專利名稱：取代的2－二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，其制備方法，含有這些化合物的藥品和這些化合物在制備藥品時的用途。
對于持續(xù)和非持續(xù)狀態(tài)的疼痛的治療對醫(yī)學是很重要的。世界范圍內均需要高效的疼痛治療方法。對于涉及針對患者和目標定向的持續(xù)和非持續(xù)狀態(tài)的疼痛的治療的緊迫需要，其可理解為對患者的疼痛的成功且滿意的治療，其記載在大量的科學論著中，近來出現(xiàn)在應用止痛法和傷害性知覺基礎研究領域方面。
傳統(tǒng)的類鴉片物質(例如嗎啡)對于治療嚴重的到非常嚴重的疼痛很有效。但是，它們的應用因其公知的副作用而受到限制，例如抑制呼吸，嘔吐，鎮(zhèn)靜作用，便秘，成癮，依賴性及產(chǎn)生抗藥性。因此僅在有特別的安全預防的情況下才可在相對長的階段內或以相對大的劑量用藥，例如在有具體的處方說明的情況下(Goodman，Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。另外，它們對某些疼痛的作用相對較低，特別是神經(jīng)性疼痛。
本發(fā)明的一個目的是提供具有止痛活性的適于治療疼痛的物質。而且，這些物質應具有盡可能少的類鴉片物質的副作用，如惡心，嘔吐，依賴性，抑制呼吸或便秘。本發(fā)明的其它目的是提供用于治療炎癥和過敏反應，抑郁癥，濫用毒品和/或酒精，胃炎，腹瀉，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癲癇癥的活性化合物。
根據(jù)本發(fā)明，這可以通過提供新的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物而達到，這些衍生物適于治療炎癥和過敏反應，抑郁癥，濫用毒品和/或酒精，胃炎，腹瀉，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癲癇癥，并且還具有良好的止痛作用。
由此，本發(fā)明提供具有如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物。 其中，n是1或2，基團R1，R2，R3可以相同或不同，代表H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，CHO，SO2CH3，SO2CF3，OR6，NR6R7，C1-6烷基，優(yōu)選為C1-3烷基，芳基，乙酰基，乙酰胺基或苯甲?；虼硗ㄟ^C1-6亞烷基鍵聯(lián)的芳基，優(yōu)選通過C1-3亞烷基鍵聯(lián)的芳基。
或者，R1和R2一起表示OCH2O，OCH2CH2O，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O或CH＝CHNH基團。
基團R4，R5可以相同或不同，代表H，或代表C1-6烷基，優(yōu)選為C1-3烷基。
基團R6，R7可以相同或不同，代表H，C1-6烷基，優(yōu)選為C1-3烷基，或芳基，或代表通過C1-6亞烷基鍵聯(lián)的芳基，優(yōu)選通過C1-3亞烷基鍵聯(lián)的芳基，以其堿和/或生理上可接受的酸的鹽的形式存在時，下列化合物不包括在內2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-烷醛(carbaldehyde)，聯(lián)苯-2-基甲基二甲胺，2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-醇和相應的鹽酸化物，(2’，3’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應的鹽酸化物和氫溴化物，(4’-甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺，(2’-甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺，
4-氯-2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-腈，(2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-基)甲醇，2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2，3-二醇和其相應的氫溴化物，[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]-二甲胺和其相應的鹽酸化物，[2-(2’，3’-二甲氧基-6’-甲基聯(lián)苯-2-基)乙基]-二甲胺和其相應的氫溴化物，以及聯(lián)苯-2-基乙基二甲胺。
烷基基團也可以理解為表示至少被單取代的烴，優(yōu)選由鹵素和/或羥基，特別優(yōu)選由氟和/或羥基所取代。如果其含有-個以上的取代基，其可相同或不同。優(yōu)選的烷基基團是甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，己基，1-甲基戊基，CHF2，CF3或CH2OH。
芳基也可以理解為表示至少由OH，鹵素，優(yōu)選為F和/或Cl，CF3，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-7環(huán)烷氧基，C3-7環(huán)烷基，C2-6烯基或苯基單取代的苯基或萘基。苯基還可以與另外的環(huán)縮合。
以下取代的2-二甲基氨基烷基聯(lián)苯衍生物是特別優(yōu)選的(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-醇和其相應的鹽酸鹽(2’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-氯-4’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基乙基)二甲胺和其相應鹽酸化物二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)芐基]胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-烷醛和其相應鹽酸化物(3’-二氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物
2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-烷醛和其相應鹽酸化物聯(lián)苯-2-基甲基二甲胺和其相應鹽酸化物(3’，4’-二氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’，5’-二氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物二甲基-(4’-硝基-3’-三氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)胺和其相應鹽酸化物(3’，4’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氟-3’-三氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物N-(2’-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙酰胺和其相應鹽酸化物(3’-異丙氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-(2-二甲基氨乙基)聯(lián)苯-3-醇和其相應鹽酸化物4-氯-2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-醇和其相應鹽酸化物[2-(1H-吲哚-5-基)芐基]二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-甲磺?；?lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，4’-二氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，3’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，5’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基芐基)二甲胺和其相應鹽酸化物1-[2’-(2-二甲基氨乙基)聯(lián)苯-3-基]乙酮(ethanone)和其相應鹽酸化物[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺和其相應鹽酸化物[2-(3’-異丙氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺和其相應鹽酸化物[2-(4’-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺和其相應鹽酸化物4-氯-2’-(2-二甲基氨乙基)聯(lián)苯-3-醇和其相應鹽酸化物二甲基-(3’-硝基聯(lián)苯-2-基甲基)胺和其相應鹽酸化物4-氨基-2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-醇和其相應雙鹽酸化物(3’，5’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，5’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基聯(lián)苯-2-基胺和其相應雙鹽酸鹽N-(2’-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙酰胺和其相應鹽酸化物本發(fā)明還提供制備如通式I的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物的方法，其特征在于通式II的化合物(其中Y代表Cl，Br或I且m代表0或1)在溶液中用還原劑還原(優(yōu)選的還原劑為氫化鋰鋁和/或氫化二異丁基鋁)，以得到通式III所示的化合物(其中n代表1或2)，而且它們可以通過常規(guī)方法進行提純和分離。 通式III的化合物在還原劑存在下與脂肪族C1-6醛反應得到通式IV的化合物，其中優(yōu)選的還原劑為甲酸和/或硼氫化鈉。 其中R4和R5的含義與通式I中相同，且這些化合物可通過常規(guī)方法純化和分離。
通式IV的化合物通過鹵素-金屬交換過程轉化，優(yōu)選使用鎂和/或丁基鋰，然后在≤0℃的溫度下與硼酸酯，優(yōu)選與硼酸三烷基酯，特別優(yōu)選與硼酸三甲酯反應得到通式V所示的化合物，其中R表示C1-6的烷基基團，這些化合物可通過常規(guī)方法分離和純化。 通式V的化合物可以與酸的水溶液，優(yōu)選鹽酸，反應得到通式VI的化合物，它們可通過常規(guī)方法分離和純化。 通式V或VI的化合物在過渡金屬催化反應中與通式VII的化合物反應得到通式I的化合物，該反應優(yōu)選由鈀(O)化合物或由鈀(II)鹽催化，特別優(yōu)選由四(三苯基膦)合鈀，雙(二亞芐基丙酮)合鈀，載于活性炭上的元素鈀，氯化鈀(II)和/或乙酸鈀(II)催化，反應在脂肪醚，優(yōu)選1，4-二烷和四氫呋喃；或烴，優(yōu)選甲苯或己烷；醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇；氯代烴，優(yōu)選氯仿或二氯甲烷，水或上述溶劑的混合物中進行，反應溫度為20-150℃。 通式VII中X代表Cl，Br，I或OSO2CpF(2p+1)且基團R1至R3的含義同通式I，并且這些化合物可通過常規(guī)方法純化和分離。作為選擇的，通式VIII或IX的化合物 其中，基團R1至R3的含義同通式I，在過渡金屬催化反應中與通式III或IV的化合物反應得到通式I的化合物，該反應優(yōu)選由鈀(O)化合物或鈀(II)鹽催化，特別優(yōu)選由四(三苯基膦)鈀，雙(二亞芐基丙酮)鈀，載于活性炭上的元素鈀，氯化鈀(II)和/或乙酸鈀(II)催化，反應在脂肪醚，優(yōu)選1，4-二烷和四氫呋喃；或烴，優(yōu)選甲苯或己烷；醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇；氯代烴，優(yōu)選氯仿或二氯甲烷，水或上述溶劑的混合物中進行，反應溫度為20-150℃。并且...[原文如此]的化合物通過常規(guī)方法被提純和分離。
通式I的化合物可通過已知的方式由其自身與生理上可接受的酸轉化為它們的鹽，這些酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富馬酸，乳酸，檸檬酸，谷氨酸和/或天冬氨酸。成鹽過程優(yōu)選在溶劑中進行，例如乙醚，異丙基醚，乙酸烷基酯，丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷水溶液更適合于制備其鹽酸化物。
本發(fā)明通式I的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物是毒理學可接受的，因此是適合的有藥物活性的化合物。
因此，本發(fā)明還提供藥物，其包括至少一種如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物作為活性化合物，該衍生物以堿和/或其生理耐受酸的鹽的形式存在，并且可任選地包括其它活性化合物和輔助物質。
所述藥物優(yōu)選用于治療/控制疼痛，炎癥和過敏反應，抑郁癥，濫用毒品及酒精，胃炎，腹瀉，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癲癇癥。
本發(fā)明還提供至少一種以堿和/或生理耐受的酸的鹽形式存在的如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療/控制疼痛，炎癥和過敏反應，抑郁癥，濫用毒品及酒精，胃炎，腹瀉，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癲癇癥的藥物方面的應用。
為制備相應的藥物制劑，除至少一種如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物外，還使用載體物質，填料，溶劑，稀釋劑，染料和/或粘結劑。輔助物質的選擇及其用量取決于藥品的給藥方式口服，靜脈注射，腹膜內給藥，皮下注射，肌肉注射，鼻內給藥，向頰給藥或局部給藥，如用于皮膚，黏膜的感染處和眼睛處。藥品制成片狀，糖衣片，膠囊，粒狀，滴狀，汁狀和漿狀時適于口服，以及制成溶液，懸濁液，易于組成再的干制劑和適于通過胃腸外，局部以及吸入法給藥的噴霧。本發(fā)明的通式I所示的化合物置于貯物中，以溶液形式或在一個小片中，可選擇地加入能改善藥物穿透皮膚的藥劑時，適于用經(jīng)由皮膚的給藥方式?？梢跃忈尫绞结尫疟景l(fā)明的通式I的化合物的藥物的配方可用經(jīng)口或經(jīng)皮膚的給藥方式。
給患者給藥時的活性化合物的量根據(jù)患者體重不同，給藥方式的不同，醫(yī)囑的不同及病況的嚴重程度而異。至少一種如通式I所示的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物的通常給藥量為0.5到500mg/Kg。
實施例以下實施例用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的主要構思。
制備的化合物的收率不是最佳值。
所有溫度未經(jīng)校準。
所述醚指乙醚。
購自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)用作柱色譜的固定相。
薄層色譜分析用HPTLC的預涂片進行，硅膠60 F 254購自E.Merck，Darmstadt。
對所有色譜分析，流動相的混合比一般以體積/體積比表示。
Vol.％表示體積百分比而wt.％表示重量百分比。實施例1(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺鹽酸化物第一步3-甲氧基苯硼酸41.3g(220mmol)3-溴苯甲醚溶于880ml四氫呋喃，所得溶液于冷浴(乙醇/干冰)中冷卻至-70℃。氮氣下逐滴加入160ml(250mmol)丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)并使溫度不高于-60℃。-70℃下攪拌1.5小時后，再逐滴加入75ml(660mmol)硼酸三甲酯并使溫度不高于-60℃。在冷浴中繼續(xù)攪拌一個小時后，在兩小時時間內將混合物的溫度升高至25℃，加入720ml(1M)鹽酸，所得混合物于25℃攪拌15小時。為進一步完成反應，混合物每次用300ml醚萃取三次，合并有機相，用水和飽和氯化鈉溶液各100ml洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。用此方法可得到30.9g 3-甲氧基苯硼酸(理論收率的92.1％)。
第二步(2-溴芐基)二甲胺25.1g(113mmol)2-溴芐基胺鹽酸鹽溶于26ml(678mmol)甲酸和52ml(678mmol)甲醛的溶液(濃度為36wt％的水溶液)中，混合物在攪拌下于95℃加熱6小時。然后溶液于冰浴中冷卻至0℃，并加入90g冷的氫氧化鉀溶液(50wt％)。25℃下，混合物每次用100ml醚萃取三次，合并有機相，加入少量活性碳，混合物用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。用此方法可得到22.2g(2-溴芐基)二甲胺(理論收率的91.9％)。
第三步(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺鹽酸化物1.13g(7.43mmol)3-甲氧基苯硼酸，1.67g(7.78mmol)(2-溴芐基)二甲胺和2.62g(24.7mmol)碳酸鈉溶于50ml甲苯、20ml水和10ml乙醇的混合物中。氮氣氛下加入175mg四(三苯基膦)合鈀(O)，攪拌下，混合物在110℃加熱16小時。為進一步完成反應，加入75ml醚，混合物每次用75ml氫氧化鉀溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用30ml醚萃取，合并所得有機相，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。得到2.12g粗堿(理論收率的118％)，將其移至一個3×25cm的裝填了硅膠的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.61g堿，其溶于6.0ml的2-丁酮中，并依次加入25μl(1.39mmol)水，350μl(2.78mmol)三甲基氯硅烷?；旌衔镌?5℃保持15小時，濾出沉淀的固體，用少量醚洗滌，在油泵真空條件下干燥恒重。用此方法可得到0.56g熔點為144℃的(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺鹽酸鹽(理論收率27.2％)。
第二步[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺9.42g(47.3mmol)2-(2-溴苯基)乙胺溶于18ml(473mmol)甲酸和36ml(473mmol)甲醛溶液(濃度為36wt％的水溶液)中，攪拌下，混合物于95℃回流加熱6小時。然后溶液于冰浴中冷卻至0℃，并加入61g冷的氫氧化鉀溶液(50wt％)?；旌衔锩看斡?0ml醚于25℃萃取三次，合并有機相，加入少量活性碳，混合物用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。用此方法可得到11.3g含少量雜質的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺(理論收率的105％)。
第三步(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基乙基)二甲胺鹽酸化物2.0g(13.2mmol)根據(jù)實施例1(第一步)方法制得的4-甲氧基苯硼酸，3.15g(13.8mmol)第一步制得的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺和4.66g(43.8mmol)碳酸鈉溶于90ml甲苯、36ml水和18ml乙醇的混合物中。氮氣氛下加入312mg四(三苯基膦)合鈀(O)，混合物回流下加熱(浴溫110℃)16小時。為進一步完成反應，加入150ml醚，混合物每次用150ml氫氧化鉀溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用50ml醚再萃取，合并所得有機相，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。得到3.52g粗堿(理論收率的104％)，將其移至一個4.5×33cm的裝填了硅膠的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到2.24g堿，其用HPLC方法純化。分離條件為流動相為乙腈/水(70∶30(V/V)+0.5vol.％的異丙胺)，流速為10ml/min，波長254nm，柱為Eurogel PRP 100(生產(chǎn)商為Knauer，尺寸為250×16mm，含預處理柱)。得到0.96g粗堿，由其根據(jù)實施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.65g熔點為143℃的(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基乙基)二甲胺鹽酸鹽(理論收率的17.3％)。
第二步二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)芐基]胺鹽酸化物
1.00g(5.59mmol)第一步得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸，1.24g(5.86mmol)4-溴-2-甲基苯并呋喃和1.97g(18.6mmol)碳酸鈉溶于38ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮氣氛下加入132mg四(三苯基膦)合鈀(O)，混合物回流下加熱(浴溫110℃)16小時。為進一步完成反應加入75ml醚，混合物每次用75ml氫氧化鉀溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有機相，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。得到1.75g粗堿(理論收率的124％)，將其移至一個3×25cm的裝填了硅膠的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到0.78g堿，由其根據(jù)實施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.64g熔點為217℃的二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)芐基]胺鹽酸鹽(理論收率的39.5％)。
第二步二甲基-(4’-硝基-3’-三氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)胺鹽酸化物1.84g(8.89mmol)第一步得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.20g(4.44mmol)5-溴-2-硝基苯基三氟化物和1.57g(14.8mmol)碳酸鈉溶于30ml甲苯、12ml水和6ml乙醇的混合物中。氮氣氛下加入105mg四(三苯基膦)合鈀(O)，混合物回流下加熱(浴溫110℃)16小時。為進一步完成反應，加入45ml醚，混合物每次用45ml氫氧化鉀溶液(0.5M)洗滌三次。有機溶液每次用17ml鹽酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗滌，用10ml氫氧化鈉溶液(32wt.％)堿化(pH約為12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有機相，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。得到1.29g粗堿(理論收率的89.4％)，將其移至一個3×15cm的裝填了硅膠的柱中。用1∶10(V∶V)的醚/正己烷洗提得到1.05g堿，由其根據(jù)實施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.02g熔點高于240℃的二甲基-(4’-硝基-3’-三氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)胺鹽酸鹽(理論收率的66.1％)。
第二步[2-(3’-異丙氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺鹽酸化物1.20g(5.43mmol)第一步得到的2-(2-二甲基氨基乙基)苯硼酸二甲酯，1.75g(8.14mmol)3-溴異丙氧基苯和1.92g(18.1mmol)碳酸鈉溶于37ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮氣氛下加入129mg四(三苯基膦)合鈀(O)，混合物回流下加熱(浴溫110℃)16小時。為進一步完成反應，加入60ml醚，混合物每次用60ml氫氧化鉀溶液(0.5M)洗滌三次。有機溶液每次用23ml鹽酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗滌，用14ml氫氧化鈉溶液(32wt.％)堿化(pH約為12)?；旌衔锩看斡?5ml醚萃取三次，合并所得有機相，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濾液用旋轉蒸發(fā)儀(500-10mbar)濃縮。得到1.32g粗堿(理論收率的86.0％)。由其根據(jù)實施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.11g熔點為164℃的[2-(3’-異丙氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺鹽酸鹽(理論收率的63.9％)。
所測試的本發(fā)明的所有化合物均顯示出良好的止痛作用。結果列于下表。表1小鼠痛感測試
權利要求
1.具有通式I的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物 其中n是1或2，基團R1，R2，R3可以相同或不同，代表H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，CHO，SO2CH3，SO2CF3，OR6，NR6R7，C1-6烷基，芳基，乙酰基，乙酰胺基或苯甲?；虼硗ㄟ^C1-6亞烷基鍵聯(lián)的芳基；或者，R1和R2一起表示OCH2O，OCH2CH2O，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O或CH＝CHNH基團；基團R4，R5可以相同或不同，代表H，或代表C1-6烷基，基團R6，R7可以相同或不同，代表H，C1-6烷基，或芳基，或代表通過C1-6亞烷基鍵聯(lián)的芳基，以其堿和/或生理上耐受的酸的鹽形式存在時，下列化合物不包括在內2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-烷醛，聯(lián)苯-2-基甲基二甲胺，2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-醇和相應的鹽酸化物，(2’，3’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應的鹽酸化物和氫溴化物，(4’-甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺，(2’-甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺，4-氯-2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-腈，(2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-基)甲醇，2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2，3-二醇和其相應的氫溴化物，[2-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]-二甲胺和其相應的鹽化物，[2-(2’，3’-二甲氧基-6’-甲基聯(lián)苯-2-基)乙基]-二甲胺和其相應的氫溴化物，以及聯(lián)苯-2-基乙基二甲胺。
2.根據(jù)權利要求1的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，其特征在于基團R1，R2和/或R3表示C1-3烷基，而其它取代基和n與通式I的含義相同。
3.根據(jù)權利要求1或2的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，其特征在于基團R1，R2和/或R3表示通過C1-3亞烷基鍵聯(lián)的芳基，而其它取代基和n與通式I的含義相同。
4.根據(jù)權利要求1-3一項或多項的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，其特征在于基團R4和/或R5表示C1-3烷基，而其它取代基和n與通式I的含義相同。
5.根據(jù)權利要求1-4一項或多項的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，其特征在于基團R6和/或R7表示C1-3烷基，而其它取代基和n與通式I的含義相同。
6.根據(jù)權利要求1-5一項或多項的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，其特征在于基團R6和/或R7表示通過C1-3亞烷基鍵聯(lián)的芳基，而其它取代基和n與通式I的含義相同。
7.根據(jù)權利要求1的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物，(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-醇和其相應的鹽酸化物(2’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-氯-4’-氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基乙基)二甲胺和其相應鹽酸化物二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)芐基]胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-2-烷醛和其相應鹽酸化物(3’-二氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-烷醛和其相應鹽酸化物聯(lián)苯-2-基甲基二甲胺和其相應鹽酸化物(3’，4’-二氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(3’，5’-二氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物二甲基-(4’-硝基-3’-三氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)胺和其相應鹽酸化物(3’，4’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氟-3’-三氟甲基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物N-(2’-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基)乙酰胺和其相應鹽酸化物(3’-異丙氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-(2-二甲基氨乙基)聯(lián)苯-3-醇和其相應鹽酸化物4-氯-2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-醇和其相應鹽酸化物[2-(1H-吲哚-5-基)芐基]二甲胺和其相應鹽酸化物(4’-甲磺酰基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，4’-二氯聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，3’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，5’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基芐基)二甲胺和其相應鹽酸化物1-[2’-(2-二甲基氨乙基)聯(lián)苯-3-基]乙酮和其相應鹽酸化物[2-(3’-異丙氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺和其相應鹽酸化物[2-(4’-氯-3’-甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙基]二甲胺和其相應鹽酸化物4-氯-2’-(2-二甲基氨乙基)聯(lián)苯-3-醇和其相應鹽酸化物二甲基-(3’-硝基聯(lián)苯-2-基甲基)胺和其相應鹽酸化物4-氨基-2’-二甲基氨甲基聯(lián)苯-3-醇和其相應雙鹽酸化物(3’，5’-二氟聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物(2’，5’-二甲氧基聯(lián)苯-2-基甲基)二甲胺和其相應鹽酸化物2’-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基聯(lián)苯-2-基胺和其相應雙鹽酸化物N-(2’-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基聯(lián)苯-2-基)乙酰胺和其相應鹽酸化物
8.權利要求1-7一項或多項的取代的2-二甲基氨基烷基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于通式II的化合物，其中Y代表Cl，Br或I且m代表0或1，在溶液中用還原劑還原得到通式III所示的化合物，其中n代表1或2，，而且它們可以通過常規(guī)方法進行提純和分離； 通式III的化合物在還原劑存在下與脂肪族C1-6醛反應得到通式IV的化合物， 其中，R4和R5的含義與權利要求1的通式I中相同，且這些化合物可通過常規(guī)方法純化和分離；通式IV的化合物通過鹵素-金屬交換過程轉化，然后在≤0℃的溫度下與硼酸酯反應得到通式V所示的化合物，其中R表示烷基基團， 而且這些化合物可通過常規(guī)方法分離和純化或不經(jīng)進一步純化而在下面的反應中使用通式V的化合物與酸的水溶液反應得到通式VI的化合物， 它們可通過常規(guī)方法純化和分離；通式V或VI的化合物在過渡金屬催化反應中與通式VII的化合物反應得到通式I的化合物，反應在脂肪醚，烴，醇，氯代烴，水或這些溶劑的混合物中進行，反應溫度為20-150℃； 通式VII中X代表Cl，Br，I或OSO2CpF(2p+1)且基團R1至R3的含義與權利要求1的通式I相同，并且這些化合物可通過常規(guī)方法純化和分離，或通式VIII或IX的化合物 其中，基團R1至R3的含義與權利要求1的通式I相同，在過渡金屬催化反應中與通式III或IV的化合物反應得到通式I的化合物，反應在脂肪醚，烴，醇，氯代烴，水或這些溶劑的混合物中進行，反應溫度為20-150℃，并且這些化合物可通過常規(guī)方法進行提純和分離。
9.權利要求8的方法，其特征在于通式II的化合物用氫化鋰鋁和/或氫化二異丁基鋁還原。
10.權利要求8或9的方法，其特征在于通式III的化合物在甲酸和/或硼氫化鈉存在下與脂肪族C1-6醛反應。
11.權利要求8-10中一項或多項的方法，其特征在于鹵素-金屬交換用鎂和/或丁基鋰進行。
12.權利要求8-11中一項或多項的方法，其特征在于硼酸酯為硼酸三烷基酯，優(yōu)選為硼酸三甲酯。
13.權利要求8-12中一項或多項的方法，其特征在于通式V的化合物與鹽酸反應得到通式VI的化合物。
14.權利要求8-13中一項或多項的方法，其特征在于通式V或VI的化合物在由鈀(O)化合物和/或鈀(II)鹽催化，優(yōu)選由四(三苯基膦)合鈀，雙(二亞芐基丙酮)合鈀，載于活性炭上的元素鈀，氯化鈀(II)和/或乙酸鈀(II)催化的反應中反應。
15.權利要求8-13中一項或多項的方法，其特征在于通式VIII或IX的化合物在由鈀(O)化合物和/或鈀(II)鹽催化，優(yōu)選由四(三苯基膦)合鈀，雙(二亞芐基丙酮)合鈀，載于活性炭上的元素鈀，氯化鈀(II)和/或乙酸鈀(II)催化的反應中反應。
16.權利要求8-15中一項或多項的方法，其特征在于過渡金屬催化反應在1，4-二烷，四氫呋喃，甲苯，己烷，乙醇，異丙醇，氯仿，二氯甲烷，水或這些溶劑的混合物中進行。
17.藥物，其包括至少一種權利要求1的通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物作為藥用活性化合物，該衍生物以堿和/或其生理耐受酸的鹽的形式存在，并且任選地包括其它活性化合物和/或輔助物質。
18.權利要求17的藥物，用于治療/控制疼痛，炎癥和過敏反應，抑郁癥，濫用毒品及酒精，胃炎，腹瀉，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癲癇癥。
19.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于控制疼痛的藥物方面的應用。
20.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療炎癥反應的藥物方面的應用。
21.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療過敏反應的藥物方面的應用。
22.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療抑郁癥的藥物方面的應用。
23.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療濫用毒品和/或酒精的藥物方面的應用。
24.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療胃炎的藥物方面的應用。
25.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療腹瀉的藥物方面的應用。
26.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療尿失禁的藥物方面的應用。
27.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療心血管病的藥物方面的應用。
28.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療呼吸道疾病的藥物方面的應用。
29.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療咳嗽的藥物方面的應用。
30.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療精神病的藥物方面的應用。
31.至少一種以堿和/或生理耐受酸的鹽形式存在的權利要求1中通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物在制備用于治療癲癇癥的藥物方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的2－二烷基氨基烷基聯(lián)苯衍生物,其制備方法,含有這些化合物的藥品和這些化合物在制備藥品時的用途。
文檔編號A61P25/24GK1379755SQ00813734
公開日2002年11月13日 申請日期2000年7月25日 優(yōu)先權日1999年8月9日
發(fā)明者B·松德曼, B·Y·科格爾, H·布施曼 申請人:格呂倫塔爾有限公司