專利名稱：作為激酶抑制劑的2-聯(lián)苯基氨基-4-氨基嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，更具體而言，涉及新的嘧啶衍生物及其藥物組合物， 以及它們作為藥物的用途。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)信號(hào)高度參與在癌癥中，并且IGF-I受體(IGF-1R)是占主導(dǎo)地位的因子。IGR-IR對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)化和惡性細(xì)胞的存活是很重要的，但僅部分參與正常細(xì)胞的生長(zhǎng)。靶向IGF-IR對(duì)于癌癥治療而言被認(rèn)為是很有前景的選擇。(Larsson等人， Br.J. Cancer 92 :2097-2101(2005))。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是受體酪氨酸激酶的胰島素受體超家族的成員，參與造血系統(tǒng)和非造血系統(tǒng)腫瘤的瘤形成過(guò)程。在成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)了全長(zhǎng) ALK受體蛋白的異常表達(dá)；并且在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了 ALK融合蛋白。對(duì)ALK融合蛋白的研究為患有ALK-陽(yáng)性惡性腫瘤的患者提出了新的治療可能性。(Pulford等人， Cell. Mol. Life Sci.61 :2939-2953(2004))。由于IGF-IR和ALK與疾病之間的關(guān)系，不斷需要可用于治療和預(yù)防對(duì)抑制IGF-IR 和ALK有響應(yīng)的疾病的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的嘧啶衍生物及其藥物組合物以及它們作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供了式(1)化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(1)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rlb是H。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式咖或QB)的化合物其中R5a、R5b和R5。中的一個(gè)是H，其余的和R6獨(dú)立地是CV6烷基、C1^6烷氧基、C2_6鏈烯基或C2_6炔基，它們均任選地被鹵素、氨基或羥基所取代；或R5a、Rb、R5c;和R6獨(dú)立地是鹵素、 硝基、氰基、OR8、O(CR2)p-OR8, -L-NR(Rs)、-L-NR(CR2)pOR8, -L-NR-L-C (0) R9, -L-Y, -L-C(O) 00_「(CR2) rR8、-L-C (0) -NRR8、-L-C (0) -NR- (CR2) P_NRR8、_L_C (0) NR (CR2) P0R8、_L_C (0) - (CR2) q-NR-C (0) -R9、-L-C (0) NR (CR2) PSR8、-L-C (0) NR (CR2) PS (0) ^2R9,-L-S (0) 2R9、_L_S (0) 2NRR8、-L -s (0) 2NR(CR2)pNR(R8)、-L-S (0) 2NR(CR2)p0R8 ；其中 L 是(Cig H 或鍵；R8和R9獨(dú)立地是(cig qY或CV6烷基、CV6烷氧基、c2_6鏈烯基或c2_6炔基，它們均任選地被商素、氨基或羥基所取代；或R8是H ；各R是H或CV6烷基；Y是C3_12碳環(huán)、C6,芳基或均含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-10元雜芳基或雜環(huán)；其中Y任選地被1-3個(gè)R6基團(tuán)所取代；P是1-4 ；并且q 是 0-4。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R5b是H；R5a和Rfc獨(dú)立地是鹵素、羥基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、鹵素取代的Cp6烷基或鹵素取代的Cp6烷氧基；并且R6 是 CV6 烷基、-L-NR-L-C(O) R9、-L-C (0) O0^1-(CR2) q-R8, -L-C (0) -NRR8, -L-S(O)2R9 或-L-S (0) 2NRR8。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R5e是H；R5a和R5b獨(dú)立地是鹵素、羥基、Cp6烷基、CV6 烷氧基、鹵素取代的Cp6烷基或鹵素取代的Cp6烷氧基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3A)或(3B)的化合物
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中環(huán)B與所連接的苯基環(huán)一起形成任選取代的萘或四氫萘。
8.前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Rla是鹵素、CV6烷基或鹵素取代的
9.前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是吡唑基、吡咯基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、吡啶基、氮雜環(huán)庚烷-2-酮基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、吲唑基、喹啉基或(3B)C1-6焼二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯基，它們均任選地被1-2個(gè)R6基團(tuán)所取代。
10.前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是H或CO(R7)，其中R7是CV6烷基；并且R4是H。
11.前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述的化合物選自
12.式(4)化合物或其可藥用鹽其中R1是H、鹵素、OR8、NR(Rs)、SR8 ；C1^6烷基、C1^烷氧基、C2_6鏈烯基或C2_6炔基，它們均任選地被鹵素、氨基或羥基所取代；C (0) R8、NC (0) R9、C (0) NRR8, S (0) 2NRR8、NS (0) 2R9、S (0) 0_2R9 ； 或任選取代的C3_12碳環(huán)、C6_1(1芳基；或含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-10元雜芳基或雜環(huán)；R3和R4獨(dú)立地是H、C (0) R7、CV6烷基或鹵素取代的Cp6烷基； R5> R12和R13獨(dú)立地是Cp6烷基、C1^6烷氧基、C2_6鏈烯基或C2-6炔基，它們均任選地被鹵素、氨基或羥基所取代；或R5、R12和R13獨(dú)立地是鹵素、硝基、氰基、OR8、O(CR2) P-0R8、-L-NR (R8)、-L-NR (CR2) P0R8、-L-NR-L-C (0) R9、-L-Y、-L-C (0) Och1- (CR2) q-R8, -L-C (0)-NRR8、-L-C (0) -NR- (CR2) P_NRR8、-L-C (0) NR (CR2) P0R8、-L-C (0) - (CR2) q-NR-C (0) -R9、-L-C (0) NR(CR2)pSR8, -L-C (0) NR (CR2)pS (OU9、-L-S(O)2R9, -L-S(O)2NRR8, -L-S(O)2NR(CR2) PNR(R8)、-L-S (0) 2NR(CR2)p0R8 ；其中 L 是(( )卜4 或鍵；R7> R8> R9和R11獨(dú)立地是(Cig qY或Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6鏈烯基或C2_6炔基，它們均任選地被鹵素、氨基或羥基所取代；或R7、R8和R11獨(dú)立地是H ； R10 是 NR (R8)、NR (CR2) PNR (R8)、NR (CR2) P0R8、NR (CR2) qC (0) R8 或 R9 ； 各R是H或CV6烷基；Y是C3_12碳環(huán)、C6,芳基或均含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-10元雜芳基或雜環(huán)；其中Y任選地被1-3個(gè)R5基團(tuán)所取代； Z 是 CO 或 S(O)H ； m和ρ獨(dú)立地是1-4 ；并且 q 是 0-4。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述的化合物是式(4A)化合物
14.權(quán)利要求12或13所述的化合物，其中R5b是H；R5a和薩獨(dú)立地是鹵素、羥基、C1^6 烷基、C1^6烷氧基、鹵素取代的Cp6烷基、鹵素取代的Cp6烷氧基、-L-C(O)-NRR8或-L-C(O) O0-I-(CR2)q-R8;其中L是鍵； R8 是(CR2)qY5 q是0;并且 Y是5-7元雜環(huán)。
15.權(quán)利要求12-14中的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述的化合物選自
16.含有治療有效量的權(quán)利要求1-15之任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
17.抑制IGF-IR或間變性淋巴瘤激酶的方法，該方法包括向細(xì)胞或組織系統(tǒng)或向哺乳動(dòng)物個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-15之任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，并且任選地與第二種治療劑聯(lián)用，由此抑制所述的激酶。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的第二種治療劑是化療劑。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中將所述化合物在第二種治療劑之前、與其同時(shí)或在其之后施用。
20.權(quán)利要求1-15之任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物、并且任選地與化療劑聯(lián)用在制備用于治療由IGF-IR或間變性淋巴瘤激酶介導(dǎo)的病況的藥物中的用途，其中所述的病況是自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細(xì)胞增殖性病癥。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述的細(xì)胞增殖性病癥是多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、 淋巴瘤、白血病、黑瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤文肉瘤、肝細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤或乳腺、 腎、前列腺、結(jié)腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、肺、子宮、呼吸道、腦、消化道、泌尿道、眼睛、肝臟、皮膚、頭和頸、甲狀腺或甲狀旁腺的實(shí)體腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)的新的嘧啶衍生物及其藥物組合物以及利用該化合物的方法。例如，本發(fā)明的嘧啶衍生物可用于治療、改善或預(yù)防對(duì)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1R)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)有響應(yīng)的病況。
文檔編號(hào)C07D409/12GK102317268SQ200880105161
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2008年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者B·布爾蘇拉亞, C·C·李, T·H·馬爾西利耶, 賀曉暉, 陸文碩, 陳蓓 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司