10(K)4-浪-5-(3,4-二氯苯某)_N_(四氡_2H_吡喃_4_某)噁唑_3_甲酰胺A:5-(3,4-二氯苯某)異噁唑_3_甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-B，制備標題化合物，其中在步驟A中，使用3，4-二氯代苯乙酮代替4_氯代苯乙酮。g:4-溴-5-(3，4-二氯苯基)異噁唑_3_甲酸乙酯根據(jù)實施例7，步驟A，制備標題化合物，其中使用5-(3，4-二氯苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯。C:4-溴-5-(3，4-二氯苯基)異噁唑-3-甲酸使用實施例3，步驟A，制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH。D:4-溴-5-(3，4-二氯苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3--甲酰胺使用4-溴-5-(3，4-二氯苯基)異噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4-甲基異噁唑-3--甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):418.9/420.9/422.9。實施例10(L)4-溴-N-環(huán)戊基-5-(3，4-二氯苯基)異噁唑_3-甲酰胺根據(jù)實施例10(K)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):402.8/404.9/406.9。實施例10(M)4-溴-N-環(huán)戊基-5-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酰胺A:4-浪-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例7制備標題化合物；其中使用根據(jù)實施例12步驟八-8合成的5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯B:4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH?！?4-媳-N-環(huán)戊某_5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺使用4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3_甲酸代替5_(4_氯苯基)_4_甲基異噁唑-3_甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):403.0/405.0。實施例10(N)4-媳-N-(四氫-2H-吡喃_4_某)_5_(4_(三氟,甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(M)，制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):419.0/421.0。實施例10(0)4-媳-N-(四氫-2H-吡喃_4_某)_5_(4_(三tt甲氣某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺A:5-(4-(三氟甲氧某)苯某)異噁唑-3_甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-C，制備標題化合物，其中在步驟A中，使用4-(三氟甲氧基)苯乙酮代替4_氯代苯乙酮。B:4-媳-5-(4-(三tt甲氣某)苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例7制備標題化合物，其中使用5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯?！?4-浪_5_(4_(三氟甲氧某)苯某)異噁唑_3_甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH。2:4-浪-N-(四氡-2H-吡喃_4_某)_5_(4-(三氟甲氧某)苯某)異噁唑_3_甲鍾使用4-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)異噁唑-3-甲酸代替5-(4-氯苯基)_4_甲基異噁唑-3_甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):434.9/436.9。實施例10(P)4-溴-N-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)異噁唑_3_甲酰胺A:5-(4-氟苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯根據(jù)實施例10(I)，步驟A，制備標題化合物。g:4-溴-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例7制備標題化合物，其中使用5-(4-氟苯基)異噁唑-3_甲酸乙酯代替5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯。C:4-溴-5-(4-氟苯基)異噁唑_3_甲酸使用實施例3，步驟A，制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH。D:4-溴-N-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)異噁唑_3_甲酰胺使用4-溴-5-(4-氟苯基)異噁唑_3-甲酸代替5-(4-氯苯基)-4_甲基異噁唑-3_甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):353.0/355.0。實施例114-德某-N-環(huán)戊某-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-德某-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯將三乙胺(0.98mL，7.0mmo1)加入到_5°C的4_三氟甲基苯甲?；译?1.5g，7.0mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并將混合物攪拌20分鐘。在15分鐘內(nèi)向反應(yīng)中加入2-氯-2-(肟基)乙酸乙酯(1.06g，7.0mmo1)在乙醇(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌72小時后，形成奶油色的固體，通過過濾收集固體，用冷水洗滌并真空干燥，得到4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(1.84g，5.93mmo1)。S:4-德某-N-環(huán)戊某-5-(4_(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺將4-氰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(150mg，0.48mmo1)和環(huán)戊基胺(0.24mL，2.4mmo1)在乙醇(5mL)中的混合物加熱至82。C歷時16小時。真空除去揮發(fā)物并將殘余物進行硅膠色譜純化，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(130mg，0.37mmo1)。力NMR(300MHz，CDC13)S8.27(m，2H)，7.86(m，2H)，6.68(br.d，1H)，4.43(m，1H)，2.11(m，2H)，1.85-1.45(m，6H)。實施例124-氯,-5-(4-(三tt甲某)苯某)-N-(3-羥某苯某)異噁唑_3_甲酰胺A:2，4-二氣代-4-(4-(三tt甲某)苯某)丁酸乙酯將乙醇鈉(35mL，191mmo1)在乙醇中的21重量％的溶液用四氫呋喃(15mL)稀釋并冷卻到(TC。通過加料漏斗在10分鐘內(nèi)滴加4-(三氟甲基)-苯乙酮(4.5g，23.9mmo1)和草酸二乙酯(6.5mL，95.6mmo1)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。在室溫下攪拌另外的10分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并加入1MHCl(80mL)。分層，水層用另外兩份乙醚提取。將合并的乙醚提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標題化合物(6.89g，23.9,1)。g:5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯將2，4-二氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯(6.89g，23.9mmo1)和羥胺鹽酸鹽(2.0g，28.7mmo1)在乙醇(120mL)中的混合物在回流下攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，將殘余物進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(4.5g，15.6mmo1)?！?4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯向5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3_甲酸乙酯(3.3g，11.6mmo1)在乙酸(60mL)中的懸浮液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(3.lg，23.2mmo1)。加熱至75t:后，形成均勻的溶液。在加熱16小時后，加入另一份N-氯代琥珀酰亞胺(1.5g，11.2mmo1)并將反應(yīng)在75。C加熱另外的16小時。在冷卻到周圍環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物傾倒在冰上。真空過濾收集所形成的白色結(jié)晶，進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(3.2g，10.Ommol)。2:4-氯_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸將氫氧化鋰水合物(126mg，3.Ommol)在水(18mL)中的溶液加入到4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(0.96g，3.0,1)在四氫呋喃(15mL)的溶液中。攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用6NHC1水溶液將水層調(diào)節(jié)到pH二2。將得到的混合物用二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物(0.88g，3.Ommol)。E:4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-羰基氯向4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3_甲酸(0.33g，l.13mmol)、草酰氯(0.45mL，5.16mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。真空除去揮發(fā)物，得到4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-羰基氯(0.34g，1.1,1)?！?4-氯_5_(4_(三氟甲某)苯某)_N_(3_羥某苯某)異噁唑_3_甲酰胺[O493]將4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-羰基氯(15mg，0.05mmol)、3-氨基苯酚(12.7mg，0.lOmmo)和碳酸鉀(7mg，0.05翻l)在二氯甲烷(8mL)中的混合物加熱至45t:過夜。真空除去揮發(fā)物，將化合物用硅膠色譜純化，用含3%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(7.7mg，0.02mmo1)。MS(ESI)m/z(M+H+):383.1。進一步使用實施例12的方法，采用可供選擇的胺代替3-氨基苯酚，制備以下的化合物。實施例13(A)4-氯-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)戊某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔—MS(ESI)m/z(M+H"):374.9/376.9。實施例13(B)4-氯-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔—MS(ESI)m/z(M+H"):388.9/391.0。實施例13(C)4-氯,-N-(5-羥某戊某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺力-NMR(300MHz，CD3OD)S8.19(d，2H)，7.8(d，2H)，3.5(m，2H)，3.38(m，2H)，1.6(m，4H)，1.25(m，2H).實施例13(D)4-氯-N-(2-(羥基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺^-NMR(300MHz，CD3OD)S10.05(d，1H)，8.31(d，1H)，8.19(d，2H)，7.82(d，2H)，7.41(dt，1H)，7.25(d，1H)，7.16(t，1H)，4.85(s，2H)。實施例13(E)4-氯-^((1尺，3尺，55)-3，5-二羥基環(huán)己基)-5-(4_(三氟甲基)苯基)異噁哞-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):405.4。實施例13(F)4-氯-N-((lS，3R)-3-羥基環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):375.0/377.0。實施例13(G)外消旋-4-氯-N-((反式-3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9。實施例13(H)4_氯_N_((1S，2S，3R，4R)_3_(羥基甲基)雙環(huán)「2.2.11庚-5-烯-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):412.9/414.9。實施例13(1)4-氯-N-嗎啉代-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺丄H-NMR(300MHz，CD30D)S8.4(d，2H)，8.1(d，2H)，3.97(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例13(.T)4-氯-N-((lS,3R)-3-羥某環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔MS(ESI)m/z(M+H+):388.9。實施例13(K)4-氯,-N-(3-(羥某甲某)苯某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):396.8/398.8。實施例13(L)4-氯,-N-(3-羥某丙某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺^-NMR(300MHz，CD30D)S8.19(d，2H)，7.8(d，2H)，3.65(m，2H)，3.41(m，2H)，1.75(m，2H)。實施例13(M)4-氯-N-((四氫-2H-吡喃_3_某)甲某)_5_(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):389.1/391.1。實施例13(N)N-(3-氡某苯某)-4-氯,-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):382.1/384.1。實施例13(0)4-氯-^(((15，35)-3_羥基環(huán)戊基)甲基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/391.0。實施例13(P)4-氯-N-環(huán)己基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):373.0/375.0。實施例13(Q)4-氯-N-((lS，2R，3S，4R)-3-(羥基甲基)雙環(huán)「2.2.ll庚烷_2_基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁哞-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):415.0/416.9。實施例13(R)4-氯-N-((lS，6R)-6-(羥基甲基)環(huán)己_3_烯基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):401.0/402.0。實施例13(S)外消旋-4-氯-N-(順式-2-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):389.0/390.0。實施例13(T)4-氧-N-(((lS，3R)-3-羥基環(huán)戊基)甲基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):388.9/390.9。實施例13(U)4-氯-N-(4-羥基丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺力-NMR(300MHz，CD3OD)S8.19(d，2H)，7.8(d，2H)，3.5(m，2H)，3.39(m，2H)，1.6(m，4H)。實施例13(V)4_氯_N_((1S,2R,3S,4R)-3-(羥某甲某)雙環(huán)「2.2.11庚-5-烯-2-某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):413.0/415.0。實施例13(W)外消旋-4-氯-N-((順式)-3-(羥某甲某)雙環(huán)「2.2.11庚烷_2_某)_5_(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):415.0/416.0。實施例13(X)4-氯-N-環(huán)己某-5-(4-氟苯某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-氟苯某)異噁唑-3-甲酸根據(jù)實施例10(I)，步驟A-C，制備標題化合物。S:4-氯-5-(4-氟苯某)異噁唑-3-羰某氯根據(jù)實施例12，步驟E，制備標題化合物?！?4-氯_N_環(huán)己某-5_(4_氟苯某)異噁唑_3_甲酰胺使用4-氯-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-羰基氯代替4_氯_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-羰基氯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):323.3/325.3。根據(jù)實施例13(X)，制備以下的化合物實施例13(Y)4-氯-N-環(huán)戊基-5-(4-氟苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):309.3/311.3。實施例13(Z)4-氯-N-環(huán)丁基-5-(4-氟苯基)異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):295.3/297.4。實施例13(AA)4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((lR，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):353.3/355.2。實施例13(AB)4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):325.3。實施例13(AC)4-氯-5-(4-氟苯基)-N-((lR，3S)-3-(羥基甲基)環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):339.2/341.2。實施例13(AD)4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)異噁唑_3_甲酰胺^-NMR(300MHz，CDC13)S8.08(m，2H)，7.25(m，2H)，7.05(bt，1H)，4.13(m，2H)。實施例13(AE)4-氯-5-(4-氯苯基)-N_(3-甲基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-C，制備標題化合物。S:4-氯-5-(4-氯苯某)異噁唑-3-甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH?！?4-氯_5_(4_氯苯某)異噁唑_3_羰某氯根據(jù)實施例12，步驟E，制備標題化合物。D:4-氯-5-(4-氯苯某)-N_(3-甲某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺使用4-氯-5-(4-氯苯基)異噁唑-3-羰基氯代替4_氯_5_(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-羰基氯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):353.0/355.0。根據(jù)實施例13(AE)制備以下的化合物實施例13(AF)4-氯-5-(4-氯苯某)-N-環(huán)丁某異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):311.1。實施例13(AG)(R)-4-氯,-5-(4-氯,苯某)-N_(四氫呋喃-3_某)異噁唑_3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):327.1/329.1。實施例13(AH)4-氯-5-(4-氯苯某)-N-異丁某異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):313.2。實施例13(AI)4-氯-5-(4-氯苯某)-N-(環(huán)丙某甲某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):311.1/313.1。實施例13(AT)4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((lS，3R)-3-(羥基甲基)環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺k4-氯-5-(3，4-二氟苯基)異噁唑_3_羰基氯根據(jù)實施例6，步驟A-C，制備標題化合物。g:4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((1S，3R)_3_(羥基甲基)環(huán)戊基)異噁唑_3_甲鍾使用4-氯-5-(3，4-二氟苯基)異噁唑-3-羰基氯代替4_氯_5_(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-羰基氯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):357.1/359.1。根據(jù)實施例13(AJ)制備以下的化合物實施例13(AK)4-氯-N-環(huán)戊基-5-(3，4-二氟苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):327.1/329.1。實施例13(AL)4-氯-5-(3，4-二氟苯基)_N_((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):343.0/345.0。實施例13(AM)4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-N-((lR，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰32腔MS(ESI)m/z(M+H+):371.0/373.1。實施例13(AN)4-氯-N-環(huán)丁某-5-(3,4-二氟苯某)異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):313.1/315.0。實施例13(AO)4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)-N-((1R,3S)_3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)異噁唑_3_甲酸根據(jù)實施例5(D)，步驟A-B，制備標題化合物。B:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)異噁唑_3_羰某氯根據(jù)實施例12，步驟E，制備標題化合物。D:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)_N_((1R,3S)_3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)異噁唑_3_羰基氯代替4_氯_5_(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-羰基氯，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):372.9/374.9。實施例144-氟-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺A:4-tt-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑-3-甲酸乙酯將5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酸乙酯(0.96g，3.37mmol)、Selectfluor(l.25g，3.53,1)和環(huán)丁砜(7.5g，62.5,1)的混合物加熱至120。C歷時8小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，攪拌5分鐘，收集得到的白色結(jié)晶，用水洗滌，進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(147mg，0.53mmol)。S:4-氟-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酸向4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(147mg，0.48mmo1)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(20mg，0.83mmol)在水(2.5mL)中的溶液。攪拌1小時后，用1MHCl將反應(yīng)混合物酸化到pH二2，用二氯甲烷提取三次。將二氯甲烷提取物合并，用硫酸鈉干燥并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到標題化合物(130mg，0.47mmol)?！?4-氟-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲鍾向4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸(19mg，0.07mmo)、(1S，3R)-3-氨基環(huán)己醇(9.3mg，0.081mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(9.Omg，O.07mmo1)和三乙胺(10iiL，0.07mmo1)在四氫呋喃(lmL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(15mg，0.081mmo1)。攪拌過夜后，真空除去揮發(fā)物，化合物進行硅膠色譜純化，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(12.lmg，0.03mmo1)。MS(ESI)m/z(M+H+):373.2。進一步使用實施例14的方法，采用可供選擇的胺代替(1S，3R)-3-氨基環(huán)己醇，制備以下的化合物實施例15(A)N-環(huán)戊基-4-氟-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):343.2。33實施例15(B)順式-4-氟-N-(3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):373.3。實施例15(C)4-氟-N-((lR,3S)-3-羥某環(huán)戊某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔MS(ESI)m/z(M+H+):359.3。實施例16外消旋-反式-4-氯-N-(3-羥某-6-甲氧某_2,3_二氡_1H_茚_1_某)_5_(4-(三氟鵬)錢)別惡卩坐-3-申麵A:2,2,2-三氟_N-(6-甲氧某_3_氧代-2,3-二氡_1H_茚_1_某)乙酰胺將3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，10.Ommol)在三氟乙酸(15mL)中的溶液攪拌15分鐘。加入三氟乙酸酐(15mL)并將反應(yīng)混合物加熱至回流歷時3小時。真空除去揮發(fā)物，將殘余物與水研磨，通過真空過濾收集得到的黃色固體。用乙醚重結(jié)晶，得到2，2，2-三氟-N-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙酰胺(1.3g，4.8,1)。力-畫R(300MHz，DMS0-d6)Sppm:9.95(bd，1H)，7.62(m，1H)，7.05(m，2H)，5.60(m，1H)，3.88(s，3H)，3.05(dd，1H)，2.55(m，1H)。g:反式-2,2,2-三氟_N-(-3-羥某_6_甲氧某-2,3_二氡_1H_茚_1_某)乙酰腔將硼氫化鈉(20mg，0.51mmo1)加入到2，2，2_三氟_N_(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙酰胺(140mg，0.51mmo1)在無水甲醇(4mL)中的溶液中。攪拌過夜后，真空除去揮發(fā)物，粗物質(zhì)用硅膠色譜純化，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到第一洗脫異構(gòu)體順式_2，2，2-三氟-N-(-3-羥基-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚_1_基)乙酰胺;(60mg，0.22,1)丄H-NMR(300MHz，CDC13)S7.34(d，1H)，7.01-6.82(m，3H)，5.35(m，1H)，5.15(m，1H)，3.82(s，3H)，2.87(m，1H)，1.93(m，1H)。在上述標題化合物后，得到作為第二洗脫異構(gòu)體的反式-2，2，2-三氟-N-(_3_羥基-6-甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙酰胺;(35mg，0.13,1),H-NMR(300MHz，CDC13)S7.37(d，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，6.40(bm，1H)，5.69(m，1H)，5.34(m，1H)3.85(s，3H)，2.61(m，lH)，2.29(m，1H)。C:反式-3-氨基-5-甲氧基-2，3_二氫_1H_茚_1_醇將碳酸鉀(16mg，0.116mmo1)加入到反式_2，2，2_三氟_N-(-3_羥基_6_甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙酰胺(32mg，0.116,1)在甲醇(2mL)和水(lmL)中的溶液中。攪拌72小時后，將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，過濾通過棉花塞，并真空濃縮。將粗化合物進行硅膠色譜純化，用含10%甲醇的二氯甲烷(含0.1%NH40H)洗脫，得到標題化合物(17mg，0.09mmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):180.2。2:外消旋_反式-4-氯_N-(3-羥基-6-甲氧基_2，3_二氫-lH-茚-l-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酰胺使用實施例12的過程制備標題化合物。力-畫R(300MHz，CDC13)S8.18(d，2H)，7.80(d，2H)，7.39(d，1H)，6.95(m，3H)，5.90(m，1H)，5.38(m，1H)，3.82(s，3H)，2.68(m，1H)，2.35(m，1H)。實施例17外消旋-順式-4-氯-N-(3-羥某-6-甲氧某-2,3_二氡_1H_茚_1_某)_5_(4_(三氟鵬)錢)別惡卩坐-3-申麵根據(jù)實施例16制備標題化合物。^-NMR(300MHz，CDC13)S8.15(d，2H)，7.80(d，2H)，7.39(d，1H)，7.30(m，1H)，6.95(m，2H)，5.51(m，1H)，5.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.02(q，1H)，2.00(m，1H)。實施例184-氯-5-(4-氟苯某)-N-(3_氧代環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺將草酰氯(30iiL，0.34mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液冷卻到_78°C。滴加二甲基亞砜(48iiL，O.675mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液并將混合物在_78"攪拌5分鐘。在5分鐘內(nèi)加入4-氯-5-(4-氟苯基)-N-(3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺(104mg，0.307mmol)在四氫呋喃(3mL)和(0.5mL)二氯甲烷中的溶液并將反應(yīng)混合物在-78t:攪拌15分鐘。加入三乙胺(0.215mL，1.53mmo1)并將反應(yīng)在_78"攪拌10分鐘，然后使其回溫到室溫并攪拌另外的20分鐘。加入水并將混合物用二氯甲烷提取三次。將合并的有機提取物用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，并進行硅膠色譜純化，用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(19.7mg，0.058,1)。MS(ESI)m/z(M+H+):實施例19(R)-4-氯-N-(3-氣代環(huán)戊某)_5_(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例18制備標題化合物。"H-腿(300MHz，CDC13)S8.17(d，2H)，7.80(d，2H)，6.87(bd，1H)，4.71(m，1H)2.71(dd，1H)，2.61-2.41(m，2H)，2.40-2.25(m，2H)，2.08(m，1H)。實施例20(R)-4-氯-N-(3-(肟某)環(huán)戊某)_5_(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰胺順式/反式混合物將(R)-4-氯-N-(3-氧代環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺(20mg，0.054mmol)、羥胺鹽酸鹽(5mg，0.064,1)和碳酸氫鈉(7mg，0.083,1)在乙醇(2mL)中的懸浮液加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物用乙醇/二氯甲烷稀釋，過濾通過棉花塞并真空蒸發(fā)。進行硅膠色譜純化，用含8%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物(10.5mg，0.027,1)。MS(ESI)m/z(M+H+):388.2/390.3實施例214-氯-^((1尺，3尺，55)-3，5-二羥基環(huán)己基)-5-(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺A:4-氯-N-((lR，3R，5S)-3，5-二甲氧基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺根據(jù)實施例12，步驟A-F，制備標題化合物。B:4-氯-^((1尺，3尺，55)-3，5-二羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺向4-氯-N-((lR，3R，5S)-3，5-二甲氧基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺(35mg，0.08mmo1)在無水MeCN(5mL)中的溶液中加入三甲基碘硅烷(80yL，0.56mmol)。在6(TC加熱40分鐘后，將反應(yīng)冷卻并傾倒在冰上。溶化后，將得到的水性混合物用二氯甲烷提取三次。將合并的二氯甲烷提取物用10%的化25203和鹽水順序洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將粗物質(zhì)進行硅膠色譜純化，用含10%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(16.6mg，0.041mmol)。力-NMR(300MHz，CDCl3+30%CD3OD)S8.02(d，2H)，7.92(d，1H)，7.66(d，2H)，3.85(m，1H)，3.56(m，2H)，2.10(m，3H)，1.25(m，3H)。實施例22(1S，3R)-3-(4-氯_5_(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑-3-甲酰氡某)環(huán)戊某2_氡紅翻旨A:(lS，3R)-3-(4-氯,-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰氡某)環(huán)戊某2-(,卡汀氧某麟)二翻旨將4-氯-N-((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺(57mg，152iimol)溶解在室溫下的四氫呋喃(2mL)中并經(jīng)Boc-Gly-0H(28mg，160ymol)、1-羥基苯并三唑水合物(21mg，155iimol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(34mg，177iimo1)和三乙胺(21yyL，151ymol)處理。將混合物攪拌過夜，然后真空除去揮發(fā)物。將粗殘余物進行硅膠色譜純化，用含55%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰氨基)環(huán)戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(25mg，47iimo1)。S:(lS，3R)-3-(4-氯,-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰氡某)環(huán)戊某2-氨某乙酸酯將(1S，3R)-3-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰氨基)環(huán)戊基2-(叔丁氧基羰基)乙酸酯(20mg，37.6iimo1)用鹽酸(4.0M，在1，4-二氧雜環(huán)己烷中，3mL)處理1小時。真空除去揮發(fā)物，得到標題化合物，為鹽酸鹽(16mg，34iimo1)。MS(ESI)m/z(M+H+):432.2。實施例234-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑_3_甲鍾A:5-(3-氟_4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯根據(jù)實施例1，步驟A-B，制備標題化合物，其中在步驟A中，使用3-氟_4_(三氟甲基)苯乙酮代替4-氯代苯乙酮。g:(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-基)甲醇向5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(2.0g，6.60mmo1)在四氫呋喃(25mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(375mg，9.89mmo1)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。通過在30分鐘內(nèi)加入水(0.18mL)、然后加入1NNa0H的水溶液(0.18mL)和最后加入水(0.54mL)使反應(yīng)淬滅。將得到的粘性的灰色漿料用乙醚稀釋(50mL)并攪拌30分鐘，然后過濾通過硅藻土墊。將濾餅用乙醚洗滌(3X70mL)并將濾液真空蒸干，得到(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-基)甲醇(1.43g，5.48mmo1)。￡:(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_基)甲基乙酸酯[OSS3]向(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-基)甲醇(1.4g，5.36mmo1)在乙酸(12mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(1.07g，8.04,1)和硫酸(0.6mL)。將反應(yīng)36混合物在12(TC攪拌5小時，然后冷卻并用水稀釋(lOOmL)。將水性反應(yīng)混合物用乙醚提取(3XlOOmL)，將有機物合并，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去揮發(fā)物，將得到的殘余物進行硅膠色譜純化，用庚烷到含20%乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-基)甲基乙酸酯(lg，2.96mmo1)。2:(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_某)甲醇向(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-基)甲基乙酸酯(lg，2.96,1)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入1NLiOH的水溶液(8.88mL，8.88,1)。將兩相反應(yīng)混合物在6(TC劇烈攪拌3小時，然后冷卻并放置過周末。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并除去有機層。水層用乙醚提取(2X20mL)，將有機物合并，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸干，得到(4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-基)甲醇(878mg，2.97mmo1)?！?4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酸向攪拌的(4-氯-5-(3-氟_4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_基)甲醇(580mg，1.96,1)和三乙胺(1.930mL，13.73mmo1)在二氯甲烷(9.6mL)和DMSO(1.60mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶復合物(1.25g，7.85mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空除去揮發(fā)物。將得到的粗殘余物用乙酸乙酯稀釋(20mL)，用2NHCl(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸干。將該粗混合物溶解在tBuOH/H20(4:1)(20mL)中，向其中加入磷酸二氫鈉二水合物(1.07g，6.87,1)和2-甲基-2-丁烯(860mg，12.26mmo1)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。最后加入亞氯酸鈉(222mg，2.45mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸干，在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之間分配，并將水相用乙酸酸化到pH4。除去有機層，然后將水層用乙酸乙酯提取(3X20mL)。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸干。將得到的殘余物進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷到含20%甲醇/(乙酸)的二氯甲烷洗脫，得到4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酸(0.4g，1.29mmol)?！?4-氯-5_(3_氟_4_(三氟甲基)苯基)-N-(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑-3-甲酰胺向攪拌的4-氯-5-(3_氟-4_(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酸(45mg，0.145mmo1)、四氫-2H-妣喃-4-胺(14.7mg，0.15,1)和三乙胺(61.3iil，O.44,1)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入l-丙烷磷酸環(huán)酐(64.9iil，0.22mmol)在乙酸乙酯中的50重量％的溶液。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用NaHC03溶液(10mL)洗滌，并真空濃縮。將得到的殘余物進行硅膠色譜純化，用二氯甲烷到含20%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(18mg，0.046mmo1)。MS(ESI)m/z(M+H+):393。進一步使用實施例23的方法，采用可供選擇的胺代替四氫-2H-吡喃-4-胺，制備以下的化合物。實施例24(A)4-氯-N-環(huán)戊基-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):377.3。實施例24(B)4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)_N_(3_(羥某甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+Na+):438.0。實施例24(C)4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)_N_(2_(2_羥某乙某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H"):429.0。實施例24(D)(R)-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)-N-(l-羥某丁烷-2-某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):381.0。實施例24(E)(R)-4-氯-5-(3-氟_4_(三氟甲某)苯某)_N_(1-羥某_3_甲某丁烷_2_某)異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):395.0。實施例24(F)4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)-N-((1R,3S)-3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):407.0。實施例24(G)順式-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)_N_(4-羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):407.0。實施例24(H)4-氯,-N-(l-環(huán)丙某-3-羥某丙某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲酸根據(jù)實施例12，步驟A-D，制備標題化合物。S:4-氯-N-(l-環(huán)丙某-3-羥某丙某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑-3-甲鍾使用4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸代替4-氯_5_(3-氟_4_(三氟甲基)苯基)異噁唑-3_甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):389。根據(jù)實施例24(H)，制備以下的化合物實施例24(1)(S)-4-氯-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺—MS(ESI)m/z(M+H+):363。實施例24(J)4-氯-N-(2-羥基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):335。實施例24(K)(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):361。實施例24(L)4-氯-^(2-羥基-2_甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):363。實施例24(M)(R)-4-氯-N-(6-氧代哌啶_3_某)_5_(4_(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔MS(ESI)m/z(M+H+):388。實施例24(N)4-氯,-N-((l-(羥某甲某)環(huán)戊某)甲某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):403。實施例24(0)4-氯,-N-(3-羥某-l-苯某丙某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):425。實施例24(P)(R)-4-氯,-N-(l-羥某丁烷-2-某)-5-(4-(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔MS(ESI)m/z(M+H+):363。實施例24(Q)4-氯-N-((1-(羥某甲某)環(huán)丁某)甲某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):389.1。實施例24(R)4-氯-N-((lR,2S)-2-羥某環(huán)戊某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰腔MS(ESI)m/z(M+H+):375。實施例24(S)(R)-4-氯-N-(四氫呋喃-3-基)-5-(4_(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺:工H-NMR(300MHz，CDC13)S8.17(m，2H)，7.80(m，2H)，6.90(d，1H)，4.74(m，1H)，4.08(q，1H)，3.93(m，1H)，3.84(m，2H)，2.38(m，2H)，1.98(m，1H)。實施例24(T)4-氯-N-(3，3-二氟環(huán)丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):381.1。實施例24(U)4-氯-N-(l，l，l-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):401.1。實施例24(V)4-氯-N-(2-環(huán)丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):359。實施例24(W)4-氯-N-(環(huán)丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):359。實施例24(X)(R)-N-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):347。實施例24(Y)(S)-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)_N_(1，1，1_三氟丙烷_2_基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):387。根據(jù)實施例23制備以下的化合物實施例24(Z)4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)_N_((1R,2S)-2_羥某環(huán)戊某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):393。實施例24(AA)(R)-4-氯-5-(3-氟_4_(三氟,甲某)苯某)(四氫呋喃_3_某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):379。實施例25N-環(huán)戊某-4-乙某-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-媳-N-環(huán)戊某-5-(4_(三tt甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺根據(jù)實施例10(M)，步驟A-D，制備標題化合物。S:N-環(huán)戊某-5-(4_(三tt甲某)苯某)-4-乙烯某異噁唑_3_甲酰胺將四(三苯基膦)鈀(0)(57.9mg，0.05mmo1)加入到攪拌的2，4，6_三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復合物(121mg，0.50mmol)、4-溴-N-環(huán)戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺(202mg，0.50,1)和碳酸鉀(138mg，1.0,1)在DME(4.7mL)和水(1.6mL)中的懸浮液中并加熱至IO(TC歷時2小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。有機物用硫酸鎂干燥并真空濃縮。進行硅膠色譜純化，使用庚烷到含20%乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到N-環(huán)戊基_5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基異噁唑-3-甲酰胺(140mg，0.40,1)?！?N-環(huán)戊基-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺向攪拌的N-環(huán)戊基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基異噁唑-3-甲酰胺(70mg，0.2mmo1)在乙醇(2mL)中的溶液中加入炭載鈀(5%)(5mg)，然后將反應(yīng)混合物置于氫氣氛(氣球)下歷時2小時。然后，將粗混合物過濾通過硅藻土并真空濃縮。進行硅膠色譜純化，用庚烷到含15%乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到標題化合物(36mg，0.lmmol)。MS(ESI)m/z(M+H+):353。進一步使用實施例25的方法，采用順式-丙烯基硼酸代替2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷吡啶復合物，制備以下的化合物實施例26N-環(huán)戊基-4-丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):367。實施例27A:4-氯_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸根據(jù)實施例12，步驟A-D，制備標題化合物。g:順式-4-氯-N-(4-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺向攪拌的4-氯_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酸(50mg，0.nmmol)在乙腈(2mL)中的懸浮液中加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(85mg，0.22mmol)，然后加入順式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(26mg，0.17mmo1)。加入三乙胺(52mg，0.51mmo1)，并在微波中在15(TC加熱10分鐘。10分鐘后，真空除去溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離水層并用二氯甲烷提取(3X10mL)，將合并的有機提取物用硫酸鎂干燥，過濾并真空除去溶劑。將殘余物用制備性HPLC純化，得到標題化合物(26mg，0.067,1)。MS(ESI)m/z(M+H+):389.9。進一步使用實施例27的方法，采用可供選擇的胺代替順式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽，制備以下的化合物。實施例28(A)外消旋-4-氯-N-(順式-2-羥某環(huán)己某)-5-(4-(三氟甲某)苯某)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):390。實施例29(B)4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)-N-((1R,3S)_3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺A:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)異噁唑_3_甲酸根據(jù)實施例5(D)，步驟A-B，制備標題化合物。S:4-氯-5-(4-氯-3-氟苯某)-N-((1R,3S)_3_羥某環(huán)己某)異噁唑_3_甲酰胺使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)異噁唑_3_甲酸代替4_氯_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3-甲酸，得到標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):373。實施例305-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)-4-甲某-N-(四氡_2H_吡喃_4_某)異噁唑_3_甲鍾A:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基異噁唑_3_甲酸乙酯將四(三苯基膦)鈀(0)(139mg，0.121,1)加入到2_(3-氟_4_(三氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊環(huán)(350mg，1.21mmo1)、5-溴-4-甲基異噁唑_3-甲酸乙酯(282mg，1.21mmo1)和碳酸鉀(334mg，2.413mmo1)在混合的DME和水中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在微波小瓶中密封并在IO(TC加熱2小時，然后，使反應(yīng)冷卻。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。然后將水層用乙酸乙酯提取，將有機物合并，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將得到的殘余物進行硅膠色譜純化，用庚烷到含40%乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到5-(3-氟_4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯(196mg，0.62,1)。B:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基異噁唑_3_甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH?！?5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基異噁唑_3_羰基氯使用實施例3步驟B的過程制備標題化合物。2:5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基_N_(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑-3-甲酰胺使用實施例3步驟C的過程制備標題化合物，其中使用三乙胺代替碳酸鉀。MS(ESI)m/z(M+H+):373。進一步使用實施例30的方法制備以下的化合物實施例31(A)415-(3-氟-4_(三氟甲某)苯某)-^((1尺,35)-3-羥某環(huán)己某)-4-甲某異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):387。實施例31(B)5-(3_tt-4_(三tt甲某)苯某)-N_(2-羥某乙某)_4_甲某異噁唑_3_甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):333。實施例31(C)(R)-5-(3-氟-4_(三氟甲某)苯某)_N_(1-羥某丁烷_2_某)_4_甲某異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):361.1。實施例31(D)(R)-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)_N_(1-羥某_3_甲某丁烷_2_某)_4_甲某異噁唑-3-甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):375.2。實施例31(E)(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)-4_甲某-N-(3-甲某丁烷-2-某)異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):359.2。實施例31(F)N-(3,3-二氟環(huán)丁某)-5-(3-氟-4-(三氟甲某)苯某)_4_甲某異噁唑_3_甲酰腔,H-NMR(300MHz，CDC13)S7.78(m，1H)，7.60(m，2H)，7.05(d，1H)，4.45(m，1H)，3.12(m，2H)，2.65(m，2H)，2.50(s，3H)。實施例31(G)N-環(huán)戊基-5-(3-氟_4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基異噁唑-3-甲酰胺:MS(ESI)m/z(M+H+):357.2。實施例31(H)5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-^((1尺，35)-3-羥基環(huán)己基)-4-甲基異噁唑_3-甲酰胺A:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)_4-甲基異噁唑_3_甲酸乙酯根據(jù)實施例30，步驟A，制備標題化合物，其中使用4-氯-2-乙氧基苯基硼酸代替2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)。B:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)_4-甲基異噁唑_3_甲酸根據(jù)實施例30，步驟B，制備標題化合，其中使用5-(4-氯-2_乙氧基苯基)_4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯代替5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯。C:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)_4-甲基異噁唑_3_羰基氯根據(jù)實施例30，步驟B，制備標題化合物，其中使用5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸代替5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4-甲基異噁唑_3-甲酸。D:5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，3S)_3_羥基環(huán)己基)_4_甲基異噁唑_3_甲酰胺。根據(jù)實施例30制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):379.1。實施例31(1)外消旋_5-(4-氯-2-乙氧基苯基)_^(順式-2-羥基環(huán)己基)-4-甲基異噁唑_3-甲酰胺根據(jù)實施例30(H)制備標題化合物。MS(ESI)m/z(M+H+):379.1。實施例325-(4-叔丁某苯某)-4-氯-N-環(huán)戊某異噁唑_3_甲酰胺A:4-(4-叔丁某苯某)-2，4_二氣代丁酸乙酯向冷卻(<5°C)的乙醇鈉(4.4g，64.6mmo1)在乙醇中的溶液中加入含草酸二乙酯(7.71mL，56.7,1)的甲苯(150mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后滴加含1_(4_叔丁基苯基)乙酮(56.7mmol，10g)的甲苯(20mL)(通過加壓滴液漏斗滴加)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜達到室溫，然后蒸發(fā)得到小體積。加入乙酸并將得到的沉淀物過濾并用庚烷洗滌，得到4-(4-叔丁基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(15.68g，56.7mmo1)。S:5-(4-叔丁某苯某)異噁唑-3_甲酸乙酯將羥胺鹽酸鹽(6.14g，88.Ommol)加入到4_(4-叔丁基苯基)_2，4_二氧代丁酸乙酯(20.4g，73.7mmo1)在無水乙醇(300mL)中的懸浮液中并將反應(yīng)加熱至回流歷時3小時。冷卻到室溫后，真空除去有機物，并將得到的殘余物進行硅膠色譜純化，用庚烷到含10%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，過濾白色固體，用水和冷乙醇洗滌，并真空干燥，得到5-(4-叔丁基苯基)異噁唑-3-甲酸乙酯(15.9g，58.0,1)?！?5-(4-叔丁某苯某)_4_氯異噁唑_3_甲酸乙酯將5-(4-叔丁基苯基)異噁唑-3_甲酸乙酯(2.0g，7.32mmo1)和N-氯代琥珀酰亞胺(2.44g，18.3mmo1)在乙酸(50mL)中的混合物加熱至回流歷時3天。然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾倒在冰上并收集得到的白色固體，將其溶解在乙酸乙酯中，有機物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾并真空蒸發(fā)。將得到的殘余物再溶解在二氯甲烷中，然后用碳酸鈉溶液提取，用疏水性玻璃料干燥。真空除去有機物，得到5-(4-叔丁基苯基)-4-氯異噁唑-3-甲酸乙酯(0.81g，2.63,1)。2:5-(4-叔丁基苯基)-4-氯異噁唑-3-甲酸使用實施例3步驟A的過程制備標題化合物，其中使用LiOH代替NaOH。^5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-^環(huán)戊基異噁唑-3_甲酰胺使用實施例24步驟F的過稈制備標題化合物，其中使用5-(4-叔丁某苯某)-4-氯異噁唑-3_甲酸代替4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酸。MS(ESI)m/z(M+H+):347。進一步使用實施例32的方法，采用可供選擇的胺代替環(huán)戊基胺，制備以下的化合物實施例33(A)5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(順式_4_羥基環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):377。實施例32(B)5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((lS，2R)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):391。43實施例33(C)5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氫_2H_吡喃_4_基)異噁唑_3_甲酰胺MS(ESI)m/z(M+H+):363。實施例33(D)5-(4-叔丁某苯某)-4-氯-N-環(huán)丁某異噁唑-3-甲酰胺2，2，2_三tt乙酸鹽:MS(ESI)m/z(M+H+):333。實施例33(E)5-(4-叔丁某苯某)-4-氯-N-異丙某異噁唑-3-甲酰胺2，2，2_三tt乙酸鹽:MS(ESI)m/z(M+H+):321。實施例34船叔m別本齢微將供試化合物制成在二甲基亞砜中的儲備溶液并在幾個log單位的范圍內(nèi)(100M-100pM)試驗其活性。根據(jù)ICs。測定的需要，將化合物進一步在試驗緩沖液中稀釋。將表達人VRl的中國倉鼠卵巢細胞在補充有10%FetalCloneII(Hyclone，Logan，UT，USA)、1%GlutaMax(InvitrogenCorp.，Carlsbad,CA，USA)、1%Pen/Str印(Mediatech)和0.4mg/mlG418(Mediatech)的DMEM/F1250/50混合物(Mediatech，Inc.，Herndon，VA，USA)中生長。在試驗的前一天，將細胞接種在用組織培養(yǎng)基處理并具有透明底部的黑色的384孔板(Corning,Inc.，Corning,NY，USA)中，每孔10，000個活細胞，在每孔的50ii1介質(zhì)中不含G418。在試驗的當天，該試驗是商購自MolecularDevicesCorp.，Sunnyvale,CAUSA的FLIPR⑧Calcium3試驗，除去鋪板培養(yǎng)基并替換為在VR1緩沖液(160mMNaCl，4.5mMKCl，10mMHEPES，10mM葡萄糖，2mMCaCl2，lmMMgCl2和0.5mM丙磺舒)中制備的25iU/孔的IXCalcium3試驗試劑盒染料。在室溫下溫育1小時后，將板裝載到FLIPR(MolecularDevices,Corp.)中，其添加在含有4%二甲基亞砜的VRl緩沖液中的12.5iU的供試化合物并對細胞熒光的隨后變化進行讀數(shù)，從而監(jiān)控激動劑活性。在加入化合物后IO分鐘，將板裝載到FLIPR中，其添加在VRl緩沖液中的12.5ill的30nM辣椒素并對細胞熒光的隨后變化進行讀數(shù)，從而監(jiān)控拮抗劑活性。以這種方式，使用相同的試驗來評價供試化合物的激動劑活性和拮抗劑活性。在上述的體外試驗中測量的本發(fā)明化合物的典型的ICs。值是5iiM或更低。對于本發(fā)明的幾個實施方案，發(fā)現(xiàn)IC5。低于100nM。下表中顯示了一組具有相應(yīng)的功能數(shù)據(jù)的代表性化合物，所述數(shù)據(jù)以pEC50或在10yM的最高濃度下觀察到的平均效應(yīng)％來表示<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>ND反映了由于在該試驗中的低的TRPVl拮抗劑活性，不能測出pEC50。權(quán)利要求通式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物，或其藥學可接受的鹽，式1其中R1是苯基，吡啶基或吡唑基，其各自任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素，(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任選被鹵素取代；R2是(C1-3)烷基，(C3-8)環(huán)烷基，氰基或鹵素；R3是(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，或(C2-8)炔基，其各自任選被1或2個獨立選自以下的取代基取代鹵素，羥基和苯基，所述苯基任選被羥基或氨基取代；或R3是(C3-10)環(huán)烷基，(C3-8)環(huán)烯基或(C3-8)環(huán)烷基(C1-3)烷基，每個環(huán)烷基可稠合于苯并基團，并且每個環(huán)烷基可被氧代、肟基、氨基、羥基、羧基、氰基、(C1-3)烷基或羥基(C1-3)烷基取代；或R3是飽和的4-8元雜環(huán)，其含有1或2個選自NR5、O、S和SO2的雜原子，并任選被羥基或氧代取代；或R3是苯基，萘基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2個選自NR5、O和S的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，并且其各自可被氨基、鹵素、羥基、肟基、氧代、巰基、(C1-3)-烷基、(C1-3)-烷基氧基或羥基(C1-3)烷基取代，每個烷基任選被一個或多個鹵素取代；或R3是含1-3個選自N、O和S的雜原子的雙環(huán)雜芳香環(huán)系統(tǒng)，其可被羥基、氨基、(C1-3)烷基或羥基-(C1-3)烷基取代；R4是H或(C1-4)烷基；或R4與R3以及它們所連接的N一起形成飽和的4-8元環(huán)，其任選包含選自O(shè)、S和SO2的另外的雜原子，該環(huán)任選被氧代、肟基、氨基、羥基、羧基、酰氨基、(C1-3)烷基、羥基(C1-3)烷基、(C1-3)-烷基氧基；(C1-4)烷基羰基氨基或羥基(C1-3)烷基氨基羰基取代；R5，當存在時，是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷基羰基或(C1-4)烷基氧基羰基；條件是N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺和N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺被排除。FPA00001038770800011.tif2.權(quán)利要求1的通式I的異噁唑_3-甲酰胺衍生物，或其藥學可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式1射&是苯基或吡啶基，任選被1-3個選自以下的取代基取代鹵素，(C卜4)烷基和((V4)烷基氧基，所述烷基和烷基氧基任選被卣素取代；R2是((V3)烷基，(C3—8)環(huán)烷基，氰基或鹵素;13是((V8)烷基，(C2—8)烯基或(C2—8)炔基，其各自任選被鹵素、羥基或苯基取代；或13是(c3—1Q)環(huán)烷基，(c3—8)環(huán)烯基或(c3—8)環(huán)烷基(cv3)烷基，每個環(huán)烷基可稠合于苯并基團，并且每個環(huán)烷基可被氧代、肟基、羥基、羧基、氰基、(c卜3)烷基或羥基(c卜3)烷基取代；或R3是飽和的4-8元雜環(huán)，其含有1或2個選自N、0、S和S02的雜原子并任選被羥基取代；或R3是苯基或吡啶基，其各自可稠合于含1或2個選自NR5、0和S的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)，并且其各自可被氨基、羥基、肟基、氧代、巰基、(C卜3)-烷基、(C卜3)-烷基氧基或羥基(C卜3)烷基取代；或^是含l-3個選自N、0和S的雜原子的雙環(huán)雜芳香環(huán)系統(tǒng)，其可被羥基、氨基、3)烷基或羥基-(C卜3)烷基取代；R4是H或((V4)烷基；或R4與R3以及它們所連接的N—起形成飽和的4-8元環(huán)，其任選包含選自0、S和S02的另外的雜原子，該環(huán)任選被氧代、肟基、羥基、羧基、酰氨基、(C卜3)烷基或羥基(C卜3)烷基或((V3)-烷基氧基取代；R5，當存在時，是H，((V4)烷基或(C卜4)烷基氧基羰基。3.權(quán)利要求2的異噁唑-3-甲酰胺衍生物，其中&是苯基。4.權(quán)利要求3的異噁唑-3-甲酰胺衍生物，其中苯基被氟、氯或CF3或這些的組合取代。5.權(quán)利要求1-4中任一項的異噁唑-3-甲酰胺衍生物，其中R2是鹵素。6.權(quán)利要求5的異噁唑-3-甲酰胺衍生物，其中鹵素是Cl或F。7.權(quán)利要求1-6中任一項的異噁唑_3-甲酰胺衍生物，其中R3是被羥基或羥基甲基取代的四氫吡喃基或(C5—6)環(huán)烷基。8.權(quán)利要求1的異噁唑_3-甲酰胺衍生物，其選自-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-羥基苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氰基-N-環(huán)戊基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氟-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-環(huán)戊基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-^((11，25)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺；-4-氯-N-((1S，2R，3S，4R)-3-(羥基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-溴-N-環(huán)戊基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((化，21)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-((1S，3R)-3-羥基環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-(R)-4-氯-N-(3-(月虧基)環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺，順式/反式混合物；_外消旋_4-氯-N-(順式-2-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)戊基)異噁唑_3_甲酰胺；-N-((1R，3S)_3_羥基環(huán)戊基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑_3_甲酰胺；-5-(4-氯苯基)-^((1尺，35)-3-羥基環(huán)戊基)異噁唑-3-甲酰胺；旋_順式_4-氯-N-(3-羥基-6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚+基)_5_(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-5_(4-氯苯基)-4-氟-^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-(R)-4-氯-N-(3-氧代環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-環(huán)丁基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺;-4-氯-N-環(huán)己基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((1尺，410-4-甲基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-環(huán)戊基-4-甲基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)-^((11，35)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；_外消旋_4-氯-N-(順式-2-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-異噁唑-3-甲酰胺；_順式_4-氯_N-(4-羥基環(huán)己基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-環(huán)戊基-4-丙基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-環(huán)戊基-4-乙基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基異噁唑-3-甲酰胺；_(S)-4-氯-N-(3-甲基丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(羥基甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(2-羥基乙基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-00-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(l-羥基丁烷-2-基)異噁唑-3-甲酰胺；-00-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-^(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((lR，3S)-3-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-順式_4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-^環(huán)己基異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-^環(huán)丁基異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-環(huán)戊基異噁唑-3-甲酰胺；-5_(4-叔丁基苯基)-4-氯-^(順式_4-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-((1S，2R)-2-(羥基甲基)環(huán)己基)異噁唑_3_甲酰胺;-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-環(huán)丁基異噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；-5-(4-叔丁基苯基)-4-氯-N-異丙基異噁唑-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；_(S)+氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-異噁唑-3-甲酰胺；/n、m-仲丁基-4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-(環(huán)丁基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-^(2-環(huán)丙基乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-(1，1，1-三氟丁烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-(3，3-二氟環(huán)丁基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，2S)-2-羥基環(huán)己基)-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺;-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)_4_甲基異噁唑_3_甲酰胺；-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；_(R)_5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-4-甲基異噁唑_3_甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)_4_甲基異噁唑_3_甲酰胺;_外消旋_5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(順式-2-羥基環(huán)己基)-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；_(R)_4-氯-N-(四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-^((1尺，25)-2-羥基環(huán)戊基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；_(R)_4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(四氫呋喃-3-基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((1R，2S)-2-羥基環(huán)戊基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-環(huán)戊基-5-(3-氟_4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-4-甲基-N-((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)異噁唑-3-甲酰胺；-5-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-(3，3-二氟環(huán)丁基)-4-甲基異噁唑_3_甲酰胺；_(S)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-氯-N-異丙基_5-(4-(三氟甲基)苯基)異噁唑-3-甲酰胺；-N-(3，3-二氟環(huán)丁基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基異噁唑_3_甲酰胺；_(R)_5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基異噁唑_3-甲酰胺；-4-氯-5-(4-氯苯基)-N-(環(huán)丙基甲基)異噁唑-3-甲酰胺；-4-溴_5-[4-(三氟甲基)苯基]-N-(環(huán)丙基甲基)異噁唑-3-甲酰胺；或其藥學可接受的鹽。9.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-8中任一項的異噁唑_3-甲酰胺衍生物或N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺或N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺以及藥學合適的助劑。10.權(quán)利要求1-8中任一項的異噁唑-3-甲酰胺衍生物或N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺或N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺，用于治療應(yīng)用。11.權(quán)利要求1-8中任一項的異噁唑_3-甲酰胺衍生物或N，N-二甲基-4-溴-5-苯基異噁唑_3-甲酰胺或N，N-二乙基-4-氰基-5-苯基異噁唑-3-甲酰胺在制備用于治療由TRPVl介導的病癥的藥物中的應(yīng)用，所述由TRPVl介導的病癥為諸如急性和慢性疼痛病癥，急性和慢性神經(jīng)性疼痛，急性和慢性炎性疼痛，呼吸系統(tǒng)疾病和下尿路病癥。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的異噁唑-3-甲酰胺衍生物或其藥學可接受的鹽，涉及包含其的藥物組合物，還涉及所述的異噁唑-3-甲酰胺衍生物在制備用于治療由TRPV1介導的病癥的藥物中的應(yīng)用，所述由TRPV1介導的病癥為諸如急性和慢性疼痛病癥，急性和慢性神經(jīng)性疼痛，急性和慢性炎性疼痛，呼吸系統(tǒng)疾病和下尿路病癥。式文檔編號C07D261/14GK101796036SQ200880105334公開日2010年8月4日申請日期2008年7月31日優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日發(fā)明者A·L·拉夫頓,I·奈古,K-K·侯,M·奧爾梅耶,N·安薩利,P·D·拉特克里夫,R·帕林,S·G·庫爾特根,Y·龍申請人:歐加農(nóng)股份有限公司;藥典有限責任公司