專利名稱：：3-螺嘧啶三酮-喹啉衍生物及其作為抗菌藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及下式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽式(I)其中R1選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-Rlb、_C(0)2Rle、_C(0)_N(Rla)2、-S(0)-Rlb、-S(0)2-Rlb、_S(0)2-N(Rla)2、-C(Rla)=N_Rla和_C(Rla)=N_0Rla，其中所述6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R1Q任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R1Q*任選和獨(dú)立取代；Rla在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R1Q任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R1Q*任選和獨(dú)立取代；Rlb在每次出現(xiàn)時(shí)選自C卜6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rw任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R1Q*任選和獨(dú)立取代；RlE在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R1Q任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R1Q*任選和獨(dú)立取代；R2選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-R2b、_C(0)2R2e、_C(0)_N(R2a)2、-S(0)-R2b、-S(0)2-R2b、-S(0)2_N(R2a)2、-C(R2a)=N_R2a和_C(R2a)=N_0R2a，其中所述6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R2Q任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R2°*任選和獨(dú)立取代；R2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R2°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R2°*任選和獨(dú)立取代；R2b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C卜6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R2°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R2°*任選和獨(dú)立取代；R2e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R2°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R2°*任選和獨(dú)立取代；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(0)-N(R3a)-S(0)2-R3b、_C(R3a)=N—R3y、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)—R3b、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)2—R3b、—C(R3a)=N-N(R3y)2、-C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-N(R3y)2、-C(N(R3a)2)=N_R3y、_C(N(R3a)2)=N-0R3y、-C(N(R3a)2)=N-C(0)-R3b、-C(N(R3a)2)=N_S(0)2-R3b、_C(N(R3a)2)=N_CN、_N=C(R3y)2、-N(R3a)-S(0)2-N(R3y)2、-N(R3a)_N(R3y)2、_N(R3a)_C(0)_N(R3y)2、_N(R3a)_C(0)-N(R3a)-S(0)2-R3b、-N(R3a)-C(R3a)=N(R3y)、_N(R3a)_C(R3a)=N_0R3y、_N(R3a)_C(R3a)=N—C(0)—R3b、-N(R3a)—G(R3a)=N—S(0)2R3b、_N(R3a)—G(R3a)=N_CN、_N(R3a)—G(R3a)2)=N-R3y、-N(R3a)-C(N(R3a)2)=N-0R3y、_N(R3a)_C(N(R3a)2)=N_C(0)-R3b、_N(R3a)_C(N(R3a)2)=N-S(0)2-R3b、-N(R3a)-C(N(R3a)2)=N_CN、_0_C(0)-R3b和-Si(R3b)3;R3a和R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C卜6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R4d、-SR4d、-N(R4d)2、-N(R4a)-C(O)-R4e、_N02、-C(O)_H、-C(O)-R4e、_C(0)2R4d、-C(O)N(R4a)(R4d)、-0-C(0)-N(R4a)(R4d)、-N(R4a)-C(0)2R4d、_S(0)-R4e、_S(0)2-R4e、_S(0)2_N(R4a)(R4d)、-N(R4a)-S(0)2-R4e和-C(R4a)=N-0R4d，其中所述6烷基、C2—6烯基和C2—6炔基在每次出現(xiàn)時(shí)被一個(gè)或多個(gè)R4°x任選和獨(dú)立取代，而且其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)lT任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮14在每次出現(xiàn)時(shí)被R4°*任選和獨(dú)立取代；R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R4°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R4°*任選和獨(dú)立取代；R4d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R4°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R4°*任選和獨(dú)立取代；R46在每次出現(xiàn)時(shí)選自C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R4°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R5選自雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R4°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R6為非芳族雜環(huán)基，其中所述非芳族雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R6°任選取代，而且其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R7選自鹵素、-CN、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、_0R7a、_SR7a、-N(R7a)2、-N(R7a)-C(0)-R7b、-N(R7a)-N(R7a)2、_N02、_C(0)_H、_C(0)R7b、_C(0)2R7a、_C(0)_N(R7a)2、-0-C(0)-N(R7a)2、-N(R7a)-C(0)2R7a、_N(R7a)_C(0)_N(R7a)2、_0_C(0)-R7b、_S(0)-R7b、_S(0)2-R7b、_S(0)2-N(R7a)2、-N(R7a)-S(0)2-R7b、-C(R7a)=N_R7a和_C(R7a)=N_0R7a，其中所述6烷基、〇2—6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R7°*任選和獨(dú)立取代；在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)_R7b、_C(0)2R7c、-C(0)-N(R7a)2、-S(0)-R7b、-S(0)2-R7b、_S(0)2_N(R7a)2、_C(R7a)=N_R7a和_C(R7a)=N_0R7a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R7°*任選和獨(dú)立取代；R7a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R7°*任選和獨(dú)立取代；R7b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C卜6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7°任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R7°*任選和獨(dú)立取代；R7E在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7°任選和獨(dú)立取代，而且其中所述雜環(huán)基的任何-NH-部分被R7°*任選取代；R1Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)_C(0)-R10b、_N(R10a)_N(R10a)2、_N02、_C(0)_H、_C(0)-R10b、_C(0)2R10a、-C(0)-N(R10a)2、-0-C(0)-N(R10a)2、_N(R10a)_C(0)2R10a、_N(R10a)_C(0)_N(R10a)2、_0_C(0)-R10b、-S(0)-R10b、-S(0)2-R10b、-S(0)2-N(R10a)2、_N(R10a)_S(0)2-R10b、_C(R10a)=N_R10a和_C(R10a)=N-0R^，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R1Q*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-R1Qb、_C(0)2R10c、-C(0)-N(R10a)2、-S(0)R10b、-S(0)2R10b、_S(0)2_N(R10a)2、_C(R10a)=N_R10a和_C(R10a)=N-OR^，其中所述C卜e烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R1Qa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R1Qb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R1QE在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R2°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R2°a、-SR2°a、-N(R2°a)2、-N(R2°a)-C(0)-R2°b、-N(R2°a)_N(R2°a)2、_N02、-C(0)_H、_C(0)-R2°b、_C(0)2R20a、-C(0)-N(R20a)2、-0-C(0)-N(R20a)2、_N(R20a)_C(0)2R20a、_N(R20a)_C(0)_N(R20a)2、_0_C(0)-R20b、-S(0)-R2°b、-S(0)2-R2°b、-S(0)2-N(R2°a)2、-N(R2°a)_S(0)2-R2°b、_C(R2°a)=N_R2°a和_C(R20a)=N-0R^，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被I^任選和獨(dú)立取代；R2°*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)_R2°b、_C(0)2R20c、-C(0)-N(R2°a)2、-S(0)-R2°b、-S(0)2-R2°b、-S(0)2-N(R2°a)2、-C(R20a)=N_R20，_C(R20a)=N-0R2°a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R2°a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rb*任選和獨(dú)立取代；R2°b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R2°e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R30a、-SR30a、-N(R30a)2、-N(R30a)_C(0)-R30b、_N(R30a)_N(R30a)2、_N02、_C(0)H、_C(0)-R30b、_C(0)2R30a、-C(0)-N(R30a)2、-0-C(0)-N(R30a)2、_N(R30a)_C(0)2R30a、_N(R30a)_C(0)_N(R30a)2、_0_C(0)-R3ob、-S(0)-R30b、-S(0)2-R30b、-S(0)2-N(R30a)2、_N(R30a)_S(0)2-R30b、_Si(R30b)3、_C(R30a)=N_R30a和-C(R3"=N-0R^，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)『任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被RE*任選和獨(dú)立取代；R3°*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-R3°b、-C(0)2R30c、-C(0)-N(R30a)2、-S(0)-R30b、-S(0)2_R30b、_S(0)2_N(R30a)2、_C(R30a)=N_R30a和_C(R30a)=N-0R3°a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R"任選和獨(dú)立取代；R3°a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)『任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被RE*任選和獨(dú)立取代；R3°b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R"任選和獨(dú)立取代；R3°e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R"任選和獨(dú)立取代；R4°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R4°a、-SR4°a、-N(R4°a)2、-N(R4°a)-C(0)-R4°b、-N(R4°a)_N(R4°a)2、_N02、-C(0)_H、_C(0)-R4°b、_C(0)2R40a、-C(0)-N(R40a)2、-0-C(0)-N(R40a)2、-N(R40a)_C(0)2R40a、_N(R40a)_C(0)_N(R40a)2、-0_C(0)-R40b、-S(0)-R4°b、-S(0)2-R4°b、-S(0)2-N(R4°a)2、-N(R4°a)_S(0)2-R4°b、_C(R4°a)=N_R4°a和_C(R40a)=N-OlTa，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被I^任選和獨(dú)立取代；R4°*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)_R4°b、_C(0)2R40c、-C(0)-N(R40a)2、-S(0)-R40b、-S(0)2-R40b、-S(0)2-N(R40a)2、-C(R40a)=N-R他和_C(R40a)=N-0R4°a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R4°a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R4°b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R4°e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R4°x在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基、_0R4°a、-SR4。a、-N(R4。a)2、-N(R術(shù))_C(0)-R4。b、-N(R4。a)-N(R4。a)2、-N02、-C(0)-H、-C(0)-R4。b、_C(0)2R40a、-C(0)-N(R40a)2、-0-C(0)-N(R40a)2、-N(R40a)_C(0)2R40a、_N(R40a)_C(0)_N(R40a)2、_0_C(0)-R40b、-S(0)-R4°b、-S(0)2-R4°b、-S(0)2-N(R4°a)2、-N(R4°a)_S(0)2-R4°b、_C(R4°a)=N_R4°a和_C(R4°a)=N-0R4°a，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被RdM壬選和獨(dú)立取代；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R50a、-SR50a、-N(R50a)2、-N(R50a)_C(0)-R50b、_N(R50a)_N(R50a)2、_N02、-C(0)_H、_C(0)-R50b、_C(0)2R50a、-C(0)-N(R50a)2、-0-C(0)-N(R50a)2、_N(R50a)_C(0)2R50a、_N(R50a)_C(0)_N(R50a)2、_0_C(0)-R5ob、-S(0)-R50b、-S(0)2-R50b、-S(0)2-N(R50a)2、_N(R50a)_S(0)2-R50b、_Si(R50b)3、_C(R50a)=N(R50a)和-C(R5"=N(0R5°a)，其中所述C卜6烷基、(V6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)『任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6*任選和獨(dú)立取代；R5°*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-R5°b、-C(0)2R50c、-C(0)-N(R50a)2、-S(0)-R50b、-S(0)2_R50b、_S(0)2_N(R50a)2、_C(R50a)=N_R50a和_C(R50a)=N-0R5°a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R"任選和獨(dú)立取代；R5°a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)『任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6*任選和獨(dú)立取代；R5°b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R"任選和獨(dú)立取代；在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)『任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6*任選和獨(dú)立取代；R6°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R6°a、-SR6°a、-N(R6°a)2、-N(R6°a)-C(0)-R6°b、-N(R6°a)_N(R6°a)2、_N02、-C(0)_H、_C(0)-R6°b、_C(0)2R60a、-C(0)-N(R6Cla)2、-0-C(0)-N(R6Cla)2、-N(R6Cla)_C(0)2R6Cla、_N(R6Cla)_C(0)_N(R6Cla)2、-0_C(0)-R60b、-S(0)-R6°b、-S(0)2-R6°b、-S(0)2-N(R6°a)2、-N(R6°a)_S(0)2-R6°b、_C(R6°a)=N_R6°a和_C(R60a)=N-0lTa，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被RfM壬選和獨(dú)立取代；R6"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-R6°b、_C(0)2R60c、-C(0)-N(R60a)2、-S(0)-R60b、-S(0)2-R60b、-S(0)2-N(R60a)2、-C(R60a)=N_R601P_C(R60a)=N-0R6°a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被I^任選和獨(dú)立取代；R6°a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R6°b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被I^任選和獨(dú)立取代；R6°E在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R7°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、Q—6烷基丄2—6烯基、(V6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0R7°a、-SR7°a、-N(R7°a)2、-N(R7°a)-C(0)-R7°b、-N(R7°a)_N(R7°a)2、_N02、-C(0)_H、_C(0)-R7°b、_C(0)2R70a、-C(0)-N(R70a)2、-0-C(0)-N(R70a)2、_N(R70a)_C(0)2R70a、_N(R70a)_C(0)_N(R70a)2、_0_C(0)-R70b、-S(0)-R70b、-S(0)2-R70b、-S(0)2-N(R70a)2、_N(R70a)_S(0)2-R70b、_C(R70a)=N_R70a和_C(R70a)=N-0R^，其中所述(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R7°*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-R7°b、-C(0)2R70c、-C(0)-N(R70a)2、-S(0)-R70b、-S(0)2-R70b、_S(0)2_N(R70a)2、_C(R70a)=N_R70a和_C(R70a)=N-0R7°a，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R7°a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；R7°b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述(V6烷基、(V6烯基丄2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R^任選和獨(dú)立取代；R7°e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf和Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、_CN、6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-0Rm、-SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)_C(0)-Rn、_N(Rm)_N(Rm)2、_N02、_C(0)_H、_C(0)-Rn、-C(0)2Rm、-C(0)-N(Rm)2、-0-C(0)_N(Rm)2、_N(Rm)_C(0)2Rm、_N(Rm)_C(0)_N(Rm)2、_0_C(0)-Rn、-S(0)-Rn、-S(0)2-Rn、-S(0)2-N(Rm)2、_N(Rm)_S(0)2_Rn、_C(Rm)=N_Rm和_C(Rm)=N-0R邁；R"、R^、R"、Rd、R"、R〃和Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(0)-H、-C(0)-Rn、-C(0)2R°、-C(0)_N(Rm)2、_S(0)-Rn、_S(0)2-Rn、_S(0)2_N(Rm)2、_C(Rm)=N-R邁和-C(Rm)=N-OR邁;Rm在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、(V6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Rn在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；R°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-0-、-S-、-N(R3a)-、-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-、-C(0)2-、-C(0)-N(R3a)-、-0-C(0)-N(R3a)-、-N(R3a)_C(0)2-、_S(0)-、_S(0)2-、_S(0)2-和_N(R3a)_S(0)2-;X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6亞烷基丄2—6亞烯基和C2—6亞炔基，其中所述(V6亞烷基、C2—6亞烯基和C2—6亞炔基，除了它們所連接的R5之外，還在每次出現(xiàn)時(shí)被一個(gè)或多個(gè)R4°任選和獨(dú)立取代；環(huán)A為5-7元非芳族雜環(huán)，其中1)所述5-7元雜環(huán)除了含有所述氮之外，還任選含有選自-0-、-NH-和_S_的成員；2)所述5-7元雜環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；3)在一個(gè)碳原子上的兩個(gè)17取代基可一起任選形成基團(tuán)=0或基團(tuán)=N(0R7a);和4)如果所述5-7元雜環(huán)含有-NH-部分，則該氮被R7*任選取代；禾口n為1-4。在本說明書中，前綴c;—y當(dāng)用于術(shù)語(例如c;—y烷基等(其中x和y是整數(shù)))時(shí)，是指基團(tuán)中存在的碳原子的數(shù)量范圍；例如C卜4烷基包括Q烷基(甲基)丄2烷基(乙基)、C3烷基(丙基和異丙基)和C4烷基(丁基、1_甲基丙基、2_甲基丙基和叔丁基)。除非另有說明，否則基團(tuán)的連接原子可以是該基團(tuán)的任何合適的原子；例如丙基包括丙-l-基和丙-2-基。當(dāng)具體的R基團(tuán)(例如Rh、R"等)在式(I)化合物中出現(xiàn)不止一次時(shí)，對(duì)R基團(tuán)的每次選擇都視為彼此在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任意選擇。例如-N(Rh基團(tuán)可包括1)其中兩個(gè)R取代基相同的-N(R)2基團(tuán)，例如其中兩個(gè)R取代基是例如C卜e烷基的基團(tuán)；和2)其中中一個(gè)R取代基是例如H、而另一個(gè)R取代基是例如碳環(huán)基的基團(tuán)。就二價(jià)連接基W而言，對(duì)于其每次給出的定義，該定義部分中的最左邊部分就是連接點(diǎn)。例如式(I)化合物中R3為-W-R6;R4為H;W為-N(R3a)-S(0)2_;和n為l，則式(I)化合物具有下列結(jié)構(gòu)皿-本文所用的術(shù)語"烷基"是指具有指定碳原子數(shù)的直鏈和支鏈飽和烴基。例如"C卜e烷基"包括但不限于例如下列基團(tuán)C卜3烷基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和己基。對(duì)于個(gè)別烷基基團(tuán)，例如"丙基"，僅有直鏈形式，而對(duì)于個(gè)別支鏈烷基基團(tuán)，例如"異丙基"，僅有支鏈形式。M^-本文所用的術(shù)語"亞烷基"是指具有指定碳原子數(shù)的直鏈和支鏈二價(jià)飽和烴基。例如"C卜e亞烷基"包括但不限于例如下列基團(tuán)(V3亞烷基、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基。皿-本文所用的術(shù)語"烯基"是指具有指定碳原子數(shù)且含有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈和支鏈烴基。例如"C^e烯基"包括但不限于例如下列基團(tuán)C2—5烯基、乙烯基、2_丙烯基、2_甲基-2-丙烯基、3_丁烯基、4_戊烯基和5-己烯基。亞烯某-本文所用的術(shù)語"亞烯基"是指具有指定碳原子數(shù)且含有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈和支鏈烴基。一方面，"亞烯基"可以是乙烯-l，2-二基。皿-本文所用的術(shù)語"炔基"是指具有指定碳原子數(shù)且含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈和支鏈烴基。例如"&—e炔基"包括但不限于例如下列基團(tuán)C2—4炔基、乙炔基、2_丙炔基、2_甲基-2-丙炔基、3_丁炔基、4_戊炔基和5-己炔基。亞炔某-本文所用的術(shù)語"亞炔基"是指具有指定碳原子數(shù)且含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈和支鏈烴基。一方面，"亞炔基"可以是乙炔-l，2-二基。^^-本文所用的術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。一方面，"鹵素"可指氟、氯和溴。另一方面，"鹵素"可指氟和氯。再一方面，"鹵素"可指氟。又一方面，"鹵素"可指氯。Mam-本文所用的術(shù)語"碳環(huán)基"是指含有3-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)-CH廠基團(tuán)可被相應(yīng)數(shù)量的-C(O)-基團(tuán)任選置換。一方面，術(shù)語"碳環(huán)基"可指含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。"碳環(huán)R-N一6一R基"的說明性實(shí)例包括但不限于金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、l-氧代環(huán)戊基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。一方面，"碳環(huán)基"可以是苯基。另一方面，"碳環(huán)基"可選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和環(huán)己基。3-6元碳環(huán)某-一方面，"碳環(huán)某"可以是"3-6元碳環(huán)某"。術(shù)語"3-6元碳環(huán)基"是指含有3-6個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和的單環(huán)碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)-CH廠基團(tuán)可被相應(yīng)數(shù)量的-C(O)-基團(tuán)任選置換。"3-6元碳環(huán)基"的說明性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧代環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和苯基。^g^-本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基"是指含有4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則其可與碳或氮連接，其中-CH廠基團(tuán)可被-C(O)-任選置換。環(huán)硫原子可任選被氧化而形成S-氧化物。環(huán)氮原子可任選被氧化而形成N-氧化物。術(shù)語"雜環(huán)基"的說明性實(shí)例包括但不限于1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、l-苯并噻吩基、l，3-苯并噻唑基、l，3-苯并噁唑基、二氧化四氫噻吩基、3，5-二氧代哌啶基、咪唑基、噴哚基、異喹諾酮、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉代、氧代咪唑烷基、2_氧代吡咯烷基、2-氧代四氫呋喃基、2-氧代-l，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、妣咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、4-吡啶酮、喹啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫妣喃基、噻唑基、l，3，4-噻二唑基、噻唑烷基、噻吩基、硫代嗎啉代、4H-l，2，4-三唑基、卩比啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本發(fā)明的一方面，術(shù)語"雜環(huán)基"可指含有5或6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，而且除非另有說明，否則其可以與碳或氮連接，而且環(huán)氮原子可任選被氧化而形成N-氧化物。5或6元雜環(huán)某-一方面,"雜環(huán)某"可以是指含有5或6個(gè)環(huán)原子的飽和、部分飽禾口或不飽和的單環(huán)"5或6元雜環(huán)基"，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧，而且其中-CH廠基團(tuán)可被-C(O)-基團(tuán)任選置換。除非另有說明，否則"5或6元雜環(huán)基"基團(tuán)可以與碳或氮連接。環(huán)氮原子可任選被氧化而形成N-氧化物。環(huán)硫原子可任選被氧化而形成S-氧化物。"5或6元雜環(huán)基"的說明性實(shí)例包括二氧化四氫噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氫呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、4-吡啶酮基、四唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基、噻二唑基、1，34-噻唑烷基、硫代嗎啉基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基和吡啶-N-氧化物基。5或6元非芳族雜環(huán)基-一方面，"雜環(huán)基"和"5或6元雜環(huán)基"可以是"5或6元非芳族雜環(huán)基"。術(shù)語"5或6元非芳族雜環(huán)基"是指含有5或6個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和的單環(huán)非芳族雜環(huán)基環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧，除非另有說明，否則其與碳或氮連接，而且其中-CH廠基團(tuán)可被-C(O)-任選置換。環(huán)硫原子可任選被氧化而形成5-氧化物。環(huán)氮原子可任選被氧化而形成N-氧化物。"5或6元非芳族雜環(huán)基"的說明性實(shí)例包括二氧化四氫噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、嗎啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氫呋喃基、氧代-l，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基和噻唑烷基。5或6元雜芳基-一方面，"雜環(huán)基"和"5或6元雜環(huán)基"可以是"5或6元雜芳基"。術(shù)語"5或6元雜芳基"是指含有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳族雜環(huán)基環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧。除非另有說明，否則"6元雜芳基"可與碳或氮連接。環(huán)氮原子可任選被氧化而形成N-氧化物。環(huán)硫原子可任選被氧化而形成S-氧化物。"5或6元雜芳基"的說明性實(shí)例包括呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基。5-7元非芳族雜環(huán)-為了環(huán)A的目的，術(shù)語"5-7元非芳族雜環(huán)"是指含有5_7個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和的單環(huán)非芳族雜環(huán)，其可含有除了式(I)所示的橋頭氮之外的選自-0-、-NH-和-S-的成員，而且其中_CH2-基團(tuán)可被-C(0)-任選置換。環(huán)硫原子可任選被氧化而形成S-氧化物。環(huán)氮原子可任選被氧化而形成N-氧化物。"5-7元非芳族雜環(huán)"的說明性實(shí)例包括3，5-二氧代哌啶、嗎啉、2-氧代吡咯烷、2-氧代四氫呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷、哌嗪、哌啶(piperide)、2H-吡喃、吡咯烷、硫代嗎啉和噻唑烷。一方面，"5_7元非芳族雜環(huán)"是嗎啉。仵詵取代-本文所用的術(shù)語"任選取代"是指取代是任選的，因此指定基團(tuán)可以被取代或未取代。在需要取代的情況下，只要特定取代基上原子的正常價(jià)位不過剩而且取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，則指定基團(tuán)上合適數(shù)量的氫就可以被所選指定取代基置換?！矫?，當(dāng)特定具體基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代時(shí)，該特定基團(tuán)可以是未取代的。另一方面，特定基團(tuán)可帶有l(wèi)個(gè)取代基。另一方面，特定基團(tuán)可帶有2個(gè)取代基。再一方面，特定基團(tuán)可帶有3個(gè)取代基。又一方面，特定基團(tuán)可帶有4個(gè)取代基。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，特定基團(tuán)可帶有1個(gè)或2個(gè)取代基。在一個(gè)還進(jìn)一步的方面，特定基團(tuán)可以是未取代的，或者帶有1個(gè)或2個(gè)取代基。藥學(xué)上可接受的-本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，適用于與人和動(dòng)物組織接觸而沒有過度毒性、剌激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并具有合理的利益/危險(xiǎn)比率的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。有效暈-本文所用的術(shù)語"有效量"是指足以顯著而積極地改變所治療癥狀和/或病癥(例如提供陽性臨床反應(yīng))的化合物或組合物的量。用于藥物組合物的活性成分的有效量因下列因素的不同而異所治療的具體病癥、病癥的嚴(yán)重程度、治療周期、并行治療的性質(zhì)、所用的具體活性成分、具體使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑/載體和主治醫(yī)師的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的諸多因素。離去基團(tuán)-本文所用的術(shù)語"離去基團(tuán)"是指容易被親核試劑(例如胺親核試劑和醇親核試劑或硫醇親核試劑)取代的基團(tuán)。合適離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素(例如氯和溴)和磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基和甲苯_4-磺酰氧基)。保護(hù)某-本文所用的術(shù)語"保護(hù)基"是指用于保護(hù)所選活性基團(tuán)(例如羧基、氨基、羥基和巰基)而避免經(jīng)歷不需要反應(yīng)的那些基團(tuán)。羥基的合適保護(hù)基的說明性實(shí)例包括但不限于酰基；烷?；缫阴；环减；?，例如苯甲酰基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；和芳基甲基，例如節(jié)基。上述羥基保護(hù)基的脫保護(hù)條件將隨保護(hù)基的不同選擇而異。因此，例如?；?例如烷?；蚍减；?可通過例如用合適的堿水解而除去，所述堿例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。另外，甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基可通過氟化物或含水酸而除去；或者芳基甲基例如芐基可通過在催化劑例如披鈀碳存在下氫化而除去。氨基的合適保護(hù)基的說明性實(shí)例包括但不限于?；?；烷?；?，例如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；和芳?；?，例如苯甲?；?。上述氨基保護(hù)基的脫保護(hù)條件將隨保護(hù)基的不同選擇而異。因此，例如?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；赏ㄟ^例如用合適的堿水解而除去，所述堿例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。另外，?；缡宥⊙趸驶赏ㄟ^用合適酸處理而除去，所述酸例如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，而芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可通過在催化劑例如披鈀碳存在下氫化而除去，或者通過用路易斯酸(例如三氯化硼)處理而除去。伯氨基的合適替代保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；?，其可通過用烷基胺(例如二甲氨基丙胺或2-羥乙胺)或肼處理而除去。胺的另一合適保護(hù)基是例如環(huán)醚，例如四氫呋喃，其可通過用合適酸例如三氟乙酸處理而除去?？稍诤铣傻娜魏畏奖愕碾A段，用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)來除去保護(hù)基，或者可在后面的反應(yīng)步驟或在后處理(work-up)期間除去保護(hù)基。式(I)的化合物可生成穩(wěn)定的藥學(xué)上可接受的酸或堿式鹽，在這種情況下給予呈鹽形式的化合物是合適的。酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿鹽、擰檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二亞乙基二胺(diethylenediamine)鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2_羥乙基-磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺鹽、2_萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一烷酸鹽。堿式鹽的實(shí)例包括銨鹽；堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鋁鹽、f丐鹽和鎂鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，例如二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺鹽；和與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)生成的鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可用例如下列試劑季銨化低級(jí)烷基鹵化物，例如甲基鹵化物、乙基鹵化物、丙基鹵化物和丁基鹵化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯；硫酸二戊基酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，例如癸基鹵化物、月桂基鹵化物、十四烷基鹵化物和十八烷基鹵化物；芳基烷基鹵化物，例如芐基溴等。優(yōu)選無毒的生理上可接受的鹽，盡管其它鹽也可用于例如分離或純化產(chǎn)物。可通過常規(guī)方法生成鹽，例如通過使產(chǎn)物的游離堿形式與一種或多種等量的合適酸在溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)而生成鹽(其中所述鹽不溶于所述溶劑或介質(zhì))，或者在溶劑(例如水)中反應(yīng)而生成鹽，再經(jīng)真空或凍干而除去溶劑或通過在合適離子交換樹脂上用另一陰離子來交換現(xiàn)有鹽的陰離子。某些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體)，而且應(yīng)當(dāng)知道，本發(fā)明包括所有這些光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的任何和所有互變異構(gòu)體形式。還要理解的是，某些式(I)化合物可以溶劑合物形式以及非溶劑合物形式(例如水合物形式)存在。應(yīng)當(dāng)知道，本發(fā)明包括所有這些溶劑合物形式。本發(fā)明的額外實(shí)施方案如下這些額外實(shí)施方案涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。如合適時(shí)，這些具體取代基可以同本文上下文所限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩丄—方面，W為H?！矫妫琑2為H。f—方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自X-R5、W-R6、-C(H)=N_R3y、-C(H)=N_(NR3"_c①)_R3b、-n=c(R3y)2、-n(H)-S(0)2-n(R3y)2和_n(H)_C(0)_n(R3y)2;R3b為C卜6烷基；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R3HR6為非芳族雜環(huán)基；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和-Si(RSb)3，其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C卜6烷基、-0R3°a;Ri為(V6烷基；R3。女為C卜6烷基；R5。女為C卜6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-^0-(:(0)-和-^1^)-5(0)2-;禾口X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C2—6亞烯基和C2—6亞炔基。另一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自X-R5、W-R6、-C(H)=N(R"、-C(H)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-N=C(R3y)2、_N(H)_S(0)2_N(R3y)2和_N(H)_C(0)_N(R3y)2;1^為甲基；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑基、異噁唑基、甲基、嗎啉代、噁唑烷酮基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑基、異噁唑基、甲基、嗎啉代、噁唑烷酮基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代，而且其中所述咪唑基、噁唑烷酮基、妣唑基、妣咯烷基、噻唑基和4H-1，2，4-三唑基中的任何-NH-部分的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；Rs在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自吡啶基、咪唑基、吡嗪基和-31(1^)3，其中所述咪唑基中的任何-NH-部分的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選取代；1^為甲基；16在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自嗎啉代、2-氧代咪唑烷基、哌啶基和吡咯烷基；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氯、-CN、甲基和_0R3°a，R^為甲基；尺3°*為甲基；25尺50*為甲基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-和-N(H)-S(0)2-;禾口X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自乙烯-1，2-二基和乙炔-1，2-二基。又一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自X-R5、W-R6、-C(H)=N_R3y、_C(H)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-N=C(H)(R3y)、_N(H)_S(0)2_N(R3y)2和_N(H)_C(0)_N(H)(R3y);1^為甲基；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自4-氯-1H-吡唑-3-基、環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑-4-基、5-甲基異噁唑_3-基、2-甲氧基乙基、甲基、1-甲基-lH-咪唑-2-基、l-甲基-1H-咪唑-5-基、嗎啉代、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡唑-3-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基、吡啶_2_基、妣啶-3-基、妣啶-4-基、妣咯烷基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2-氰基5-甲基噻吩-3-基和3，5-二甲基-4H-1,2，4-三唑-4-基禾口4H_1，2，4-三唑+基;15在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自吡啶-2-基、妣啶-3-基、妣啶-4-基、1-甲基-lH-咪唑-2-基、妣嗪-2-基和-Si(Me)3;R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自哌啶-1_基、嗎啉代、吡咯烷-1-基和2-2-氧代咪唑烷_1_基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-和-N(H)-S(0)2-;禾口X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自乙烯-1，2-二基和乙炔-1，2-二基。還一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)為X-R5;R5為-Si(R5b)3;R5b為C卜6烷基；禾口X為(V6亞炔基。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，R3為(三甲基甲硅烷基)乙炔基。在一個(gè)再進(jìn)一步的方面，W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N—R3y、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)—R3b、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)2—R3b、—C(R3a)=N-N(R3y)2、-C(R3a)=N-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2和_N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基和碳環(huán)基，其中所述(V6烷基和碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_CN、C卜6烷基和_0R3°a;Ri為(V6烷基；2615°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜e烷基和雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；,*在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、雜環(huán)基和-C(0)2R6°c;R^為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-N(R3a)-和_N(R3a)-S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。在一個(gè)再又進(jìn)一步的方面，W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N—R3y、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)—R3b、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)2—R3b、—C(R3a)=N-N(R3y)2、-C(R3a)=N-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2和_N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基，其中其中所述C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自5或6元雜環(huán)基和-Si(R,3，其中所述5或6元雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述5或6元雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；RSb為C卜6烷基;R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-CN、C卜6烷基和_0R3°a;R^為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和5或6元雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜環(huán)基和_C(0)2R6°e;R^為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-N(R3a)-和_N(R3a)-S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-N(R3y)2和-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基，其中其中所述C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自5或6元雜芳基和-Si(R,3，其中所述5或6元雜芳基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述5或6元雜芳基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_CN、C卜6烷基和_0R3°a;R3Qa為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和5或6元雜芳基；R5"為(V6烷基；R6°w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜芳基和-C(0)2R6°e;R6Qc為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)_、-C(0)_N(R3a)-和_N(R3a)_S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。另一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基，其中其中所述C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自5或6元雜環(huán)基和-Si(R,3，其中所述5或6元雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述5或6元雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-CN、C卜6烷基和_0R3°a;Ri為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和5或6元雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜環(huán)基和_C(0)2R6°E;R6Qc為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、_C(0)_N(H)-和_N(H)_S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。又一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=28N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和甲基；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、叔丁基和環(huán)丙基，其中所述甲基、叔丁基和環(huán)丙基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、2，4-二氧代咪唑烷基、乙基、甲基、嗎啉基、苯基、卩比嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述2，4-二氧代咪唑烷基、嗎啉基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)甲基任選和獨(dú)立取代；Rs在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-51但6)3、1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3_苯并噁唑基、咪唑基、吡嗪基、卩比啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噁唑基、咪唑基、妣嗪基、妣啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中所述咪唑基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被甲基任選和獨(dú)立取代；16在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自二氧化四氫噻吩基、嗎啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中所述嗎啉基、氧代咪唑烷基、哌啶基和吡咯烷基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、-CN和甲氧基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、四唑基和吡唑基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、妣啶基和-C(0)2Me;W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、_C(0)_N(H)-和_N(H)_S(0)2_;禾口X為乙炔-l，2-二基。還一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和甲基；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、叔丁基和環(huán)丙基，其中所述甲基、叔丁基和環(huán)丙基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、2，4-二氧代咪唑烷-l-基、乙基、甲基、嗎啉-4-基、苯基、妣嗪_2-基、妣啶-2-基、嘧啶-2-基、妣咯烷-1-基和4H-1，2，4-三唑-4-基，其中所述2，4-二氧代咪唑烷-1-基、嗎啉-4-基、苯基、妣嗪-2-基、妣啶-2-基、嘧啶-2-基、吡咯烷-1-基和4H-1，2，4-三唑-4-基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)甲基任選和獨(dú)立取代；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-51但6)3、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2_基、1，3-苯并噁唑-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、妣嗪-2-基、妣啶-2-基、妣啶-3-基、妣啶-4-基、嘧啶-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基，其中所述1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1，3-苯并噁唑-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中所述咪唑-2-基和咪唑-4-基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被甲基任選和獨(dú)立取代；RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自二氧化四氫噻吩-3-基、嗎啉-4-基、氧代咪唑烷-l-基、2_氧代四氫呋喃_3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、妣咯烷-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃_3-基、四氫吡喃_4-基，其中所述氧代咪唑烷-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基和吡咯烷_3-基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、-CN和甲氧基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、四唑基和吡唑基；R6°^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、吡啶基和_C(0)2Me;W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、_C(0)_N(H)-和_N(H)_S(0)2_;禾口X為乙炔-l，2-二基。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，R3為-X-R5;R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；X為C2—6亞炔基；禾口n為1。在一個(gè)再進(jìn)一步的方面，R3為-X-R5;R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自5或6元雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述5或6元雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述5或6元雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和5或6元雜環(huán)基；15°*為(V6烷基；禾口X為(V6亞炔基。在一個(gè)再又進(jìn)一步的方面，W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-W-R6、_C(R3a)=N—R3y、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(O)-R3b、—C(R3a)=N—N(R3a)—C(0)2—R3b、—C(R3a)=N-N(R3y)2、-C(R3a)=N-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2和_N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基和碳環(huán)基，其中所述(V6烷基和碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R6為非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-CN、C卜6烷基和_0R3°a;R3Qa為(V6烷基；R6°w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、雜環(huán)基和_C(0)2R6°E;30R6°c為(V6烷基；禾口W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-N(R3a)-和-N(R3a)_S(0)2-。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-N(R3y)2和-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基和3_6元碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基，其中其中所述C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-CN、C卜6烷基和_0R3°a;R3Qa為(V6烷基；R6°w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜環(huán)基和_C(0)2R6°E;R6°c為(V6烷基；禾口W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-N(R3a)-和-N(R3a)_S(0)2-。另一方面，R3為-W-R6;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R6°w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜芳基和_C(0)2R6°E;R6Qe為(V6烷基；禾口W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-N(R3a)-和-N(R3a)_S(0)2-。f—方面，R4為H。另一方面，W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素。又一方面，R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和氟。環(huán)A—方面，環(huán)A為6元非芳族雜環(huán)，其中1)所述6元雜環(huán)除了含有氮之外，還任選含有-0-基團(tuán)；禾口2)所述6元雜環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；禾口R7為C卜6烷基。另一方面，環(huán)A為嗎啉環(huán)，其中所述嗎啉環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)RM壬選取代；禾口R7為C卜6烷基。又一方面，環(huán)A為嗎啉環(huán)，其中所述嗎啉環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；禾口17為甲基。還一方面，環(huán)A為2，6-二甲基嗎啉環(huán)。n—方面，n為l或2。另一方面，n為l。R^和n一方面，R3選自X-R5、W-R6、-C(H)=N_R3y、-C(H)=N_N(R3a)-C(0)-R3b、_N=C(R3y)2、-N(H)-S(0)2-N(R3y)2和-N(H)_C(0)-NR(3y)2;[O305]R3b為C卜6烷基；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R3a為H;R5選自雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；[O309]R5b為C卜6烷基；R6為非芳族雜環(huán)基；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、_CN、C卜6烷基和_0R3°a;Ri為(V6烷基；R3Q女為C卜6烷基；R5。女為C卜6烷基；W選自-N(R3a)-C(0)-和-N(R3a)_S(0)2_;X選自C2—6亞烯基和C2—6亞炔基；禾口n為l。另一方面，R3選自X-R5、W-R6、-C(H)=N(R3y)、_C(H)=N_N(R3a)_C(0)-R3b、_N=C(R3y)2-N(H)-S(0)2-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;1313為甲基；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑基、異噁唑基、甲基、嗎啉代、噁唑烷酮基、苯基、妣唑基、妣啶基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑基、異噁唑基、甲基、嗎啉代、噁唑烷酮基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代，而且其中所述咪唑基、噁唑烷酮基、妣唑基、妣咯烷基、噻唑基和4H-1，2，4-三唑基中的任何-NH-部分的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R5選自妣啶基、咪唑基、妣嗪基和-Si(R5b)3，其中所述咪唑基中的任何-NH-部分的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；1513為甲基；R6選自嗎啉代、2_氧代咪唑烷基、哌啶基、吡咯烷基；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氯、-CN、甲基、_0R3°a，R3°a在每次出現(xiàn)時(shí)為甲基；R3°*在每次出現(xiàn)時(shí)為甲基；R5°*在每次出現(xiàn)時(shí)為甲基；W選自-N(H)-C(0)-和_N(H)_S(0)2_;X選自乙烯-1，2-二基和乙炔-1，2-二基；禾口n為1。又一方面，R3選自X-R5、W-R6、-C(H)=N_R3y、-C(H)=N_N(R3a)_C(0)-R3b、_N=CH-R3y、-N(H)-S(0)2-N(R3y)2和_N(H)_C(0)_N(H)(R3y);1313為甲基；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自4-氯-1H-吡唑-3-基、環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑-4-基、5_甲基異噁唑_3-基、2-甲氧基乙基、甲基、1_甲基-lH-咪唑-2-基、l-甲基-1H-咪唑-5-基、嗎啉代、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡唑-3-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基、卩比啶-2-基、妣啶-3-基、妣啶-4-基、妣咯烷基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2-氰基5-甲基噻吩-3-基和3，5-二甲基-4H-1,2，4-三唑-4-基禾口4H-1，2，4-三唑+基;R5選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、l-甲基-lH-咪唑-2-基、吡嗪-2-基和-Si(Me)3;R6選自哌啶-1-基、嗎啉代、妣咯烷-1-基、2-2_氧代咪唑烷-1-基；W選自-N(H)-C(0)-和-N(H)-S(0)2_;X選自乙烯-1，2-二基和乙炔-1，2-二基；禾口n為1。還一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)為X-R5;R5為-Si(R5b)3;R5b在每次出現(xiàn)時(shí)為C卜6烷基；X為C2—6亞炔基；禾口n為1。在一個(gè)進(jìn)一步的方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)為(三甲基甲硅烷基)乙炔基；禾口n為1。n—方面，R4為H;禾口n為1。另一方面，R4選自H和鹵素；禾口n為1。又一方面，R4選自H和氟；禾口n為1。R丄、薩、R、^、環(huán)A和n—方面，R1為H;R2為H;R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(H)=N_R3y、-C(H)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-N=C(R3y)2、_N(H)_S(0)2_N(R3y)2、_N(H)_C(0)-NR(3y)2;R3b為C卜6烷基；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R3a為H;R4為H;R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和-Si(R,3，其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮被15°*任選取代；R5b為C卜6烷基；R6為非芳族雜環(huán)基；R7為C卜6烷基；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C卜6烷基和_0R3°a;R3°a為(V6烷基；R3°*為C卜6烷基；R50*為C卜6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-和_N(R3a)_S(0)2_;X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C2—6亞烯基和C2—6亞炔基；環(huán)A為6元非芳族雜環(huán)，其中1)所述6元雜環(huán)除了含有Y所連接的氮之外，還任選含有-0-基團(tuán)；禾口2)所述6元雜環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；禾口n為l或2。另一方面，R1為H;R2為H;R3選自X-R5、W-R6、-C(H)=N-R3y、-C(H)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-N=C(R3y)2、-N(H)-S(0)2-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;1313為甲基；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑基、異噁唑基、甲基、嗎啉代、噁唑烷酮基、苯基、妣唑基、妣啶基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑基、異噁唑基、甲基、嗎啉代、噁唑烷酮基、苯基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代，而且其中所述咪唑基、噁唑烷酮基、妣唑基、妣咯烷基、噻唑基和4H-1，2，4-三唑基中的-NH-部分的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R3°*任選和獨(dú)立取代；R4為H;R5選自吡啶基、咪唑基、吡嗪基和-Si(R5b)3，其中所述咪唑基中的-NH-部分的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5、任選取代；1513為甲基；R6選自嗎啉代、2_氧代咪唑烷基、哌啶基和吡咯烷基；R7為C卜6烷基；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氯、-CN、甲基和_0R3°a，13°3為甲基；R3。女為甲基；[O388]尺50*為甲基；環(huán)A為嗎啉環(huán)，其中所述嗎啉環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；X選自乙烯-l，2-二基和乙炔-l，2-二基；W選自-N(H)-C(0)-和-N(H)_S(0)2_;和n為1。又一方面，R1為H;R2為H;R3選自X-R5、W-R6、-C(H)=N_R3y、-C(H)=N_N(R3a)-C(0)-R3b、_N=C(H)(R3y)、-N(H)-S(0)2-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(H)(R3y);1313為甲基；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自4-氯-1H-吡唑-3-基、環(huán)戊基、叔丁基、乙基、咪唑-4-基、5_甲基異噁唑_3-基、2-甲氧基乙基、甲基、1_甲基-lH-咪唑-2-基、l-甲基-1H-咪唑-5-基、嗎啉代、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡唑-3-基、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基、吡啶_2_基、妣啶-3-基、妣啶-4-基、妣咯烷基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2-氰基5-甲基噻吩-3-基和3，5-二甲基-4H-1,2，4-三唑-4-基、4H-1，2，4-三唑+基;R4為H;R5選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、l-甲基-lH-咪唑-2-基、吡嗪-2-基和-Si(Me)3;16選自哌啶-1-基、嗎啉代、妣咯烷-1-基和2-2-氧代咪唑烷-l-基；W選自-N(H)-C(0)-和-N(H)-S(0)2_;X選自乙烯-l，2-二基和乙炔-l，2-二基；環(huán)A為2，6-二甲基嗎啉環(huán)；禾口n為1?！矫?，式(I)化合物可以是下式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Me式(II)，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_X-R;N-N(R3a)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(R3a)_C(0)2-R3'N-N(R3a)-C(0)-N(R3y)2和-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;、-W-R6、-C(R3a)=N-R3y、-C(R3a)=、-C(R3a)=N-N(R3y)2、-C(R3a)=R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基和碳環(huán)基，其中所述(V6烷基和碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素；RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和-Si(RSb)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-CN、C卜6烷基和_0R3°a;Ri為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；R6^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、雜環(huán)基和_C(0)2R6°e;R6Qc為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、_C(0)_N(R3a)-和_N(R3a)_S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。另一方面，式(I)化合物可以是下式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式(II)，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基，其中其中所述C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自5或6元雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述5或6元雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述5或6元雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_CN、C卜6烷基和_0R3°a;R3Qa為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和5或6元雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜環(huán)基和_C(0)2R6°E;R6Qc為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、_C(0)_N(H)-和_N(H)_S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。又一方面，式(I)化合物可以是下式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Me式(II)，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和甲基；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、叔丁基和環(huán)丙基，其中所述甲基、叔丁基和環(huán)丙基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、2，4-二氧代咪唑烷基、乙基、甲基、嗎啉基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述2，4-二氧代咪唑烷基、嗎啉基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)甲基任選和獨(dú)立取代；37R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和氟；15在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-51但6)3、1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3_苯并噁唑基、咪唑基、吡嗪基、卩比啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噁唑基、咪唑基、妣嗪基、妣啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中所述咪唑基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被甲基任選和獨(dú)立取代；16在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自二氧化四氫噻吩基、嗎啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中所述嗎啉基、氧代咪唑烷基、哌啶基和吡咯烷基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基-CN和甲氧基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、四唑基和吡唑基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、妣啶基和-C(0)2Me;W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、_C(0)_N(H)-和_N(H)_S(0)2_;禾口X為乙炔-l，2-二基。另一方面，式(I)化合物可以是下式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>式(III)，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-N(R3y)2和-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基和碳環(huán)基，其中所述(V6烷基和碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；RSb為C卜6烷基;R6為非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_CN、C卜6烷基和_0R3°a;R3Qa為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；R6°w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、雜環(huán)基和_C(0)2R6°E;R6Qc為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)、_C(0)_N(R3a)-和_N(R3a)_S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。再一方面，式(I)化合物可以是下式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Me式(III)，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和3-6元碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基，其中其中所述C卜6烷基、3-6元碳環(huán)基和5或6元雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自5或6元雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述5或6元雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述5或6元雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為5或6元非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_CN、C卜6烷基和_0R3°a;39R3。a為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和5或6元雜環(huán)基；R5"為(V6烷基；R6°^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、5或6元雜環(huán)基和_C(0)2R6°c;R6Qc為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、_C(0)_N(H)-和_N(H)_S(0)2_;禾口X為(V6亞炔基。再又一方面，式(I)化合物可以是下式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Me<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式(III)，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、_C(R3a)=N_R3y、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和甲基；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、叔丁基和環(huán)丙基，其中所述甲基、叔丁基和環(huán)丙基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、2，4-二氧代咪唑烷基、乙基、甲基、嗎啉基、苯基、卩比嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述2，4-二氧代咪唑烷基、嗎啉基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)甲基任選和獨(dú)立取代；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和氟；Rs在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-51但6)3、1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3_苯并噁唑基、咪唑基、吡嗪基、卩比啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噁唑基、咪唑基、妣嗪基、妣啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中所述咪唑基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被甲基任選和獨(dú)立取代；16在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自二氧化四氫噻吩基、嗎啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中所述嗎啉基、氧代咪唑烷基、哌啶基和吡咯烷基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、-CN和甲氧基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、四唑基和吡唑基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、妣啶基和-C(0)2Me;w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-^11)-(:(0)-、-(:(0)^01)-和^01)-5(0)2-;禾口X為乙炔-l，2-二基。還一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如實(shí)施例所述，其中各實(shí)施例提供本發(fā)明更獨(dú)立的方面。相信典型的式(I)化合物抑制細(xì)菌DNA促旋酶，因此對(duì)其抗菌效應(yīng)很有興趣。相信本發(fā)明的化合物對(duì)各種細(xì)菌(包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性好氧菌和厭氧菌)都具有活性。使用例如下述試驗(yàn)方法來評(píng)價(jià)這些特性。M麵殿性微誠(chéng)在規(guī)格為96孔的板中，可通過在液體培養(yǎng)基中進(jìn)行敏感性試驗(yàn)來測(cè)試各化合物的抗微生物活性?？蓪⒒衔锶苡诙讈嗧恐胁⒃诿舾行詼y(cè)定中用io個(gè)二倍稀釋(10doublingdilutions)進(jìn)行測(cè)試。將用于測(cè)定的生物體在合適瓊脂培養(yǎng)基上培養(yǎng)過夜，然后懸浮于適于該生物體生長(zhǎng)的液體培養(yǎng)基中。懸浮液可以是0.5McFarland，并且還可有利地在同樣的液體培養(yǎng)基中制備1/10稀釋度，以制備最終生物體懸浮液(100i!L)。各板在合適條件下在37t:孵育24小時(shí)，然后讀數(shù)。最小抑制濃度(MIC)是指能夠使生長(zhǎng)降低80%以上的最低藥物濃度?？舍槍?duì)革蘭氏陽性菌(包括金黃色葡萄球菌(St即hylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)禾口酉良月農(nóng)鏈球菌(Streptococcuspyogenes))禾口革蘭氏陰性菌(包括流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))等生物體，來評(píng)價(jià)化合物。相信本發(fā)明化合物對(duì)上述一種或多種生物體的MIC小于等于8iig/ml。在下^i中列出本發(fā)明化合物對(duì)代表性細(xì)菌DNA促旋酶的抑制作用，該表顯示實(shí)施例1的化合物針對(duì)指定細(xì)菌的最小抑制濃度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>DNA膽ft雄制舌',雄掘醇在環(huán)境溫度下，在黑色384孔聚苯乙烯測(cè)定板中，在5-10個(gè)不同濃度的試驗(yàn)化合物存在或不存在下，將30微升/孔的5nM大腸桿菌(Escherichiacoli)DNA促旋酶A/B四聚體與130微克/ml含有三股螺旋形成序列TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC的拓?fù)渌沙谛唾|(zhì)粒(topologicallyrelaxedplasmid)一起在測(cè)定緩沖液中孵育(通常30分鐘)，所述測(cè)定緩沖液含有以下成分35mMTris-HCl(pH7.5)、24mMKCl、4mMMgCl2、2mM二硫蘇糖醇、1.8慮亞精胺、5%(v/v)甘油、200nM牛血清白蛋白、0.8%二甲亞砜和0.3mMATP?？赏ㄟ^加入10微升/孔的40nM寡聚脫氧核苷酸探針的3X三股螺旋形成緩沖液(含有150mMNaCl和150mM乙酸鈉，pH3.5)來猝滅超螺旋反應(yīng)物。寡聚脫氧核苷酸探針可以是5'-B0DIPY-FL-標(biāo)記的TTCTTCTTC。60分鐘后，可在TecanUltra讀板器中測(cè)定BODIPY-FL的熒光各向異性，用裝備有偏振器的485nm激發(fā)和535nm發(fā)射濾器。可通過非線性回歸測(cè)定ICs。，使用兩個(gè)對(duì)照反應(yīng)物。第一個(gè)不含試驗(yàn)化合物，但含有O.8%匿S0(100X活性)，而第二個(gè)對(duì)照反應(yīng)物含有5uM環(huán)丙沙星和0.8%匿SO(OX活性)。當(dāng)在上述基于DNA促旋酶超螺旋活性熒光偏振測(cè)定的體外測(cè)定中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，可在指定IC5。時(shí)測(cè)定下列實(shí)施例的大腸桿菌DNA促旋酶超螺旋IC5。測(cè)定抑制活性。短劃線(_)表示對(duì)該具體化合物沒有提供IC5。。實(shí)施例1至實(shí)施例10<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例11至實(shí)施例20<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例31至實(shí)施例40<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例41至實(shí)施例50實(shí)施例51至實(shí)施例60實(shí)施例IC50(iiM)417.16420.64431.47440.224546473.67481.30490.45502.36實(shí)施例IC50(iiM)515.505212.80531.64542.30557.59561.87570.8545實(shí)施例61至實(shí)施例70實(shí)施例71至實(shí)施例80<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>—方面，提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?！矫?，術(shù)語"感染"禾口"細(xì)菌感染"是指由鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumanii)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophila)引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由百日咳鮑特氏菌(Bordatell即ertussis)引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderiac印acia)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"禾P"細(xì)菌感染"是指由肺炎衣原體(Chlamyid即ne咖oniae)引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacterfreundii)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由艱難梭菌(Clostridiumdifficile)引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由屎腸球菌(Enterococcusfaecium)引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由大腸桿菌(Escherichiacoli)引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由壞死梭桿菌(Fusobacteriumnecrophorum)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由副流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由睡眠嗜血桿菌(Haemophilussom皿s)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由嗜肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由單核細(xì)胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由多殺巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由奇異變形菌(Proteusmirabilis)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由普通變形菌(Proteusvulgaris)引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimuri咖)引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcesens)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由弗氏志賀氏菌(Shigellaflexneria)引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由痢疾志賀氏菌(Shigelladysenteriae)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由表皮葡萄球菌(Staphylococcus印idermidis)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由溶血葡萄球菌(St即hylococcushaemolyticus)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由中間葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由腐生葡萄球菌(Staphylococcuss即rophyticus)引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由無乳鏈球菌(Str印tococcusagalactiae)引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由變異鏈球菌(Str印tococcusmutans)引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由肺炎鏈球菌(Str印tococcuspneumoniae)弓|起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由釀膿鏈球菌(Str印tococcuspyrogenes)引起的細(xì)菌感染。—方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由氣單胞菌屬(Aeromonas)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由芽孢桿菌屬(Bacillus)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由擬桿菌屬(Bacteroides)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指鮑特氏菌屬(Bordetella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由衣原48體屬(Chlamydophila)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由梭菌屬(Clostridium)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由腸桿菌屬(Ehterobacter)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由腸球菌屬(Enterococcus)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由埃希氏菌屬(Escherichia)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由黃桿菌屬(Flavobacterium)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由梭桿菌屬(Fusobacterium)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由嗜血桿菌屬(Haemophilus)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由克雷伯氏菌屬(Klebsiella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由軍團(tuán)菌屬(Legionella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由李斯特氏菌屬(Listeria)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由摩根氏菌屬(Morganella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由莫拉氏菌屬(Moraxella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由支原體屬(Mycoplasma)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。在還又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由奈瑟氏球菌屬(Neisseria)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由巴斯德氏菌屬(Pasteurella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由消化球菌屬(P印tococci)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由消化鏈球菌屬(P印tostr印tococci)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由普雷沃氏菌屬(Prevotella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由變形菌屬(Proteus)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由假單胞菌屬(Pseudomonas)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由沙門氏菌屬(Salmonella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由沙雷氏菌屬(Serratia)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由志賀氏菌屬(Shigella)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由葡萄球菌屬(Staphylococcus)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指由鏈球菌屬(Str印tococcus)細(xì)菌引起的細(xì)菌感染?！矫?，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指婦科感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指呼吸道感染(RTI)。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指性傳播疾病。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指尿道感染。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指慢性支氣管炎急性惡化(ACEB)。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指急性中耳炎。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指急性鼻竇炎。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指耐藥性細(xì)菌引起的感染。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指導(dǎo)管相關(guān)的膿毒病。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指軟下疳。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指衣原體。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指社區(qū)獲得性肺炎(CAP)。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指并發(fā)性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指簡(jiǎn)單的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。另一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指心內(nèi)膜炎。又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指淋球菌性宮頸炎。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指淋球菌性尿道炎。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)。還一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指骨髓炎。再一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指膿毒病。再又一方面，術(shù)語"感染"和"細(xì)菌感染"是指梅毒?！矫?，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生細(xì)菌DNA促旋酶抑制效果的藥物中的用途。另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)細(xì)菌感染的藥物中的用途。又一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮膚及軟組織感染和腹內(nèi)感染的藥物中的用途。還一方面，提供用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生細(xì)菌DNA促旋酶抑制效果的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。再一方面，提供用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。再又一方面，提供用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮膚及軟組織感染和腹內(nèi)感染的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。還一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生細(xì)菌DNA促旋酶抑制效果。—方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染。另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮膚及軟組織感染和腹內(nèi)感染。又一方面，提供藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物可以呈適用于下列應(yīng)用的形式口服(例如作為片劑、錠劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或者水性或油性溶液劑或混懸劑)、通過吸入給藥(例如作為精細(xì)粉劑或液體氣溶膠)、通過吹入給藥(例如作為精細(xì)粉劑)或用于胃腸外給藥(例如作為無菌水性或油性溶液劑，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥或作為栓劑用于直腸給藥)?？赏ㄟ^常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑，得到本發(fā)明的組合物。因此，供口服用的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。片劑制劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；和抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑制劑可包衣或不包衣，包衣是為了改善其在胃腸道內(nèi)的崩50解和隨后活性成分的吸收，或者是為了改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在這些情況下可使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)包衣劑和方法。供口服用的組合物可以呈硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠膠囊劑形式，其中在硬質(zhì)明膠膠囊劑中，活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；而在軟質(zhì)明膠膠囊劑中，活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性混懸劑通常含有呈精細(xì)粉末狀或納米?；蛭⒎刍w粒狀的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，例如卵磷脂或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇(h印tadecaethyleneoxycetanol))，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑也可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸；著色劑；矯味劑；和/或甜味劑，例如蔗糖、糖精或天冬甜素(aspartame)?？赏ㄟ^將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中，來配制油性混懸劑。油性混懸劑也可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬質(zhì)石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?例如上述那些)和矯味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)而保存。適于通過加水而制備含水混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑通常含有活性成分以及分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑在上文中已經(jīng)有舉例說明。也可含有額外賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可呈水包油乳劑形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或它們的任何混合物。合適的乳化劑可以是例如天然存在的樹膠類(例如阿拉伯膠或西黃蓍膠)、天然存在的磷脂類(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可與甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制在一起并且也可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。藥物組合物也可呈無菌注射用水性或油性混懸劑形式，其可按照已知方法，使用一種或多種已經(jīng)提及的合適分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射用制劑也可以是配制在無毒、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，例如1，3-丁二醇中的溶液劑。供吸入給藥的組合物可以呈常規(guī)加壓氣溶膠的形式，其以含有精細(xì)固體或液滴的氣溶膠形式來分配活性成分。可使用常規(guī)氣溶膠拋射劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴，而且可常規(guī)設(shè)置氣溶膠裝置以分配定量的活性成分。有關(guān)制劑的更多信息，讀者可參見以下文獻(xiàn)ComprehensiveMedicinalChemistry,第5巻，第25.2章(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard)，Perg咖onPress1990。與一種或多種賦形劑混合而制備單劑型的活性成分的量可因所治療宿主和具體給藥途徑的不同而異。例如供人口服用制劑通常含有例如0.5mg4g活性成分，其與占組合物總重的約5%約98%的合適常規(guī)用量的賦形劑混合。單位劑型通常含有約lmg約500mg活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的更多信息，讀者可參見以下文獻(xiàn)ComprehensiveMedicinalChemistry,第5巻，第25.3章(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard)，Perg咖onPress1990。除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物也可含有一種或多種選自其它臨床用抗細(xì)菌藥物(例如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、e-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類)和/或其它抗感染藥(例如抗真菌三唑或兩性霉素)的已知藥物或者與這些藥物聯(lián)用(同時(shí)、序貫或獨(dú)立)。這些藥物可包括碳青霉烯類(例如美羅培南或亞胺培南)，以擴(kuò)大療效。本發(fā)明的化合物也可含有殺細(xì)菌/滲透性增加蛋白(BPI)產(chǎn)物或流出泵抑制劑或者與其聯(lián)用，以改善針對(duì)革蘭氏陰性菌和抗微生物藥耐藥菌的活性。如上所述，針對(duì)具體疾病狀態(tài)的治療性或預(yù)防性治療所需的劑量大小可因所治療宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度的不同而異。可使用優(yōu)選日用量范圍為l-50mg/kg。因此，治療任何特定患者的主治醫(yī)師將會(huì)確定最佳劑量。除了其在治療藥上的用途之外，式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可用作藥理學(xué)工具，用于體外和體內(nèi)測(cè)試系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化，從而在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中評(píng)價(jià)DNA促旋酶抑制劑的作用，作為新治療藥研究的組成部分。如果沒有市售的話，方法所需的原料(例如本文所述的那些)可通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)的方法來制備，這些技術(shù)類似于已知結(jié)構(gòu)類似化合物的合成或類似于下列實(shí)施例中所述方法。注意，本文所述的用于合成方法的許多原料是市售的和/或在科學(xué)文獻(xiàn)上有廣泛報(bào)道，或者可用科學(xué)文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法，自市售化合物來制備。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的一般性指導(dǎo)，讀者可進(jìn)一步參見AdvancedOrganicChemistry,第5版，JerryMarch和MichaelSmith編著，JohnWiley&Sons出版，2001。也可理解，在本文提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)是必需的/最好的。保護(hù)是必需的/最好的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，是這類保護(hù)作用的合適方法?？砂凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐(有關(guān)說明可參見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthisis，JohnWileyandSons出版，1991)和上文所述來使用常規(guī)保護(hù)基?？砂凑崭鞣N方式制備式(I)化合物。一方面，可按照以下文獻(xiàn)所述方法來制備式(I)化合物:美國(guó)專利號(hào)7，208，490(Pharmacia和UpjohnCompanyLLC)，其中第17欄第22行至第84欄第22行通過引用結(jié)合到本文中。下列所示步驟AF說明了合成式(I)化合物(其中除非另有說明，否則環(huán)A、W、R2、R3、R3a、R3y、I^、R5、R6和n如本文中定義)的某些方法。反應(yīng)在適合所用試劑和材料的溶劑中進(jìn)行，并且反應(yīng)適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。另外，在下述合成方法的描述中，應(yīng)當(dāng)知道，包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和后處理(work-up)步驟在內(nèi)的所有提出的反應(yīng)條件都選擇為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員知道，分子的不同部分上存在的官能團(tuán)必須適合于試劑和所提出的反應(yīng)。取代基與反應(yīng)條件相容的這類限制是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，必須使用替代方法。流程和步驟并不意味著給出了式(I)化合物制備方法的詳盡而無遺漏的列表；反過來說，熟練化學(xué)家所知道的額外技術(shù)也可用于所述化合物的合成。權(quán)利要求書并不意味著局限于流程和步驟中所示的結(jié)構(gòu)。熟練化學(xué)家將會(huì)使用和修改以上參考文獻(xiàn)及其所附實(shí)施例中所含有和涉及的信息和本文的實(shí)施例和流程，來獲取必需原料和產(chǎn)物。—方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可制備如下歩驟A-使下式(Al)化合物式(Al)與下式(A2)化合物反應(yīng)o式(A2);然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。i^Ml的反應(yīng)可以在溶劑例如甲醇或丁醇中進(jìn)行。最好在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。另一方面，R3為-N(R3a)C(0)N(H)(R3y)的式(I)化合物可制備如下歩驟B-使下式(A3)化合物式(A3)與下式(A4)化合物反應(yīng)R3y-NC0式(A4);然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。又一方面，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_N(R3a)C(0)R6、_N(R3a)C(0)N(R3y)2、_N(R3a)S(0)2RlP-N(R3a)S(0)2N(R3y)2的式(I)化合物制備如下歩驟C-使下式(A3)化合物式(A3)與下式(A5)化合物反應(yīng)Rk-Q-Cl式(A5);然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-C(O)-和_S(0)2-;禾口Rk在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R"2和非芳族雜環(huán)基。在又一步驟中，R3為-N=C(H)(R3y)的式(I)化合物可制備如下:歩驟D-使下式(A3)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(A3)與下式(A6)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(A6);然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。在又一步驟中，R3為_C2亞炔基-R5的式(I)化合物可制備如下；歩驟E-使下式(A7)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(A7)與下式(A8)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(A8);在標(biāo)準(zhǔn)Sonogashira偶聯(lián)條件下，然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為鹵素。在又一步驟中，R3為-C2亞烯基-R5的式(I)化合物可制備如下歩驟F-使下式(A7)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(A7)與下式(A9)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(A9);在標(biāo)準(zhǔn)Heck偶聯(lián)條件下，然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為鹵素。流程1描述了式(Al)化合物的制備方法。流禾呈1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(A1)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下或在合適的存在下，使式(A10)化合物與式(All)化合物反應(yīng)，得到式(A12)化合物。使用，式(A12)化合物的羧酸可直接還原為醛，得到式(Al)化合物。或者，式(A12)化合物的羧酸可先還原為醇，再氧化為醛，得到式(Al)化合物。流程2描述了式(A17)化合物的制備方法，所述式(A17)化合物是R1和R2為H的式(A3)化合物。流禾呈2式(A17)式(A16)在本發(fā)明的任何上述藥物組合物、步驟、方法、用途、藥物和制備特征中，也可使用本文所述的本發(fā)明化合物的任何替代實(shí)施方案。實(shí)施例除非另有說明，否則下列實(shí)施例用于說明、而非限制本發(fā)明(i)溫度是攝氏溫度(°C);操作在室溫或環(huán)境溫度下，即范圍為18-25t:時(shí)進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥；有機(jī)溶劑的蒸發(fā)是在減壓(4.5-30mmHg)下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行，浴溫至多60°C;(iii)色譜是指在硅膠上快速色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)—般而言，反應(yīng)進(jìn)程用TLC或液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)來跟蹤，反應(yīng)時(shí)間僅供說明用；(v)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)產(chǎn)量(收率)僅供說明用，而不一定是通過大量工藝研究而得到的；如果需要更多材料的話，可重復(fù)制備方法；(vii)NMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子的S(delta)值形式給出，相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)的百萬分之幾(ppm)，在300腿z下測(cè)定，用全氖二甲亞砜0)MSO-d6)為溶劑，除非另有說明；(viii)化學(xué)符號(hào)具有它們常用的含義；(ix)溶劑比是體積比(v/v)。(x)下列縮略語可使用DMFN，N-二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃；DCM二氯甲烷；DMAP4-二甲氨基吡啶；DMSO二甲亞砜；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；EtOAc乙酸乙酯；禾口IPA異丙醇(xi)ISCOCombiflash是指硅膠快速色譜法，使用iscoCombiflash⑧分離系統(tǒng)RediS印正相快速柱，流速30-40ml/min。除非另有說明，否則據(jù)信所得到的實(shí)施例和具有手性中心的那些中間體是外消旋混合物。中間體l2,4-二氟-5-碘-苯甲酸向2，4-二.氟苯甲酸(5.0g，31.6mmo1)的濃硫酸(25mL)的冰冷卻的攪拌溶液中分批加入N-碘琥珀酰胺(7.12g，31.6mmo1)，所得混合物在0-5t:攪拌5小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示原料消失。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中并劇烈攪拌。將由此形成的沉淀過濾，用冷水(5x50mL)洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)量8.5g(94%)。NMR(300MHz，CDC13)S:6.65(dd，1H)，8.5(m，4H).中間體22，3-二氟-5-碘-苯甲酸向2，3-二氟苯甲酸(10.0g，63.2mmo1)的濃硫酸(50mL)的冰冷卻的攪拌溶液中分批加入N-碘琥珀酰胺(14.2g，63.2mmo1)，所得混合物在0-5。C攪拌5小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示原料消失。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中并劇烈攪拌。將由此形成的沉淀過濾，用冷水(5x50mL)洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)量9.0g(50%)。C7H3F2I02的MS(ES)MH+:283力NMR(400MHz，CDC13)S:7.91(m，1H)，8.12(m，1H)，13.83(bs，1H)中間體3(2，4-二氟-5-碘-苯基)-甲醇向2，4-二氟-5-碘-苯甲酸(中間體l，8.0g，28.lmmol)的無水THF(120mL)的冰冷卻的攪拌溶液中加入硼烷二甲硫醚(2.57g，33.8mmo1)。反應(yīng)混合物在8(TC加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并濃縮。將殘余物溶于EtOAc(25mL)中，用水(2x20mL)洗滌，再用鹽水(2x20mL)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將溶液過濾，濾液經(jīng)減壓蒸發(fā)。由此得到的殘余物通過硅膠柱純化，使用EtOAc/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量7.4g(97%)。力NMR(300MHz，CDC13)S:4.45(s，2H)，7.2(m，1H)，7.8(t，1H).中間f本4(2，3-二氟-5-碘-苯基)_甲醇向2，3-二氟-5-碘-苯甲酸(8.0g，28.1,1)的無水THF(120mL)的冰冷卻的攪拌溶液中加入硼烷二甲硫醚(中間體2，2.57g，33.8mmo1)，所得混合物在8(TC加熱2小時(shí)。然后將其冷卻至室溫并濃縮。將殘余物溶于EtOAc(25mL)中，用水(2x20mL)洗滌，再用鹽水(2x20mL)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將其過濾，濾液經(jīng)減壓蒸發(fā)。由此得到的殘余物通過硅膠柱純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量6.0g(62%)。C7H5F2IO的MS(ES)MH+:271力NMR(300MHz,CDC13)S:4.5(s，2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，10.2(s，1H).中間^本52-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉_4_某)-3,4_二氟-苯甲酸在-78。C，在氮?dú)夥障?，?，3，4-三氟苯甲酸(25.Og，142,1)的THF(250mL)的攪拌溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1M的THF溶液)(156mL，156mmol)，將所得溶液攪拌45分鐘。向其中加入順式-2，6-二甲基嗎啉(17.4mL，142mmol)和二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1M的THF溶液)(156mL，156mmol)的預(yù)混溶液(加入前在-78。C攪拌45分鐘)并在-7『C繼續(xù)攪拌l小時(shí)。讓反應(yīng)混合物升至室溫并繼續(xù)再攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中。用1NHC1洗滌，再用水洗滌，最后用鹽水洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為半固體。產(chǎn)量27.5g(72%)。C13H15F2N03的MS(ES)MH+:271力NMR(DMS0-d6):S1.2(s，6H)，2.9(d，2H)，3.1(d，2H)，3.9(m，2H)，7.2(s，1H)，7.3(t，lH)，8.l(m，lH).中間f本6「2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-苯基1-甲醇向2-((2R，6S)_2，6_二甲基_嗎啉_4_基)-3，4_二氟_苯甲酸(中間體5，27.Og，99.6mmo1)的THF(250mL)的攪拌的冷溶液中少量多次加入硼氫化鈉(12.56g，358.6mmo1)，再加入碘(32.5g，139.4mmo1)的THF(250mL)。加入期間，使溫度維持在l(TC以下。讓反應(yīng)混合物升至室溫并回流12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，再用甲醇(250mL)猝滅。蒸發(fā)溶劑，殘余物用2M氫氧化鈉溶液(500mL)處理2小時(shí)。水層用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取。合并的有機(jī)相依次用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為樹膠狀固體。產(chǎn)量27g(84%)。C13H17F2N02的MS(ES)MH+:257力NMR(DMS0-d6)NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(s，6H)，3.0(d，3H)，3.1(d，2H)，3.9(m，2H)，4.78(s，2H)，6.9(d，1H)，7.0(t，1H)中間f本7(2R，6S)-4-「6_(叔丁基_二苯基_硅烷氧基甲基)-2，3_二氟-苯基1_2，6_二甲基-嗎啉向[2-((2尺，65)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-苯基]-甲醇(中間體6，27.Og，105mmo1)的CH2C12的冰冷卻的攪拌溶液中加入咪唑(8.5g，126mmo1)，再在15分鐘時(shí)間內(nèi)加入叔丁基-氯-二苯基硅烷(30mL，115mmo1)。讓反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌12小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示原料消失。反應(yīng)混合物用CH2C12稀釋并依次用INHC1(lx250mL)、水59和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)量45g(94%)。C29H35F2N02Si的MS(ES)MH+:496力NMR(400MHz，CDC13)S:l.l(s，15H);2.6(d，2H);2.8(m，2H);3.5(t，2H);4.7(s，2H);7.0(q，lH);7.3(t，lH);7.4(m，10H).中間體85-(叔丁某-二苯某-硅烷氧某甲某)-4-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉_4_某)_2,3-二氟-苯甲醛在-78t:，在氮?dú)夥障?，?2R，6S)-4-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，3-二氟-苯基]-2，6-二甲基-嗎啉(中間體7，15.0g，30.Ommol)的THF(150mL)的攪拌溶液中加入仲丁基鋰(1.4M的環(huán)己烷溶液，66.4mL，93mmo1)。在該溫度下攪拌1小時(shí)之后，滴加DMF(3.4mL，45mmo1)。DMF加入期間，使溫度維持在_60°C以下。攪拌30分鐘之后，TLC顯示原料消失。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液處理，水層用EtOAc(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量13.2g(84X)。C3。H35F2N03Si的MS(ES)MH+:524力NMR(400MHz，CDC13)S:1.1(s，15H)，2.8(m，4H)，3.4(m，2H)，4.6(s，2H)，7.3(t，4H)，7.4(t，2H)，7.6(d，4H)，7.8(s，1H)，10.2(s，1H).中間體94-((2R，6S)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)_2，3_二氟_5_羥甲基-苯甲醛將5-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_2，3-二氟-苯甲醛(中間體8，7.2g，28mmo1)和4NHC1的無水二噁烷(75mL)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示TBDPS基團(tuán)脫保護(hù)。反應(yīng)混合物用冷水(20mL)處理，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量3.4g(42%)。C14H17F2N03的MS(ESP):285^NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(s，6H)，3.0(d，4H)，3.8(m，2H)，4.7(s，1H)，7.6(d，1H)，10.2(s1H).中間f本10l-「5-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-某)-2,3-二氟-苯某V乙酮在-78t:，在氮?dú)夥障?，?2R，6S)-4-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，3-二氟-苯基]-2，6-二甲基-嗎啉(中間體7，20.0g，30.0mmo1)的THF(150mL)的攪拌溶液中加入仲丁基鋰(1.4M的環(huán)己烷溶液，66.4mL，93mmo1)。在此溫度下攪拌1小時(shí)之后，加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.4mL，45mmo1)。在-78。C攪拌30分鐘之后，讓溶液達(dá)到室溫并繼續(xù)攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NH4C1水溶液處理，水層用EtOAc(2X100mL)萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。溶液經(jīng)過濾并濃縮濾液。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量13.2g(84%)。C31H37F2N03Si的MS(ES)MH+:538.6力NMR(400MHz，CDC13)S:1.1(s，15H)，2.8(m，4H)，3.4(m，2H)，4.6(s，2H)，7.3(t，4H)，7.4(t，2H)，7.6(d，4H)，7.8(s，1H)，10.2(s，1H).中間體11「5-(叔丁某_二苯某_硅烷氧某甲某)-4-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉-4-某)-2，3-二氟-苯某y甲醇向5-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)_2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-2，3-二氟-苯甲醛(中間體8，7.9g，15.lmmol)的甲醇(80mL)的冰冷卻溶液中加入硼氫化鈉(2.06g，54.4mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示原料消失。反應(yīng)混合物用丙酮猝滅并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相依次用水(2x25mL)和鹽水(2x25mL)洗滌，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾有機(jī)層，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為樹膠狀固體。產(chǎn)量7.9g(98%)。C3。H37F2N03Si的MS(ES)MH+:526力NMR(400MHz，CDC13)S:1.1(s，15H)，2.5(d，2H)，2.7(t，2H)，2.8(s，2H)，4.7(s，2H)，5.2(t1H)，7.3(t，1H)，7.4(s，10H).中間體12乙酸5-({「叔丁某(二苯某)甲硅烷某]氣某1甲某)-4-「(2R，6S)-2，6-二甲某嗎啉-4-某y2，3-二氟芐酯向[5-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_2，3-二氟-苯基]_甲醇(中間體11，7.9g，15.04mmo1)的無水DCM的冰冷卻溶液中加入吡啶(6.06mL，75.2mmo1)，再加入乙酸酐(3.lmL，33.10,1)。讓其達(dá)到室溫并攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用5%檸檬酸(250mL)處理。水層用乙酸乙酯(3xl50mL)萃取并合并。合并的有機(jī)相依次用水、鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。合并的有機(jī)層經(jīng)過濾和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為樹膠狀固體。產(chǎn)量7.8g(94%)。C32H39F2N04Si的MS(ES)MH+:568(M+H)丄匪R(400MHz，CDC13)S:1.0(s，15H)，2.1(s，3H)，2.5(d，2H)，2.8(t，2H)，3.4(s，2H)，4.7(s，2H)，5.3(s，2H)，7.1(t，1H)，7.6(s，10H)中間f本13乙酸4-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基V2，3_二氟_5_(羥甲基)芐酯將乙酸5_({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-2，3-二氟芐酯(中間體12，7.8g，13.7mmo1)和HC1的無水二噁烷(75mL)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示TBDPS基團(tuán)脫保護(hù)。反應(yīng)混合物用冷水(20mL)處理并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。產(chǎn)量3.2g(71X)。C16H21F2N04的MS(ES)MH+:330力NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)，2.1(s，3H)，2.8(d，2H)，2.9(t，2H)，3.7(s，2H)，4.7(s，2H)，5.1(s，2H)，7.2(t，1H)中間f本141-「4-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉_4_某)_2,3_二氟-5-羥甲某-苯某1-乙酮使用類似于中間體13合成所述的方法，自l-[5-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-2，3-二氟-苯基]-乙酮(中間體10)合成標(biāo)題化合物。C15H19F2N03的MS(ES)MH+:300力NMR(400MHz，CDC13)S:1.1(s，15H)，2.5(d，2H)，2.7(t，2H)，2.8(s，2H)，4.7(s，2H)，5.2(tlH)，7.3(t，1H)，7.4(s，10H)中間〗本15乙酸4-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某V2,3_二氟_5_甲酰某芐酯向乙酸4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羥甲基)節(jié)酯(中間體13，3.2g，9.72,1)的DCM/CH3CN混合物(20mL，1:lv/v)的冰冷卻的溶液中加入NM0(2.2g，19.44mmo1)，再加入TPAP(340mg，0.97mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅膠床過濾并用EtOAc洗滌。有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量3.0g(94%)。C16H19F2N04的MS(ES)MH+:328力畫R(400MHz，CDC13):Sl.2(d，6H);2.1(s，3H)，3.0(d，2H)，3.1(t，2H)，3.8(s，2H)，5.1(s，2H)，7.6(t1H)，10.2(s，1H).使用類似于中間體15合成所述的方法，自指定原料合成中間體16至中間體22。中間〗本162，4-二氟-5_碘-苯甲醛原料(2，4-二氟-5-碘-苯基)-甲醇(中間體3)。力NMR(300MHz，CDC13)S:6.9(m，1H)，8.3(m，1H)，10.2(s，1H).中間f本172，3-二氟-5-碘-苯甲醛原料(2，3-二氟-5-碘-苯基)-甲醇(中間體4)。力NMR(300MHz，CDC13)S:7.76(s，1H)，7.95(s，1H)，10.25(s，1H).中間f本185-乙酰基-2-((2R，6S)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)-3，4_二氟-苯甲醛原料:[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉+基)_2，3_二氟_5_羥甲基-苯基]-乙酮(中間體14)。C15H17F2N03的MS(ES)MH+:298.2力-NMR(400MHz，CDC13):Sl.2(d，6H);2.1(s，3H)，3.0(d，2H)，3.1(t，2H)，3.8(s，2H)，5.1(s，2H)，7.6(t1H)，10.2(s，1H).中間f本194-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_2，3_二氟_5_甲?；?苯甲酸原料4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_2，3_二氟_5_羥基甲基_苯甲酸中間體27。C14H15F2N04的MS(ES)MH+:300.2力NMR(400MHz，CDC13)S:l.l(d，6H);2.6(d，2H);2.8(m，2H);3.5(t，2H);7.2(s，1H);10.O(s，1H).中間〗本202-((2R,6S)_2,6_二甲某-嗎啉_4_某)_3,4_二氟_5_[(Z)二吡咯烷_1_某亞氨某甲某V苯甲醛原料{2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_3，4_二氟_5_[(Z)-吡咯烷_1_基亞氨基甲基]-苯基}_甲醇(中間體35)。C18H25F2N302的MS(ES)MH+:354.4力NMR(400MHz，CDC13)S:1.21(d，6H)，2.38(s，3H)，3.06(d，4H)，3.94(m，2H)，5.39(s，2H)，7.57(d，1H)，7.89(s，1H)中間〗本212-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某1_3,4_二氟_5_「(E)-(嗎啉_4_某亞氨某)甲某]苯甲醛原料(2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3，4-二氟-5-[(E)-(嗎啉_4_基亞氨基)甲基]苯基}甲醇(中間體36)。C18H23F2N303的MS(ES)MH+:368.4力NMR(400MHz，CDC13)S:1.21(d，6H)，3.04(m，4H)，3.22(t，4H)，3.83—3.91(m，6H)，7.62(s，1H)，8.14(s，1H)，10.30(s，1H)中間〗本22N'-「(E)-{4-「(2R,6S)-2,6-二甲某嗎啉_4_某1_2,3_二氟_5_甲酰某苯某}亞甲基]乙酰肼原料N'-[舊-{4-[(2尺，65)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-2，3-二氟-5-(羥甲基)苯基}亞甲基]乙酰肼(中間體37)。C16H19F2N303的MS(ES)MH+:340.4。中間f本23乙酸「(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基_2'，4'，6'-三氧代-l，1'，2，3'，4，4'，4a，6'-八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3_a1喹啉-5，5'-嘧啶V8-某]甲酯向乙酸4-[(2尺，65)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-2，3-二氟-5_甲?；?jié)酯(中間體15，3.0g，9.17,1)的IPA溶液中加入巴比妥酸(1.4g，11.00mmol)，所得混合物在85t:加熱12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物在中性氧化鋁上純化，用甲醇/DCM的梯度，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。產(chǎn)量3.0g(75%)。C2。H21F2N306的MS(ES)MH+:438力NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl.9(d，3H);2.0(d，3H)，2.4(s，3H)，2.8(d，2H)，3.O(t，1H)，3.1(t，1H)，3.4(s，1H)，3.6(t，2H)，(3.9(d，2H)，4.O(d，1H)，6.8(d，1H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H).中間f本24(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-8-(羥甲基)-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮在-78。C，將無水氨氣通入乙酸[(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'-嘧啶]-8-基]甲酯(中間體23，3.0g，6.86mmo1)的MeOH/THF(40mL，1:lv/v)的攪拌溶液中，達(dá)15分鐘。讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后攪拌24小時(shí)。再將反應(yīng)混合物冷卻至-l(TC，通入氮?dú)庖匀コ^量氨氣并濃縮。殘余物通過硅膠柱純化，用甲醇/氯仿的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體。產(chǎn)量2.2g(81%)。C18H19F2N305的MS(ES)MH+:396.4力畫R(400MHz，DMS0-d6):S0.9(d，3H);1.2(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，1H)，3.3(t，1H)，3.6(m，1H)，3.9(s，2H)，4.3(d，1H)，4.9(d，2H)，5.1(t，1H)，6.7(d，1H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H).中間〗本25(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某_2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4'，4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1_8-甲歷向(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-8-(羥甲基)-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體24，2.2g，5.59,1)的DCM/CH3CN混合物(20mL，1:lv/v)的冰冷卻的溶液中，加入NMO(l.3g，11.19mmo1)，再加入TPAP(O.19g，0.55mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅膠床過濾，并用EtOAc洗滌。有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶狀固體。產(chǎn)量2.0g(91%)。C18H17F2N305的MS(ESP):394.4力NMR(400MHz，DMS0-d6):S0.9(d，3H);1.2(d，3H)，2.5(t，1H)，3.1(t，1H)，3.5(t，2H)，3.6(s，1H)，3.7(d，1H)，4.O(t，1H)，4.2(d，1H)，7.2(d，1H)，9.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H).中間f本265-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)_2，3-二氟-苯甲酸在-78t:，在氮?dú)夥障拢?2R，6S)-4-[6-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-2，3-二氟-苯基]-2，6-二甲基-嗎啉(中間體7，15.0g，30.Ommol)的THF(150mL)的攪拌溶液中加入仲丁基鋰(1.4M的環(huán)己烷溶液，66.4mL，93mmo1)。在-78t:攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用干冰(2.0g)猝滅并緩慢升溫至(TC，再攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物溶于水(150mL)中。用INHC1將所得溶液酸化至pH4，用EtOAc(3X100mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)量13.2g(84X)。C3。H35F2N04Si的MS(ES)MH+:540.6力NMR(400MHz，CDC13)S:1.1(s，15H)，2.6(d，2H)，2.8(m，2H)，3.5(t，2H)，4.7(s，2H)，7.2(s，1H)，7.3(t，6H)，7.5(d，4H)中間f本274-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_2，3_二氟_5_羥甲基-苯甲酸將5-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-2，3-二氟_苯甲酸(中間體26，7.2g，28mmol)和HC1的無水二噁烷(75mL)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示TBDPS基團(tuán)脫保護(hù)。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量3.4g(42%)。C14H17F2N04的MS(ES)MH+:302.2力NMR(400MHz，CDC13)S:l.l(d，6H);2.6(d，2H);2.8(m，2H);3.5(t，2H);4.7(s，2H);7.2(s，1H).中間〗本28(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某_2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4'，4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_8-甲麼向4-((2尺，65)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-2，3-二氟-5_甲?；?苯甲酸(中間體19，lOOmg，O.272mmo1)的IPA溶液中加入巴比妥酸(34mg，0.272mmo1)，所得混合物在85t:加熱12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物在中性氧化鋁上純化，用甲醇/DCM的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體。產(chǎn)量32mg(32X)。C18H17F2N306的MS(ES)MH+:410.2丄匪R(400MHz，CDC13)S:l.l(d，6H);3.3(d，3H);3.8(m，2H);4.2(s，2H);7.2(s，1H).中間〗本29(2R,4S,4aS)-rel-8-乙酰某-9,10-二氟-2,4_二甲某_1,2,4,4a_隨-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮使用類似于中間體28合成所述的方法，自5-乙酰基-2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲醛(中間體18)，合成標(biāo)題化合物。C19H19F2N305的MS(ES)MH+:408.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，2.8(d，1H)，3.0(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H).中間〗本302-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某]_5_硝某苯甲醛向2-氟-5-硝基-苯甲醛(5g，29.6mmo1)的無水乙腈(50mL)的攪拌溶液中加入三乙胺(8.98g，88.6mmo1)，再加入順式-2，6-二甲基嗎啉(4.09g，35.5mmo1)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在85t:加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和NaHC03溶液(25mL)猝滅并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。(產(chǎn)量7.3g，93.5%)。C13H16N204的MS(ES)MIT:265.2力NMR(400MHz，CDC13)S:1.27(d，6H)，2.84(t，2H)，3.34(d，2H)，3.91—3.96(m，2H)，7.09(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.65(s，1H)，10.08(s，1H)使用類似于中間體30合成所述的方法，自指定原料，合成中間體31和32。中間f本312-((2S，6R)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)_4_氟_5_碘-苯甲醛65原料2，4-二氟-5-碘_苯甲醛(中間體16)。C^H^IN02的MS(ES)MH+:364.0力NMR(300MHz，CDC13)S:1.22(d，6H)，2.63(t，2H)，3.09(d，2H)，3.98(m，2H)，6.75(d，1H)，8.15(d，1H)，10.08(s，1H)中間〗本322-((2S,6R)_2,6_二甲某-嗎啉_4_某)_3_氟_5_碘-苯甲醛原料2，3-二氟-5-碘_苯甲醛(中間體17)。力NMR(300MHz，CDC13)S:7.76(s，1H)，7.95(s，1H)，10.25(s，1H).中間體33(2尺，45,4&5)-2,4-二甲某-8-硝某-1,2,4,43-四氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2',4',6'(l'H,3'H)-三酮在氮?dú)夥障拢?-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-硝基苯甲醛(中間體30，7.3g，27.6翻l)的無水IPA(150mL)的攪拌溶液中加入巴比妥酸(3.89g，30.4,1)并加熱至8(TC過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。由此得到的固體與水(30mL)—起攪拌2小時(shí)，過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。(產(chǎn)量9g，90%)。C17H18N406的MS(ES)MH+:375.3力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，6H)，1.15(d，6H)，2.9(d，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，4.26—4.3(m，1H)，7.0(d，1H)，7.8(d，1H)，7.95(dd，1H)中間〗本34(2R，4S，4aS)-rel-8-氨基-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫_2'H，6H-螺「1，4_噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1-2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮向(2R，4S，4aS)-2，4-二甲基-8-硝基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[l，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'-嘧啶]-2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體33，500mg，1.33mmo1)的無水THF溶液中，加阮內(nèi)鎳(RaneyNi)(20%，100mg，用THF漂清)，所得混合物在氫的正壓(1Kg)下氫化16小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液無需進(jìn)一步分離標(biāo)題化合物就可用于下一步驟。中間f本35{2-((2R，6S)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)_3，4_二氟_5_[(Z)二吡咯烷土基亞氨基甲基V苯基卜甲醇向中間體4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_2，3_二氟-5-羥甲基-苯甲醛(中間體9，250mg，0.87mmo1)的EtOH溶液中，加入N-氨基嗎啉(89mg，0.87mmo1)，再加入冰乙酸(2滴)。將反應(yīng)混合物加熱至85t:，12小時(shí)。所得混合物再經(jīng)減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體，其無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。產(chǎn)量120mg(39%)。C18H25F2N302的MS(ES)MH+:354.4力NMR(400MHz，CDC13)S:1.21(d，6H)，2.38(s，3H)，3.06(d，4H)，3.94(m，2H)，5.39(s，2H)，7.57(d，1H)，7.89(s，1H)，使用類似于中間體35合成所述的方法，自4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-2，3-二氟-5-羥甲基-苯甲醛(中間體9)和指定原料，合成中間體36和37。中間f本36{2-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某1_3,4_二氟_5_「(E)-(嗎啉_4_某亞氨某)鴨]錢}利享原料4-氨基嗎啉C18H25F2N303的MS(ES)MH+:370.4NMR(400MHz，CDC13)S:1.21(d，6H)，2.38(s，3H)，3.06(d，4H)，3.94(m，2H)，5.39(s，2H)，7.57(d，1H)，7.89(s，1H)，8.92(s，1H)中間〗本37N'-「化)-{4-「(2尺，65)-2,6-二甲某嗎啉-4-某1-2,3-二氟-5-(羥甲某)苯}，]乙蘭原料乙?；ｋ翪16H21F2N303的MS(ES)MH+:342.4力NMR(400MHz，CDC13)S:1.21(d，6H)，2.38(s，3H)，3.06(d，4H)，3.94(m，2H)，5.39(s，2H)，7.57(d，1H)，7.89(s，1H)，8.94(s，1H)中間〗本385-浪-2-((2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉代)苯甲醛將5-溴-2-氟苯甲醛(4.62g，22.76,1)、順式_2，6_二甲基嗎啉(3.08mL，25.03,1)和N-乙基二異丙胺(5.91mL，34.14,1)的乙月青(50mL)溶液回流加熱3小時(shí)。加入額外的順式-2，6-二甲基嗎啉(3.08mL，25.03mmo1)，回流加熱持續(xù)過夜。除去溶劑，所得混合物在EtOAc和INHC1之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌。合并的水層用EtOAc再萃取2次，每次萃取都用水和鹽水洗滌。干燥(MgS04)并除去溶劑，得到油狀物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(100%(^2(:12，再梯度洗脫至10%MeOH/CH^g，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。C13H16BrN02的MS(ES)MH+:298^NMR(DMS0-d6):1.2(d，6H)，2.6(t，2H)，3.0(d，2H)，3.9(m，2H)，7.0(d，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H).中間f本392-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_5_碘苯甲醛按照類似于中間體38合成所述的方法，使2-氟-5-碘苯甲醛和(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。C13H16IN02的MS(ES)M+H+:346丄HNMR(400MHz，CDC13)S:1.23(d，J=4.OHz，6H)，2.66(t，2H)，3.05(d，J=8.OHz，2H)，3.88-3.93(m，2H)，6.86(d，J=8.OHz，1H)，7.80(dd，J=8.OHz，J=8.OHz，1H)，8.08(s，1H)，10.17(s，1H)中間f本40(2R，4S，4aS)-rel-8-溴-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氫-lH，l'H_螺「「l，4l噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1-2'，4'，6'(3'H)-三酮將5-溴-2-((2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉代)苯甲醛(中間體38，2.106g，7.06,1)和巴比妥酸(0.905g，7.06mmol)的甲苯(30mL)溶液在室溫下攪拌過夜。所得混合物在80。C加熱2小時(shí)，再回流2小時(shí)。所得溶液冷卻至室溫，然后過濾固體，用甲苯漂清，再用乙醚漂清，然后真空干燥，得到2.5g標(biāo)題化合物。C17H18BrN304的MS(ES)MH+:408力NMR(DMS0-d6):0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7—2.9(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4—3.7(m，3H)，4.O(d，1H)，6.8(d，1H)，7.O(s，1H)，7.2(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)中間〗本41(2尺，45,4&5)161-8-碘-2,4-二甲某-1,2,4,43-四氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2',4',6'(l'H,3'H)-三酮使用類似于中間體40合成所述的方法，自2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-碘苯甲醛(中間體39)和巴比妥酸的異丙醇，合成標(biāo)題化合物。C17H18IN304的MS(ES)MH+:455.9力NMR(400MHz，DMS0-d6)d:0.89(d，J=4.OHz，3H)，1.11(d，J=4.0Hz，3H)，2.84-2.75(m，2H)，3.28(d，J=16.OHz，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.66(d，J=12.OHz，，1H)，3.96(dd，J=12.OHz，J=16.OHz，1H)，6.69(d，J=8.OHz，1H)，7.15(s，1H)，7.32(d，J=4.OHz，1H)，11.44(s，1H)，11.74(s，1H)中間〗本425-浪-2,3,4_三氟-苯甲醛向二異丙胺(1.05g，10.46mmo1)的THF(10mL)溶液中加入正丁基鋰(6.5mL，1.6N)，在-1(TC滴加，所得溶液在-1(TC攪拌30分鐘。所得混合物冷卻至-78。C，并在-78。C，在氮?dú)夥障?，向其中加入l-溴-2，3，4-三氟苯(1.0g，4.76,1)的THF(10mL)溶液，同時(shí)攪拌。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，滴加DMF(3.4mL，45mmo1)，使溫度維持在_60°C以下。讓反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和NH4C1水溶液處理，水層用EtOAc(2X100mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色針狀物。產(chǎn)量:700mg(61%)。C7H2NBrF30的MS(ES)MH+:239力NMR(300MHz，CDC13)S二7.8(t，1H)10.2(s，1H).中間f本435-溴-2-((2S，6R)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)-3，4_二氟-苯甲醛[OSS8]向5-溴-2，3，4-三氟-苯甲醛(中間體42，250mg，1.05mmo1)的無水乙腈(2mL)的冰冷卻的攪拌溶液中，加入三乙胺(159mg，l.57mmol)，再加入2，6-二甲基嗎啉(133mg，1.15mmol)，所得混合物在8(TC加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。殘余物溶于EtOAc(25ml)中，用水(2x20mL)洗滌，再用鹽水(2x20mL)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾合并的有機(jī)層，濾液經(jīng)減壓蒸發(fā)。由此得到的殘余物通過硅膠柱純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量220mg(62%)。C13H14BrF2N02的MS(ES)MH+:336NMR(300MHz，CDC13)S」1.2(d，6H)，2.9—3.1(m，4H)，3.8(m，2H)，7.8(dd，1H)，10.2(s，1H).中間f本442-((2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉代)-3，4-二氟-5((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯68鵬向5-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲醛(中間體43，2.0g，5.9mmo1)的無水DMF(10mL)的攪拌脫氣溶液中，序貫加入DIPEA(10mL)、碘化亞銅(copperiodide)(56mg，0.29mmol)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(209mg，0.29mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.0mL，7.lmmol)。在微波條件下，將反應(yīng)混合物在12(TC加熱20分鐘，冷卻至室溫并濃縮。由此得到的殘余物通過硅膠柱純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量1.8g。C18H23F2N02Si的MS(ES)MH+:351力畫R(300MHz,CDC13)S二O.26(s，9H)，1.2(d，6H)，3.05(m，4H)，3.89(m，1H)，7.7(d，1H)，10.l(s，lH).使用類似于中間體44合成所述的方法，自指定原料，合成中間體45和46。中間〗本452-((2S,6R)-2,6-二甲某-嗎啉_4_某)_4_氟_5_三甲某硅烷某乙炔某_苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_4_氟_5_碘-苯甲醛(中間體31)。IN02的MS(ES)MH+:334.2力NMR(300MHz，CDC13)S:0.26(s，9H)，1.22(d，6H)，2.63(t，2H)，3.13(d，4H)，3.91(m，1H)，6.70(d，1H)，7.91(d，1H)，10.05(s，1H)中間〗本462-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_3_氟_5_三甲基硅烷基乙炔基_苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_3_氟_5_碘-苯甲醛(中間體32)。C18H24FN02Si的MS(ES)MH+:334.2^NMR(300MHz，CDC13)S:0.2(s，9H)，1.1(d，6H)，2.8(t，2H)，3.1(d，1H)，3.75(m，2H)，7.6(m，2H)，10.2(s，1H)中間f本472-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基1_5_乙炔基_3，4_二氟苯甲醛向2-((2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉代)-3，4-二氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(中間體44，1.8g，5.lmmol)的無水Me0H(10mL)溶液中加入氟化鉀(0.29g，5.lmmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并濃縮。由此得到的殘余物通過硅膠柱(230-400)純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量980mg(70%)。C15H15F2N02的MS(ES)MH+:280力NMR(300MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)3.1(d，4H)3.3(s，1H)，3.8(m，2H)，7.7(q，1H)，10.2(s，1H).使用類似于中間體47合成所述的方法，自指定原料，合成中間體48和49。中間f本482-((2S，6R)_2，6_二甲基-嗎啉_4_基)_4_氟_5_三甲基硅烷基乙炔基_苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體45)。C^HwFJNC^的MS(ES)MH+:262力NMR(300MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)，2.65(t，2H)，3.1(d，4H)，3.3(s，1H)，3.9(m，2H)，6.7(d，1H)，7.9(d，1H)，10.1(s，1H).中間〗本492-((2S,6R)_2,6_二甲某-嗎啉_4_某)_5_乙炔某_3_氟-苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體46)。C15H16FN02的MS(ES)MH+:262.2力NMR(400MHz，CDC13)S:1.1(d，6H)，2.9(d，2H)，3.1(d，2H)，3.8(m，2H)，4.3(s，1H)，7.55(d，1H)，7.6(s，1H)，10.2(s，1H).中間體50(a)2-((2R,6S)-2,6-二甲某嗎啉代)_3,4_二氟_5-((5_甲某-1,3,4-噻二唑-2-某)乙'決某)苯甲醛向2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基-3，4-二氟苯甲醛(中間體47，0.35mmol)的無水乙腈(5mL)的攪拌脫氣溶液中，序貫加入碘化亞銅(0.Olmmol)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.Olmmol)、三乙胺(3.58mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(77mg，0.43mmol)。反應(yīng)混合物在8(TC在密封管中加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上通過快速色譜法純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。C18H17F2N302S的MS(ES)MH+:378。中間體50(b)2-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]-3，4_二氟_5_(1，3，4_噻二唑_2_基乙炔基)苯甲醛向2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47，0.35mmol)的無水DMF(2mL)的攪拌脫氣溶液中，序貫加入DIPEA(l.5mL)、碘化亞銅(0.Olmmol)、二氯化雙(三苯基膦)合鈀(0.Olmmol)和2-溴-1，3，4-噻二唑(0.71mg，0.43mmol)。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在12(TC加熱20分鐘，冷卻至室溫并濃縮。殘余物在硅膠柱上通過快速色譜法純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物。C17H15F2N302S的MS(ES)MH+:364。使用類似于中間體50(a)和50(b)合成所述的方法，自指定原料，合成中間體51至中間體86。中間f本512-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_3，4_二氟_5_噻唑_2_基乙炔基苯甲醛原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和2-溴噻唑。C18H16F2N202S的MS(ES)MH+:363.4NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)3.10(q，4H)，3.8(m，2H)，7.7(q，1H)，10.2(s，1H).中間〗本522-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉_4_某)_3,4_二氟_5_噻唑_5_某乙炔某-苯甲歷原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和5-溴噻唑。C18H16F2N202S的MS(ES)MH+:363.2。中間〗本532-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉_4_某)_3,4_二氟_5_噻吩_2_某乙炔某-苯甲歷原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和2-溴噻吩。C19H17F2N02S的MS(ES)MH+:362.2力NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)3.1(d，4H)，3.8(m，2H)，7.04(m，1H)，7.3(m，2H)，7.7(q，1H)，10.2(s，1H)中間{本545-苯并「W噻吩-2-某乙炔某-2-((2R,6S)-2,6-二甲某-嗎啉-4-某)-3,4-二ft-苯甲醛原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和2-溴-1，3-苯并噻唑。C23H19F2N02S的MS(ES)MH+:412.2。中間f本552-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]-3，4_二氟_5_「(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基]苯甲醛原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和2-溴-1-甲基咪唑。C19H19F2N302的MS(ES)MH+:360.2。中間f本562-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]-3，4_二氟_5_「(1-甲基_1H_咪唑_4_基)乙炔基]苯甲醛原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和4-溴-1-甲基咪唑。C19H19F2N302的MS(ES)MH+:360.2。中間f本572-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基1_3，4_二氟_5_{「5_(1H-四唑_5_基)噻吩-2-基]乙炔基}苯甲醛原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和4-溴-1-甲基咪唑。C2。H17F2N502S的MS(ES)MH+:430.2。中間f本582-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某1-3,4_二氟_5_(1H-咪唑_4_某乙炔某)苯鵬原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和4-溴-1-甲基咪唑。C18H17F2N302的MS(ES)MH+:346.0。中間〗本592-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某1-3,4_二氟_5_(1H-咪唑_2_某乙炔某)苯鵬原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和4-溴-1-甲基咪唑。C18H17F2N302的MS(ES)MH+:346.2。中間〗本602-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某1_3,4_二氟_5_{「5_(1H-吡唑-5-某)噻吩-2-某]乙炔某1苯甲醛原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和4-溴-1-甲基咪唑。C22H19F2N302S的MS(ES)MH+:428.0。中間體612-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某1-3,4_二氟_5_(吡啶_3_某乙炔某)苯甲歷原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和3-溴吡啶。C20H18F2N202的MS(ES)MH+:357.4。中間f本622-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基V3，4_二氟_5_(嘧啶_2_基乙炔基)苯甲歷原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和2-溴嘧啶。NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)3.1(m，4H)，3.8(m，2H)，7.3(m，1H)，7.9(q，1H)，8.8(d，2H)，10.l(s，lH).中間f本632-「(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基V3，4_二氟_5_(吡嗪_2_基乙炔基)苯甲歷原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-5-乙炔基_3，4_二氟苯甲醛(中間體47)和2-溴吡嗪NMR(400MHz，CDC13)S:1.2(d，6H)3.1(q，4H)，3.8(m，2H)，7.8(q，1H)，8.5(d，1H)，8.6(q，1H)，8.68(s，2H)，8.8(d，1H)，9.6(s，1H)，10.1(s，1H).中間f本642-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_4_氟_5_(1，3，4_噻二唑_2_基乙炔基)72辨，原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-4-氟-苯甲醛(中間體48)和2-溴-[1，3，4]噻二唑。C17H16FN302S的MS(ES)MH+:346.2。中間〗本652-[(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某1-4-氟_5_「(5-甲某_1,3,4_噻二唑-2-某)二條]辨，原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴-5-甲基-l，3，4-噻二唑。C18H18FN302S的MS(ES)MH+:360.2。中間〗本662-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某]_4_氟_5_(1,3_噻唑_2_某乙炔某)苯甲歷原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴噻唑。C18H17FN202S的MS(ESP)MH+:345.2。中間〗本672-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某]_4_氟_5_(1,3_噻唑_5_某乙炔某)苯甲歷原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和5-溴噻唑。C18H17FN202S的MS(ES)MH+:345.2。中間f本682-「(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基]_4_氟_5_(噻吩_2_基乙炔基)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛和(中間體48)和2-溴噻吩。C19H18FN02S的MS(ES)MH+:344.2。中間f本695-(1-苯并噻吩-2-基乙炔基)-2-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_4_氟苯甲歷原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴-l，3-苯并噻唑。[1009]C23H2。FN02S的MS(ES)MH+:394.0。[1010]中間f本702-「(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基1-4-氟-5-「(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔某]苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴-1-甲基咪唑。[1013]C19H2。FN302的MS(ES)MH:342.2。[1014]中間〗本715-(1,3-苯并噻啤-2-某乙炔某)-2-「(2R,6S)-2,6-二甲某嗎啉-4-某]-3-氟苯鵬原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴苯并噻唑。C22H19FN202S的MS(ES)MH+:395.2力NMR(400MHz，CDC13)S:1.22(t，6H)，3.08(m，4H)，3.86(m，2H)，7.46—7.57(m，3H)，7.77(m，2H)，8.09(d，1H)，10.30(s，1H).[1019]中間〗本722-「(2R,6S)-2,6-二甲某嗎啉_4_某]_4_氟_5_(吡嗪_2_某乙炔某)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴妣嗪。C19H18FN302的MS(ES)MH+:340.0。中間〗本732-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某]_4_氟_5_(吡啶_3_某乙炔某)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和3-溴妣啶。C20H19FN202的MS(ES)MH+:339.2。中間〗本742-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_4_氟_5_(嘧啶_2_基乙炔基)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴嘧啶。C19H18FN302的MS(ES)MH+:340.2。中間f本755-(1，3-苯并噻哞-2-基乙炔基)-2-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_4_氟苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴苯并噻唑。[1034]C22H19FN202S的MS(ES)MH+:395.2NMR(400MHz，CDC13)S:1.22(t，6H)，3.08(m，4H)，3.86(m，2H)，7.46-7.57(m，3H)，7.77(m，2H)，8.09(d，1H)，10.30(s，1H).[1036]中間f本762-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基1_3_氟_5_(1，3，4_噻二唑_2_基乙炔基)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴-[1，3，4]噻二唑。C17H16FN302S的MS(ES)MH+:346.2。中間f本772-[(2R，6S)-2，6_二甲基嗎啉_4_基]-3-氟-5-「(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)74二條]辨，原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴-5-甲基-l，3，4-噻二唑。[1043]C18H18FN302S的MS(ES)MH+:360.2。[1044]中間〗本782-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某]_3_氟_5_(1,3_噻唑-2-某乙炔某)苯甲歷原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴噻唑。C18H17FN202S的MS(ESP)MH+:345.2。[1048]中間〗本792-「(2R,6S)_2,6_二甲某嗎啉_4_某]_3_氟_5_(1,3_噻唑_5_某乙炔某)苯甲歷原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和5-溴噻唑。C18H17FN202S的MS(ES)MH+:345.2。[1052]中間〗本802-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某]_3_氟_5_(噻吩_2_某乙炔某)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴噻吩。C19H18FN02S的MS(ES)MH+:344.2。中間f本815-(1-苯并噻吩-2-基乙炔基)-2-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_3_氟苯甲歷原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴苯并噻吩。C23H2。FN02S的MS(ES)MH+:394.0。中間f本822-「(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基1-3-氟-5-「(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔某]苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴-1-甲基咪唑。C19H20FN302的MS(ES)MH+:342.2。中間f本835-(1，3-苯并噁哞-2-基乙炔基)-2-「(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]-4-氟苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(中間體48)和2-溴苯并噁唑。C22H19FN203的MS(ESP)MH+:379.2。75[1068]中間〗本842-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某]_3_氟_5_(吡嗪_2_某乙炔某)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴吡嗪。C19H18FN302的MS(ES)MH+:340.0。中間〗本852-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某]_3_氟_5_(吡啶_3_某乙炔某)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和3-溴吡啶。C20H19FN202的MS(ES)MH+:339.2。中間〗本862-「(2R,6S)-2,6_二甲某嗎啉_4_某]_3_氟_5_(嘧啶_2_某乙炔某)苯甲醛原料2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5-乙炔基-3-氟-苯甲醛(中間體49)和2-溴嘧啶。C19H18FN302的MS(ES)MH+:340.2。中間〗本872,3,4-三氟-5-碘苯甲醛在-10。C，向二異丙胺(4.3g，42.6mmo1)的THF(50ml)溶液中滴加正丁基鋰(21.3ml，2N的己烷溶液)，所得溶液在-l(TC攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至_78°C，向其中加入l，2，3-三氟-4-碘苯(5g，19.38mmo1)的THF(50ml)溶液，在-78。C在氮?dú)夥障聰嚢琛Ｔ诖藴囟葦嚢?小時(shí)后，滴加DMF(7ml，89mmo1)，使溫度維持在_60°C以下。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和朋4(:1水溶液處理，水層用乙酸乙酯(2X100ml)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量2.4g(45%)。[1083]C7H2F3I0的MS(MH+):287.2NMR(300MHz，CDC13)S:8.1(m，1H)，10.2(s，1H).[1085]中間f本882-「(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3，4-二氟-5-碘苯甲醛[1087]向2，3，4-三氟-5-碘苯甲醛(中間體87，2.4g，8.39mmo1)的無水乙月青(25ml)的冰冷卻的攪拌溶液中，加入三乙胺(1.32ml，12.59mmo1)，再加入2，6_二甲基嗎啉(1.06g，9.23mmo1)。反應(yīng)混合物在8(TC加熱12小時(shí)，冷卻至室溫并濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水(2x50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量2.8g(87X)。C13H14F2IN02的MS(MH+):382.2力NMR(300MHz，CDCl3)S:1.2(d，6H)，3.1(m，4H)，3.8(m，2H)，8.0(m，1H)，10.2(s，1H).中間f本89(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟_8_碘_2，4_二甲基_2，4，4a，6_四氫-lH，1'H-螺「「1，41噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(3'H)-三酮76[1091]向2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3，4-二氟-5-碘苯甲醛(中間體88，2.0g，5.2mmo1)的無水IPA(30ml)的攪拌溶液中，加入巴比妥酸(0.75g，5.7mmo1)，反應(yīng)混合物在8(TC在氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)。真空除去IPA，所得殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為白色固體形式。產(chǎn)量2.0g(80%)。[1092]C17H16F2IN304的MS(MH+):492.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，3.0(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.O(d，1H)，7.1(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H).通過超臨界流體色譜，使用Chiralcel0J-H，21x250mm，5ii柱(6分鐘洗脫，用30%MeOH，70%0)2，按照60ml/min，40。C和100bar，在220nm處檢測(cè))，分離標(biāo)題化合物的(2S，4R，4aR)對(duì)映體和(2R，4S，4aS)對(duì)映體。[腦]中間體89(a)，第一洗脫,化合物(2S,4R,4aR)_9,10-二氟_8_碘_2,4_二甲某_2,4,4a,6_隨-1H,1'H-螺「「1,41噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(3'H)-三酮[1097]C17H16F2IN304的MS(MH+):492.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，3.0(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.O(d，1H)，7.1(d，1H)，11.65(s，broad，2H).100%對(duì)映體過量(通過手性HPLC)。[1100][]=+251(c=0.l，在甲醇中)。[訓(xùn)]中間體89(b)，第二洗脫化合物(2R，4S，4aS)_9，10-二氟_8_碘_2，4_二甲基_2，4，4a，6-四氫-IH，1'H-螺「「1，41噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(3'H)-三酮[1103]C17H16F2IN304的MS(MH+):492.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，3.0(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.O(d，1H)，7.1(d，1H)，11.65(s，broad，2H).98%對(duì)映體過量(通過手性HPLC)。[1106][]=-216(c=0.l，在甲醇中)。[酬實(shí)施例1(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)_2，4，4a，6_四氫-lH，l'H-螺「「1，41噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(3'H)-三酮[1109]在氬氣氛下，在室溫下，向裝有(2R，4S，4aS)-8-溴-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氫-lH，l'H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(3'H)-三酮(中間體40，150mg，0.37mmo1)和碘化亞銅(I)(0.831yL，0.02,1)的反應(yīng)管中，加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(33.6mg，0.04mmo1)。繼續(xù)用氬氣吹掃20分鐘，加入二噁烷(5mL)，再通入氬氣20分鐘。通過通入NJ兌氣后，通過注射器加入三乙胺(0.205mL，1.47mmo1)。通過注射器加入三叔丁基膦(0.219mL，0.07mmo1)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.103mL，0.73mmo1)。在氬氣下，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)Et0Ac稀釋并通過硅膠墊過濾，再用EtOAc漂清。除去溶劑后，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜(100%(^2(:12，接著梯度洗脫至30%EtOAc/CH2Cl2)。色譜產(chǎn)物溶于MeOH。將固體沉淀，得到32mg標(biāo)題化合物，為固體。C22H27N304Si的MS(ES)MH+:426力NMR(DMS0-d6):0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7—2.9(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4—3.7(m，3H)，4.O(d，IH)，6.8(d，IH)，7.O(s，IH)，7.2(d，1H)，11.5(s，IH)，11.8(s，IH)[川2]實(shí)施例12(2R,4S)-rel-2,4-二甲某-8-(吡啶_2_某乙炔某)-1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮[1114]向(2R，4S，4aS)-8-碘-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'-嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體41，460mg，1,1)的無水乙月青(2mL)溶液中，序貫加入PdCl2(PPh3)2(0.05mmo1)、Cul(0.05mmo1)、Et3N(7.9,1)和2-乙炔基吡啶(103mg，1,1)。反應(yīng)混合物在85。C在密封管中加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾并濃縮。由此得到的殘余物在硅膠柱上通過快速色譜法純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為固體。[川5]C24H22N404的MS(ES)MH+:431NMR(400MHz，CD30D)S:1.1(d，3H)，1.3(d，3H)，3.0(m，1H)，3.1(d，1H)，3.3(d，1H)，3.70-3.76(m，2H)，3.9(d，1H)，4.2(d，1H)，6.9(d，1H)，7.18(s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.6(d，1H)，7.85(m，1H)，8.51(d，1H).使用類似于實(shí)施例2合成所述的方法，自(2R，4S，4aS)-8-碘-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體41)和指定原料，合成實(shí)施例3和4。[川8]實(shí)施例3(2R，4S，4aS)-rel_2，4_二甲基_8_(吡啶-4-基乙炔基)_1，2，4，4a_四氫-2:H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮[1120]原料4-乙炔基吡啶。[1121]C24H22N404的MS(ES)MH+:431力NMR(400MHz，CD30D)S:1.1(d，3H)，1.3(d，3H)，3.0(m，1H)，3.1(d，1H)，3.25(d，IH)，3.7(m，3H)，3.9(d，1H)，4.2(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(s，2H)，8.5(brs，3H).["23]實(shí)施例4(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-「(1-甲基_1H_咪哞_2_基)乙炔基，_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料1-甲基_2-乙炔基-咪唑。[1126]C23H23N504的MS(ES)MH+:434^NMR(CD30D)S:1.1(d，3H)，1.3(d，3H)，2.95(m，1H)，3.1(d，1H)，3.3(d，1H)，3.7(m，1H)，3.74-3.76(m，4H)，3.92(d，1H)，4.14(d，1H)，6.87(d，1H)，7.11(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，7.69(s，1H)["28]實(shí)施例5(2S,4R,4aR)-rel_9,10-二氟-2,4-二甲某_8_[(5-甲某_1,3,4-噻二啤-2-某)乙炔某1-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶卜2',4',6'(l'H,3'H)-三酮向2-((2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉代)_3，4_二氟_5_((5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙炔基)苯甲醛(中間體50(a)，150mg，0.52mmo1)的無水IPA(5mL)的攪拌溶液中，加入巴比妥酸(66mg，0.52mmo1)，所得溶液在約8(TC加熱12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，由此得到的殘余物在硅膠柱上純化，得到標(biāo)題化合物，為固體。[1131]C22H19F2N504S的MS(ES)MH+:488丄HNMR(300MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H).使用類似于實(shí)施例5合成所述的方法，自嘧啶_2，4，6(1H，3H，5H)-三酮和指定原料，合成實(shí)施例6至實(shí)施例46。["34]實(shí)施例6(2S,4R,4aR)-rel-9,10-二氟_2,4_二甲某_8_「(三甲某甲硅烷某)乙炔某Vl,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-((2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉代)-3，4-二氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(中間體44)。C22H25F2N304Si的MS(ES)M+H+:462丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.2(d，9H)，0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，3.05(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，7.0(d，1H)，8.2(s，1H)，9.15(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)[1139]實(shí)施例7(2S，4R，4aR)-rel-9，10-二氟_2，4_二甲基_8-(1，3，4_噻二哞-2-基乙炔基)-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基]-3，4-二氟-5-(1，3，4-噻二唑-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體50(b))。[1142]C23H19F2N304S的MS(ES)M+H+:474^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，9.7(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9.[1144]實(shí)施例8(2S，4R，4aR)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_(1，3_,_2-基乙炔基)_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟_5_噻唑-2-基乙炔基苯甲醛(中間體51)。C22H18F2N404S的MS(ES)M+H+:473丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.9(d，1H)，11.7(bs，2H).[1149]實(shí)施例9(2S,4R,4aR)-rel-9,10-二氟_2,4_二甲某_8_(1,3_噻啤-5-某乙炔某)-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-5-噻唑-5-基乙炔基-苯甲醛(中間體52)。C22H18F2N404S的MS(ES)M+H+:473丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.05(d，1H)，7.0(d，1H)，8.2(s，1H)，9.15(s，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)[1154]實(shí)施例10(2S,4R,4aR)-rel_9,10-二氟-2,4_二甲某_8_(噻吩_2_某乙炔某)_1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-5-噻吩-2-基乙炔基-苯甲醛(中間體53)。C23H19F2N304S的MS(ES)M+H+:472丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(m，1H)，7.4(d，1H)，7.7(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)[1159]實(shí)施例11(2S，4R，4aR)-rel_8-(1-苯并噻吩_2_基乙炔基)_9，10-二氟_2，4_二甲基_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料5-苯并[b]噻吩-2-基乙炔基-2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-3，4-二氟-苯甲醛(中間體54)。C27H21F2N304S的MS(ES)M+H+:522^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.45(d，1H)，3.65(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(d，1H)，7.45(m，2H)，7.7(s，1H)，7.9(m，1H)，8.O(m，1H)，11.55(s，1H)，11.9(s，1H)[酬實(shí)施例12(2R，4S，4aS)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_「(1-甲基_1H_咪哞-2-基)乙炔基1-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮[1166]原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基]_3，4_二氟_5_[(1_甲基_1H_咪唑_2-基)乙炔基]苯甲醛(中間體55)。[1167]C23H21F2N50的MS(ES)M+H+:470丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，IH)，3.66(m，IH)，3.7(s，3H)，3.8(m，IH)，3.9(d，IH)，4.1(d，IH)，7.O(s，1H)，7.04(s，IH)，7.3(s，IH)，11.55(s，1H)，11.9(s，IH)[酬實(shí)施例13(2S,4R,4aR)-rel_9,10-二氟-2,4-二甲某_8_[(1-甲某_1H_咪啤土某)乙炔某Vl,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基]-3，4-二氟_5_[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基]苯甲醛(中間體56)。[1172]C23H21F2N504的MS(ES)M+H+:470^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.05(m，1H)，3.4(d，IH)，3.6(s，3H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，6.9(d，1H)，7.5(bs，1H)，7.65(bs，IH)，11.5(8，1H)，11.8(s，IH)[1174]實(shí)施例14(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟_2,4_二甲某_8-{「5-(lH-四啤-5-某)噻吩_2-某]乙炔某}-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉_4_基]_3，4_二氟_5_{[5-(1H-四唑-5-基)噻吩_2-基]乙炔基}苯甲醛(中間體57)。[1177]C24H19F2N704S的MS(ES)M+H+:540丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，IH)，3.7(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.0(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，IH)，11.6(s，IH)，11.9(s，IH).[1179]實(shí)施例15(2S，4R，4aR)-rel_9，10-二氟_8_(1H_咪哞_4_基乙炔基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]_3，4-二氟-5-(1H-咪唑-4-基乙炔基)苯甲醛(中間體58)。C22H19FN504的MS(ES)M+H+:456力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.45(d，1H)，3.6(m，IH)，3.7(m，IH)，3.8(d，IH)，4.O(d，IH)，6.9(d，IH)，7.5(s，IH)，7.7(s，1H)，11.5(s，IH)，11.85(s，IH)，12.45(bs，IH)[1184]實(shí)施例16(2S，4R，4aR)-rel_9，10-二氟_8_(1H_咪哞_2_基乙炔基)_2，4_二甲基-1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉+基]_3，4_二氟_5_(1H-咪唑-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體59)。C22H19FN504的MS(ES)M+H+:456丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(m，2H)，7.2(s，1H).[1189]實(shí)施例17(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某_8-{「5-(lH-吡啤-5-某)噻吩-2-某]乙炔某}-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]_3，4-二氟-5-{[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]乙炔基}苯甲醛(中間體60)。[1192]C26H21F2N504S的MS(ES)M+H+:436^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.45(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.05(d，1H)，6.7(s，1H)，11.9(s，1H)，13.O(s，1H).[腦]實(shí)施例18(2R,4S,4aS)-rel-9，10-二氟-2,4-二甲某_8_9吡啶-3-某乙炔某)-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3，4-二氟_5_(吡啶-3-基乙炔基)苯甲醛(中間體61)。C24H2F2N404的MS(ES)M+H+:467丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，IH)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.05(d，1H)，7.0(d，1H)，7.45(m，1H)，7.9(d，IH)，8.6(d，IH)，8.7(s，1H).[1199]實(shí)施例19(2S，4R，4aR)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_(嘧啶_2_基乙炔基)_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1-2'，4'，6'(l'H3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉+基]_3，4_二氟-5-(嘧啶-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體62)。C23H19F2N504的MS(ES)M+H+:468^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，IH)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，7.5(m，1H)，8.8(d，2H)，11.6(s，IH)，11.9(s，IH).[1204]實(shí)施例20(2S，4R，4aR)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_(吡嗪_2_基乙炔基)-1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，823'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3，4-二氟_5_(吡嗪_2_基乙炔基)苯甲醛(中間體63)。C23H19F2N504的MS(ES)M+H+:468丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，IH)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，8.6(d，1H)，8.7(m，IH)，8.8(d，IH).[1209]實(shí)施例21(2R,4S,4aS)-rel_9,10-二氟_2,4_二甲某_8_「(E)-(吡咯烷-1-某亞氨某)甲某Vl,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H，3'H)-三酮原料2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_3，4-二氟-5-[(Z)-吡咯烷-1-基亞氨基甲基]_苯甲醛(中間體20)。[1212]MS(ESP):461.4(M+H)力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，1.8(s，4H)，2.8(d，1H)，3.2(t，1H)，3.2(s，4H)，3.5(t，1H)，3.6(t，1H)，3.9(d，2H)，4.0(d，2H)，7.1(d，2H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H).[1214]實(shí)施例22(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4_二甲某_8_「(E)-(嗎啉-4-某亞氨某)甲基1-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3，4-二氟-5-[(E)-(嗎啉-4-基亞氨基)甲基]苯甲醛(中間體21)。[1217]MS(ESP):477.4(M+H)丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，3.0(m，5H)，3.5(d，1H)，3.6(t，1H)，3.7(s，5H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，7.1(d，1H)，7.5(s，1H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H).[1219]實(shí)施例23N'-KE)-「(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4_二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉_5，5'-嘧啶yS-某]亞甲某1乙ffi月井原料N'-[^)-{4-[(2尺，65)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-2，3-二氟-5-甲酰基苯基}亞甲基]乙酰肼(中間體22)。[1222]MS(ESP):449(M+H)^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，1H)，2.8(d，1H)，3.0(d，1H)，3.6(m，2H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，H)，7.2(d，1H)，8.0(s，1H)，11.1(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H);[1224]實(shí)施例24(2R，4S，4aS)-rel_9-氟_2，4_二甲基_8_(1，3，4_噻二哞_2_基乙炔基)_1，2，4，834a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉+基]_4_氟_5_(1，3，4_噻二唑_2_基乙炔基)苯甲醛(中間體64)。C21H18FN504S的MS(ES)MH+:456.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，1H)，3.4(d，IH)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，4.15(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，9.7(d，IH)，11.5(s，IH)，11.8(s，IH).[1229]實(shí)施例25(2R,4S,4aS)-rel_9-氟-2,4-二甲某_8_[(5_甲某-1,3,4-噻二啤_2_某)乙炔某Vl,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料:2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-[(5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙炔基]苯甲醛(中間體65)。[1232]C22H2。FN504S的MS(ES)MH+:470.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.75(s，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，4.1(d，1H)，6.95(d，1H)，7.2(d，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H)[1234]實(shí)施例26(2R，4S，4aS)-rel_9-氟_2，4_二甲基_8_(1，3_,_2-基乙炔基)_1，2，4，4a_四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三邇?cè)?2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]+氟_5_(1，3_噻唑_2_基乙炔基)苯甲醛(中間體66)。C22H19FN404S的MS(ESP)MH+:455.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.75(s，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，IH)，3.4(d，IH)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，4.1(d，1H)，6.(d，1H)，7.1(d，IH)，8.1(d，IH)，9.1(d，IH)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H).實(shí)施例27(2R，4S，4aS)-rel_9-氟_2，4_二甲基_8_(1，3_,_5-基乙炔基)_1，2，4，4a_四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三邇?cè)?-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]+氟_5_(1，3_噻唑_5_基乙炔基)苯甲醛(中間體67)。C22H19FN404S的MS(ES)MH+:479.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，IH)，3.60(d，1H)，3.62(m，1H)，3.7(t，1H)，3.8(d，IH)，4.O(d，1H)，7.O(s，1H)，7.2(d，lH)，8.1(s，lH)，9.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H).實(shí)施例2884[1245](2R,4S,4aS)-rel-9-氟-2,4-二甲某_8_(噻吩_2_某乙炔某)_1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三甅原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-(噻吩-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體68)。C23H2。FN304S的MS(ES)MH+:452.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8—2.9(m，2H)，3.4(s，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8(d，1H)，4.1(d，1H)，6.9(d，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(dd，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H).[1249]實(shí)施例29(2R,4S,4aS)-rel_8-(1-苯并噻吩_2_某乙炔某)_9_氟_2,4_二甲某_1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料5-(l-苯并噻吩-2-基乙炔基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟苯甲醛(中間體69)。C27H22FN304S的MS(ES)MH+:504.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.75(s，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，4.12(d，1H)，6.9(d，1H)，7.1(d，1H)，7.4(m，2H)，7.65(s，1H)，7.8(m，1H)，7.9(m，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H)實(shí)施例30(2R，4S，4aS)-rel-9-氟_2，4_二甲基_8-「(1_甲基_1H_咪哞_2_基)乙炔基1-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)_2，6_二甲基嗎啉_4_基]_4_氟_5_[(1-甲基_1H_咪唑_2_基)乙炔基]苯甲醛(中間體70)。C23H22FN504的MS(ES)MH+:452.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(m，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d，1H)，3.8(d，1H);4.1(d，1H)，6.9(t，3H)，7.1(s，1H)，7.3(s，2H)11.5(s，1H)，11.8(s，1H)實(shí)施例31(2R，4S，4aS)-rel_9-氟-2，4-二甲基-8_(吡嗪_2_基乙炔基)-1，2，4，4a_四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三靈原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-(吡嗪-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體72)。C23H2。FN504的MS(ES)MH+:450.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d，1H);4.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，8.6(d，2H)，8.6(d，1H)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)85[1264]實(shí)施例32(2R,4S,4aS)-rel-9-氟-2,4-二甲某-8_(吡啶_3_某乙炔某)_1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三甅原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲醛(中間體73)。C24H21FN404的MS(ES)MH+:447.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(m，1H)，3.35(d，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8(d，1H)，3.8(d，1H)，4.1(d，1H)，6.9(d，1H)，7.1(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.9(m，1H)，8.5(dd，1H)，8.7(d，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H)[1269]實(shí)施例33(2R,4S,4aS)-rel_9-氟-2,4-二甲某-8_(嘧啶_2_某乙炔某)_1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三甅原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟-5-(嘧啶-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體74)。C23H2。FN504的MS(ES)MH+:450.2"匪R(400MHz，DMS0_d6)S:0.91(d，3H)，1.12(d，3H)，2.80(d，1H)，2.88(m，1H)，3.35(d，1H)，3.49—3.60(m，2H)，3.79(d，1H)，3.84(d，1H)，4.13(d，1H)，6.91(d，1H)，7.14(d，1H)，7.43(t，1H)，8.77(d，1H)，11.53(bs，1H)，11.83(bs，1H)[1274]實(shí)施例34(2R，4S，4aS)-rel_8-(1，3_苯并噻哞_2_基乙炔基)_9_氟_2，4_二甲基-1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料5-(1，3-苯并噻唑-2-基乙炔基)-2-[(2R，6S)_2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟苯甲醛(中間體75)。[1277]C26H21FN404S的MS(ES)MH+:492.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(m，1H)，3.35(d，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8(d，1H)，3.8(d，1H)，4.2(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(t，1H)，7.6(m，1H)，8.O(d，1H)，8.1(d，1H)，11.6(bs，1H)，11.9(bs，1H)[1279]實(shí)施例35(2R，4S，4aS)-rel_8-(1，3_苯并噁哞_2_基乙炔基)_9_氟_2，4_二甲基-1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料5-(1，3-苯并噁唑-2-基乙炔基)-2-[(2R，6S)_2，6-二甲基嗎啉-4-基]-4-氟苯甲醛(中間體83)。[1282]C26H21FN405的MS(ES)MH+:489.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(m，1H)，3.35(d，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8(d，1H)，4.2(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4—7.5(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，11.6(bs，1H)，11.8(bs，1H)[酬實(shí)施例36(2R,4S,4aS)-rel-10-氟_2,4_二甲某_8_(1,3,4_噻二啤_2_某乙炔某)-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉+基]_4_氟_5_(1，3，4_噻二唑_2_基乙炔基)苯甲醛(中間體76)。C21H18FN504S的MS(ES)MH+:456.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.88(d，3H)，1.10(d，3H)，2.90(d，1H)，3.02(t，1H)，3.37(m，IH)，3.63(m，1H)，3.71(m，1H)，3.88(d，1H)，4.06(d，1H)，7.10(s，1H)，7.36(d，1H)，9.67(d，IH)，11.5(bs，2H).[■]實(shí)施例37(2R,4S,4aS)-rel-lO-氟-2,4-二甲某_8_[(5_甲某_1,3,4-噻二啤_2_某)乙炔某Vl,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-[(2尺，65)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-[(5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙炔基]苯甲醛(中間體77)。[1292]C22H2。FN504S的MS(ES)MH+:470.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.75(s，3H)，2.9(d，1H)，3.O(t，1H)，3.45(d，1H)，3.6(q，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，7.35(d，1H)，11.5(s，1H)，11.9(s，1H)[1294]實(shí)施例38(2R，4S，4aS)-rel-10-氟_2，4_二甲基_8-(1，3_噻哞_2_基乙炔基)_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]_3_氟_5_(1，3_噻唑_2_基乙炔基)苯甲醛(中間體78)。C22H19FN404S的MS(ESP)MH+:455.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，2.99(t，1H)，2.9(d，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.74(m，1H)，3.86(d，1H)，4.1(d，1H)，4.1(m，2H)，7.O(s，1H)，7.3(d，1H)，7.85(s，1H)，7.95(s，1H)，11.5(bs，1H)，11.85(bs，1H)[1299]實(shí)施例39(2R，4S，4aS)-rel-10-氟_2，4_二甲基_8-(1，3_噻哞_5_基乙炔基)_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-(1，3-噻唑-5-基乙炔基)苯甲醛(中間體79)。C22H19FN404S的MS(ES)MH+:479.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，1H)，3.6(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(t，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d，1H)，8.1(s，lH)，9.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H).[1304]實(shí)施例40(2R,4S,4aS)-rel-10-氟-2,4_二甲某_8_(噻吩_2_某乙炔某)_1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三甅原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-(噻吩-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體80)。C23H2。FN304S的MS(ES)MH+:454.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.35(d，1H)，3.55(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，1H)，6.95(s，1H)，7.1(d，1H)，7.l(d，1H)，7.3(d，1H)，7.6(d，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，2H).[1309]實(shí)施例41(2R,4S,4aS)-rel_8-(1_苯并噻吩_2_某乙炔某)_10_氟_2,4_二甲某_1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料5-(l-苯并噻吩-2-基乙炔基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟苯甲醛(中間體81)。C27H22FN304S的MS(ES)MH+:504.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.89(d，3H)，1.11(d，3H)，2.92(d，1H)，3.01(m，2H)，3.34(d，1H)，3.64(m，1H)，3.74(m，1H)，3.86(d，1H)，4.06(d，1H)，7.03(s，1H)，7.25(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.66(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.96(dd，1H)，11.48(bs，1H)，11.83(bs，1H)[1314]實(shí)施例42(2R，4S，4aS)-rel-10-氟_2，4_二甲基_8-「(1_甲基_1H_咪哞_2_基)乙炔基1-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-[(l-甲基-lH-咪唑-2-基)乙炔基]苯甲醛(中間體82)。C23H22FN504的MS(ES)MH+:452.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.88(d，3H)，1.10(d，3H)，2.91(d，1H)，2.99(t，1H)，3.44(d，1H)，3.62(m，1H)，3.73(s，3H);3.84(d，1H);4.04(d，1H)，6.95(s，1H)，7.02(s，1H)，7.23(d，2H)11.49(s，1H)，11.83(s，1H)[1319]實(shí)施例43(2R，4S，4aS)-rel-10-氟_2，4_二甲基_8_(吡嗪_2_基乙炔基)_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三靈原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-(吡嗪-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體84)。C23H2。FN504的MS(ES)MH+:450.288[1323]^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，IH)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d，IH);4.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，8.57(d，2H)，8.63(d，IH)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，IH)[1324]實(shí)施例44(2R,4S,4aS)-rel-10-氟-2,4-二甲某-8_(吡啶_3_某乙炔某)_1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三甅原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲醛(中間體85)。C24H21FN404的MS(ES)MH+:447.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.109(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，IH)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d，IH);4.O(d，IH)，7.O(s，IH)，7.2(d，IH)，7.4(dd，IH)，7.9(dd，IH)，8.5(d，2H)，8.7(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，IH)[1329]實(shí)施例45(2R,4S,4aS)-rel-10-氟-2,4-二甲某-8_(嘧啶_2_某乙炔某)_1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(l'H,3'H)-三甅原料2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟-5-(嘧啶-2-基乙炔基)苯甲醛(中間體86)。C23H2。FN504的MS(ES)MH+:450.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，IH)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d，IH);4.0(d，IH)，7.1(s，IH)，7.3(d，1H)，7.45(dd，IH)，7.9(dd，1H)，8.8(m，2H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，IH)[酬實(shí)施例46(2R，4S，4aS)-rel_8-(1，3_苯并噻哞_2-基乙炔基)-10-氟_2，4_二甲基_1，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料5-(1，3-苯并噻唑-2-基乙炔基)-2-[(2R，6S)_2，6-二甲基嗎啉-4-基]-3-氟苯甲醛(中間體71)。[1337]C26H21FN404S的MS(ES)MH+:492.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.0(t，1H)，3.4(d，IH)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(d，IH);4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，7.4(d，1H)，7.6(m，2H)，8.O(d，IH)，8.1(d，2H)，11.5(s，1H)，11.9(s，IH)[酬實(shí)施例47(2R，4S，4aS)-rel-8-KE)-「(3，5-二甲基-4H-l，2，4-三哞-4-基)亞氨基1甲基}-9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4&-四氫-2'H，6H-螺「1，4_噁嗪并「4，3_a1喹啉-5，5'-嘧啶1-2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮向(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'-八氫_2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3_a]喹啉-5，5'-嘧啶]_8-甲醛(中間體25，250mg，0.63mmol)的EtOH溶液中，加入4-氨基3，5-二甲基三唑(71mg，0.636mmol)，再加入冰乙酸(2滴)。反應(yīng)混合物加熱至85°C12小時(shí)，冷卻至室溫并減壓濃縮。由此得到的殘余物用正相HPLC純化(95:5:己烷IPA)，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體。產(chǎn)量:50mg(20%)。[1342]C22H23F2N704的MS(ES)MH+:487^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.3(s，6H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.6(d，2H)，3.7(s，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.4(d，1H)，8.7(s，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H).[1344]實(shí)施例48N'-{(1￡)-1-「(2尺，45,4&5)161-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉_5,5'-嘧啶ys-某]亞乙某1乙酰月井向(2R，4S，4aS)_8-乙?；?9，10-二氟-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體29，250mg，0.63,1)的EtOH溶液中，加入乙酰肼(47mg，0.636,1)，再加入冰乙酸(2滴)?；旌衔锛訜嶂?5t:達(dá)12小時(shí)，冷卻至室溫并減壓濃縮。由此得到的殘余物用正相HPLC純化(95:5:己烷IPA)，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體。產(chǎn)量50mg(20%)。[1347]C19H19F2N305的MS(ES)MH+:464.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，1.9(d，1H)，2.1(d，5H)，2.8(t，1H)，3.3(m，1H)，3.4(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(s，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，1H)，7.5(d，1H)，10.3(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)使用類似于實(shí)施例48合成所述的方法，自(2R，4S，4aS)-8_乙?；?9，10-二氟-2，4-二甲基-1，2，4，4&-四氫-2'H，6H-螺[1，4_噁嗪并[4，3_a]喹啉-5，5'-嘧啶]-2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體29)和指定原料，合成實(shí)施例49至實(shí)施例60。實(shí)施例49(2E)-2-U-「(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉_5，5'-嘧啶ys-某]亞乙某1肼甲酸甲酯原料甲氧基羰基肼。C21H23F2N506的MS(ES)MH+:480.0力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:1.09(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，1H)，2.49(d，1H)，3.0(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(s，3H)，3.79(d，1H)，3.8(d，1H)，3.9(d，1H)，7.O(d，1H)，10.O(s，1H)，11.47(s，1H)，11.8(s，1H)[1355]實(shí)施例50(2E)-2-{l-「(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟_2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3_a1喹啉_5，5'-嘧瞎1-8-某]亞乙某1fl井甲酸叔丁酯[1357]原料肼基甲酸叔丁酯。[1358]C24H29F2N505的MS(ES)MH—:520.0丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:1.05(d，3H)，1.09(d，3H)，1.5(s，1H)，2.1(s，3H)，2.8(d，IH)，2.9(t，IH)，3.3(d，IH)，3.6(t，IH)，3.8(d，IH)，3.9(d，IH)，4.O(d，IH)，7.O(d，IH)，9.7(s，IH)，11.5(s，IH)，11.8(s，IH)(2E)-2-U-「(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉_5,5'-嘧啶ys-某]亞乙某卜N-苯某肼甲酰胺原料4-苯基氨基脲。C26H26F2N605的MS(ES)MH+:541.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.89(d，3H)，1.1(d，3H)，2.0(s，3H)，2.9(d，1H)，3.0(d，IH)，3.1(d，IH)，3.4(d，1H)，3.6(t，1H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，6.9(d，1H)，7.0(d，IH)，7.3(t，2H)，7.5(d，2H)，8.69(s，IH)，9.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，IH)實(shí)施例52(2R,4S,4aS)-rel-8-「(lE)-N-(2,4-二氧代咪唑烷_1_某)亞氨乙某(ethanimidoyl)V9,10-二氟-2,4-二甲某-1,2,4,4a_四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2',4',6'(l'H,3'H)-三酮[1367]原料l-氨基-2，4-咪唑烷二酮。[1368]C22H22F2N606的MS(ES)MH+:505.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.0(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(d，1H)，2.8(t，IH)，3.0(d，IH)，3.3(d，1H)，3.5(d，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，4.2(s，2H)，7.1(d，IH)，11.2(s，IH)，11.5(s，IH)，11.8(s，IH)[酬實(shí)施例532-氰基-N'-KlE)-l-「(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶V8-基]亞乙基}乙酰肼原料2-氰基乙酰肼。C22H22F2N605的MS(ES)MH+:489.2力NMR(400MHz，DMS0-d6))S:0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，IH)，3.0(d，IH)，3.3(d，1H)，3.6(t，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.1(d，2H)，7.1(s，IH)，11.3(s，2H).[1375]實(shí)施例54(2E)-2-{l-「(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟_2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3_a1喹啉_5，5'-嘧瞎1-8-某]亞乙某1fl井甲ffi胺原料氨基脲。C2。H22F2N605的MS(ES)MH—:465.0力NMR(400MHz，DMS0-d6))S:0.8(d，3H)，1.0(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(d，1H)，2.8(d，IH)，3.0(t，IH)，3.4(d，2H)，3.6(t，1H)，3.7(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(d，2H)，6.4(s，912H)，7.2(d，1H)，9.3(d，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)[1380]實(shí)施例55N'-{(1￡)-1-「(2尺，45,4&5)161-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉_5,5'-嘧啶ys-某]亞乙某卜2-甲氧某乙酰月井原料甲氧基乙酰肼。C22H25F2N506的MS(ES)MH+:494.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.0(d，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，1H)，3.4(d，3H)，3.5(d，1H)，3.6(d，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，2H)，4.3(s，1H)，7.0(d，1H)，10.3(d，1H)，11.49(s，1H)，11.8(s，1H)[1385]實(shí)施例56N'-{(1￡)-1-「(2尺，45,4&5)161-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉_5,5'-嘧啶ys-某]亞乙某1環(huán)丙烷甲酰月井原料環(huán)丙烷甲酰肼。C23H25F2N505的MS(ES)MH—:488.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.7(d，3H)，0.89(d，3H)，1.1(d，3H)，1.9(s，1H)，2.1(d，3H)，2.4(s，1H)，2.6(t，1H)，2.8(t，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，2H)，4.O(d，1H)，6.9(d，1H)，10.5(d，1H)，11.4(s，1H)，11.8(s，1H)[1390]實(shí)施例57(2R，4S，4aS)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_{(IE)土「2_(吡啶_2_基)亞肼基]乙基卜l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料2-吡啶基肼。C24H24F2N604的MS(ES)MH+:499.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(d，1H)，2.9(t，1H)，3.5(d，1H)，3.8(t，1H)，3.85(d，2H)，4.0(d，1H)，6.7(m，1H)，7.0(d，1H)，7.6(m，1H)，8.l(d，1H)，9.6(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)實(shí)施例58(2R，4S，4aS)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_「(1E)_1_(2-苯基亞肼基)乙基1-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮原料苯肼。C25H25F2N504的MS(ES)MH+:498.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.01(d，3H)，2.18(s，3H)，2.8(d，1H)，3.0(t，1H)，3.5(d，1H)，3.6(m，1H)，3.79(s，1H)，3.9(d，2H)，4.03(d，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(m，4H)，9.1(s，1H)，11.47(s，1H)，11.8(s，1H).實(shí)施例59(2R，4S，4aS)-rel_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_{(IE)土「2-(嘧啶-2-基)亞肼某]乙某}-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料2-嘧啶基肼。C23H23F2N704的MS(ESP)MH+:500.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.89(d，3H)，1.01(d，3H)，2.18(s，3H)，2.8(d，1H)，3.0(t，1H)，3.3(d，1H)，3.5(s，1H)，3.66(d，1H)，3.8(d，1H)，4.05(d，1H)，6.8(d，1H)，7.O(d，1H)，8.4(s，2H)，10.06(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)[1405]實(shí)施例60(2R,4S,4aS)-rel_9,10-二氟-2,4-二甲某_8_{(IE)_1_「2_(吡嗪_2_某)亞肼某]乙某}-1,2,4,4a-四氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-2',4',6'(l'H,3'H)-三酮原料妣嗪基肼。C23H23F2N704的MS(ESP)MH+:500.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.1(s，3H)，2.86(d，1H)，3.0(t，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，4.05(d，1H)，7.1(d，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，1H)，8.6(s，2H)，10.01(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)實(shí)施例61(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-N-(2-氧代四氡呋喃-3-某)-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5，5'_嘧啶卜8-甲酰胺在0。C，向(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3_a]喹啉-5，5'_嘧啶]_8-甲酸(中間體2S，1.0當(dāng)量)和TBTU(2.5當(dāng)量)和3_氨基_二氫_呋喃_2_酮(1.1當(dāng)量)的無水MDC溶液中，加入DIPEA(2當(dāng)量)。將混合物升至室溫并攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用MDC稀釋，依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。由此得到的殘余物在快速硅膠柱上進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到標(biāo)題化合物，為固體。[1413]C22H22F2N407的MS(ES)MH+:493.2^NMR(400MHz，CD3OD)S:1.0(d，3H)，1.3(d，3H)，2.4(q，1H)，2.6(p，1H)，3.1(t，2H)，3.3(s，1H)，3.8(p，1H)，3.9(m，1H)，4.O(d，1H)，4.2(d，1H)，4.3(q，1H)，4.5(t，1H)，4.7(q，1H)，7.2(d，1H)使用類似于實(shí)施例61合成所述的方法，自(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'-嘧啶]-8-甲酸(中間體28)和指定原料，合成實(shí)施例62至實(shí)施例69。實(shí)施例62(2R，4S，4aS)-rel-N-(l，l-二氧化四氫噻吩_3_基)_9，10-二氟_2，4_二甲基-2'，4'，6'-三氫代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶]-8-甲酰胺[1418]原料l，l-二氧代四氫噻吩-3-基)胺。[1419]C22H24F2N407S的MS(ES)MH+:527.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.8(d，1H)，3.1(m，2H)，3.2(q，1H)，3.5(m，2H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，4.6(q，1H)，7.1(d，1H)，8.3(d，1H)，11.7(bs，2H)[1421]實(shí)施例633-((「(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,1',2,3',4,4',4a,6'-八氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶ys-某]羰某1氡某)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1423]原料3-氨基-l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷。[1424]C27H33F2N507的MS(ES)MH+:527.2力畫R(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.4(d，9H)，1.8(bs，1H)，2.1(bs，1H)，2.8(d，1H)，3.1(t，1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，4.3(m，1H)，7.0(d，1H)，8.2(bs，1H)，11.5(bs，1H)，11.8(bs，1H).實(shí)施例64(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-N-(四氡呋喃-3-某)-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5，5'-嘧啶ys-甲酰胺原料四氫呋喃-3-胺。C22H24F2N406的MS(ES)MH+:479.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.8(d，1H)，3.05(t，1H)，3.5(m，2H)，3.6—3.8(m，6H)，4.02(d，1H)，4.4(m，1H)，7.04(d，1H)，8.l(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)[1431]實(shí)施例65(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-N-(四氡-2H-吡喃-3-某)-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺原料3-氨基四氫吡喃。C23H26F2N406的MS(ES)MH+:492.2力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.7—1.8(m，3H)，2.5(m，1H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.2(bs，2H)，3.5(d，1H)，3.6(t，1H)，3.7(m，3H)，3.9(d，2H)，4.1(d，1H);7.1(d，lH)，8.3(bs，lH)，9.1(bs，2H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H)[1436]實(shí)施例66(2R，4S，4aS)-rel_9，10-二氟_2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-al喹啉-5，5'-嘧啶1-8-甲酰胺原料四氫吡喃-4-胺。C23H26F2N406的MS(ES)MH+:493.2^NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.9(d，1H)，3.1(t，1H)，3.5(m，2H)，3.6(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(m，3H)，4.1(d，1H)，7.l(d，1H)，7.9(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)[1441]實(shí)施例674-((「(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,1',2,3',4,4'，4a,6'-八氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶ys-某]羰某1氡某)哌啶-1-甲酸叔丁酯[1443]原料4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。[1444]C28H35F2N507的MS(ES)MH—:590.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.3(s，9H)，1.7(d，2H)，2.8(d，2H)，3.O(t，1H)，3.4(d，1H)，3.6(t，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.O(d，1H)，7.O(s，1H)，7.8(bs，1H).[1446]實(shí)施例68(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-N-「l-(吡啶-2-某)哌啶-4-某1-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3-a]喹啉-5,5'-嘧啶]-8-甲酰胺[1448]原料1-(2-吡啶基)-4-哌啶胺。[1449]C28H3。F2N605的MS(ES)MH+:569.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.8(d，3H)，1.1(d，3H)，1.8(d，2H)，2.8(d，2H)，2.9(t，2H)，3.0(t，1H)，3.4(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(t，1H)，3.8(d，1H)，4.0(d，2H)，4.2(d，2H)，6.5(t，1H)，6.8(d，1H)，7.0(bs，1H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，8.0(bs，1H).[1451]實(shí)施例69(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基-^(1_甲基哌啶-3-基)_2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'_嘧啶卜8-甲酰胺原料3-氨基-1-甲基哌啶。C24H29F2N505的MS(ES)MH+:506.2丄HNMR(400MHz，CD3OD)S:1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，1.7-1.8(m，2H)，2.1(m，2H);2.8(m，1H)，2.9(s，3H)，3.1(t，2H);3.2(bs，lH);3.5(d，lH);3.6(d，2H);3.7(m，lH);3.9(d，1H)4.2(m，1H)，7.1(d，1H)[1456]實(shí)施例70(2R，4S，4aS)-rel-9，10-二氟-2，4-二甲基_2'，4'，6'-三氧代-N-(吡咯烷-3-基)-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3_a1喹啉-5，5'_嘧啶卜8-甲酰胺將3-(([(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'_八氫_2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3_a]喹啉-5，5'-嘧啶]_8-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例63，100mg)和HC1的無水乙醚(2mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在此時(shí)TLC顯示Boc基團(tuán)脫保護(hù)。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓濃縮。由此得到的殘余物與乙醚一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。產(chǎn)量50mg(60%)[1459]C22H25F2N505的MS(ESP)MH+:476.295[1460]丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，2H)，3.8(d，1H)，4.1(d，1H)，4.5(m，1H)，7.1(d，1H)，8.3(bs，1H)，9.1(bs，2H)，11.5(bs，1H)，11.9(bs，1H).實(shí)施例71(2R,4S,4aS)-rel-9,10-二氟-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-N-(哌啶-4-某)-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡_2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5，5'-嘧啶ys-甲酰胺使用類似于實(shí)施例70合成所述的方法，自4-(([(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'-八氫_2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'-嘧啶]_8-基]羰基}氨基)哌啶_1_甲酸叔丁酯(實(shí)施例67)，合成標(biāo)題化合物。C23H27F2N505的MS(ES)MH+:492.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，1.7(m，2H)，1.9(d，2H)，3.0(m，4H)，3.3(m，2H)，3.5(d，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(m，1H);7.0(d，1H);8.1(d，lH)，8.6(d，2H)11.5(bs，lH)，11.8(bs，lH).實(shí)施例72l-「(2R,4S,4aS)-rel-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-8-某1-3-乙某遞向(2R，4S，4aS)-8-氨基-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[l，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'-嘧啶]-2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體34，344mg，lmmol)的無水THF(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.42ml，3mmo1)，再加入異氰酸乙酯O.095ml，1.2mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠(230-400)柱純化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到70mg標(biāo)題化合物。[1469]C2。H25N505的MS(ES)MH+:416.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.89(d，3H)，1.0(t，3H)，1.24(d，3H)，2.66(m，1H)，2.89(d，1H)，3.04(m，2H)，3.14(d，1H)，3.46(m，1H)，3.59(m，2H)，3.87(d，1H)，5.92(m，1H)，6.70(d，1H)，6.92(s，1H)，7.04(d，1H)，8.02(s，1H)，11.41(s，1H)，11.65(s，1H)實(shí)施例73l-「(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'-八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶]-8-基1-3-苯基脲使用類似于實(shí)施例72合成所述的方法，自(2R，4S，4aS)-8-氨基-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體34)和異氰酸苯酯，合成標(biāo)題化合物。[1474]C24H25N505的MS(ES)MH+:464.4力畫R(400MHz，DMS0_d6):0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7-2.8(m，1H)，3.0(d，1H)，3.2(d，1H)，3.5-3.9(m，3H)，3.94(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9-6.95(m，1H)，7.0(s，1H)，7.1(d，1H)，7.25(m，2H)，7.4(d，2H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H)[1476]實(shí)施例74N-「(2R,4S,4aS)-rel-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-8-某]哌啶-1-甲鍾在0。C，向(2R，4S，4aS)-8-氨基-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體34，500mg，1.45mmo1)的無水THF(10mL)溶液中，加入三乙胺(440mg，4.35mmo1)，再加入1-哌啶羰基氯(214mg，1.45mmo1)，所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用HC1(1N，50ml)猝滅，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此得到的殘余物用乙醚洗滌，得到200mg標(biāo)題化合物。(收率30%)。[1479]C23H29N506的MS(ES)MH+:456.6力NMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.89(d，3H)，1.12(d，3H)，1.45(d，4H)，1.55(d，2H)，2.68(t，1H)，2.90(d，1H)，3.12(d，1H)，3.28(d，2H)，3.53—3.79(m，4H)，3.89(d，1H)，6.71(d，1H)，6.97(d，1H)，7.09(q，1H)，8.08(s，1H)，11.40(s，1H)，11.65(s，1H)使用類似于實(shí)施例74合成所述的方法，自(2R，4S，4aS)-8-氨基-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體34)和原料，合成實(shí)施例75至實(shí)施例77。實(shí)施例75N-「(2R,4S,4aS)-rel-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a，6'-八氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3_a1喹啉-5，5'-嘧啶1-8-基]嗎啉-4-磺鍾原料4-嗎啉磺酰氯。C21H27N507S的MS(ES)MH+:494.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.5(m，2H)，3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，6H)，3.5(m，3H)，3.6(d，1H)，3.95(d，1H)，6.8(m，2H)，6.9(q，1H)，9.4(s，1H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H).[酬實(shí)施例76N-「(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'-八氫-2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3_a1喹啉-5，5'-嘧啶1-8-基1-2-氫代咪唑烷-l-甲酰胺原料l-(氯羰基)_2-咪唑烷酮。[1490]C21H24N606的MS(ES)MH+:457.1丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(d，1H)，3.3-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，6.7(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.1(q，1H)，8.3(s，1H)，11.4(s，1H)，11.65(s，1H).[1492]實(shí)施例773-「(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-2'，4'，6'-三氧代-l，l'，2，3'，4，4'，4a，6'-八氫_2'H，6H-螺「1，4-噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1-8-基1-1，1-二甲某脲[1494]原料二甲基氨基甲酰氯(Dimethylcarbmoylchloride)。[1495]C2。H25N505的MS(ES)MH+:416.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.5(t，1H)，2.9(d，1H)，3.2(d，1H)，3.3(m，2H)，3.5(m，3H)，3.8(t，2H)，3.9(d，1H)，6.8(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(q，1H)，7.7(s，1H)，10.l(s，1H)，11.4(s，1H)，11.7(s，1H)[1497]實(shí)施例78l-「(2R,4S,4aS)-rel-2,4-二甲某-2',4',6'-三氧代-l,l',2,3',4,4',4a,6'-八氡-2'H,6H-螺「1,4-噁嗪并「4,3_a1喹啉-5,5'-嘧啶1-8-某1-3-甲某遞在0。C，向(2R，4S，4aS)-8-氨基-2，4-二甲基-l，2，4，4a-四氫-2'H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(l'H，3'H)-三酮(中間體34，250mg，0.74mmo1)的無水THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(2.5g，0.024mol)，再加入苯氧基氨基甲酸甲酯(0.66mmol)，所得混合物回流48小時(shí)。通過在_30°C至室溫，將甲胺(1當(dāng)量)與氯甲酸苯酯(1當(dāng)量)的DCM—起攪拌4小時(shí)而制備苯氧基氨基甲酸甲酯，再經(jīng)過柱色譜法純化。反應(yīng)混合物用HCl(lN，30ml)猝滅，用乙酸乙酯(5x20mL)萃取。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此得到的殘余物用乙醚洗滌，通過制備型TLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量20mg(70%)。[1500]C19H23N505的MS(ES)MH+:402.2丄HNMR(400MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.5(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(d，1H)，3.5(d，1H)，3.55(m，2H)，3.85(d，1H)，5.8(m，1H)，6.7(d，1H)，6.9(s，1H)，7.l(d，lH)，ll.7(bs，2H).[1502]實(shí)施例79(2R，4S，4aS)_9，10-二氟_2，4_二甲基_8_(吡嗪_2_基乙炔基)_2，4，4a，6_四氫-lH，l'H-螺「「1，41噁嗪并「4，3-a1喹啉-5，5'-嘧啶1_2'，4'，6'(3'H)-三酮[1504]在N2下，在反應(yīng)瓶中裝入(2R，4S，4aS)-9，10-二氟-8-碘-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氫-lH，l'H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(3'H)-三酮(中間體89(b)，350mg，0.71mmol)、碘化亞銅(I)(6.78mg，0.04mmo1)和二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(25.01mg，0.04mmo1)的乙腈(3ml)溶液。反應(yīng)瓶脫氣后用裝有50:50氬氣/H2混合物的氣球回填。加入已通入20分鐘氬氣而脫氣的TEA(O.794ml，5.70mmo1)。加入已通入5分鐘氬氣而脫氣的2-乙炔基吡嗪(119mg，1.14mmo1)的lmlCH^N溶液。在N乂H2氣球氣氛中，反應(yīng)混合物加熱至9(TC(外部溫度)45分鐘。混合物用EtOAc稀釋，再用水和鹽水洗滌。合并的水層用EtOAc再萃取2次，其用鹽水洗滌。合并的EtOAc萃取液經(jīng)干燥和濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜(100%CH^1^再梯度洗脫至100%EtOAc)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。[1505]C23H19F2N504的MS(MH+):468力NMR(300MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，8.6(s，1H)，8.7(s，1H)，8.8(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H).[1507]實(shí)施例80[濯](2S,4R,4aR)-9,10-二氟-2,4_二甲某_8_(吡嗪_2_某乙炔某)-2,4,4a,6_四氡-lH,l'H-螺「「1,41噁嗪并「4,3-a1喹啉-5,5'-嘧啶1_2',4',6'(3'H)-三酮[1509]使用類似于實(shí)施例79合成所述的方法，自(2S，4R，4aR)-9，10-二氟-8-碘-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氫-lH，l'H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3_a]喹啉-5，5'_嘧啶]_2'，4'，6'(3'H)-三酮(中間體89(a)，100mg，0.20mmo1)，合成標(biāo)題化合物，得到37mg標(biāo)題化合物。C23H19F2N504的MS(MH+):468丄HNMR(300MHz，DMS0-d6)S:0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5(d，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(d，1H)，7.1(d，1H)，8.6(s，1H)，8.7(s，1H)，8.8(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)權(quán)利要求一種下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式(I)其中R1選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R1b、-C(O)2R1c、-C(O)-N(R1a)2、-S(O)-R1b、-S(O)2-R1b、-S(O)2-N(R1a)2、-C(R1a)＝N-R1a和-C(R1a)＝N-OR1a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R10*任選和獨(dú)立取代；R1a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R10*任選和獨(dú)立取代；R1b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R10*任選和獨(dú)立取代；R1c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R10*任選和獨(dú)立取代；R2選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R2b、-C(O)2R2c、-C(O)-N(R2a)2、-S(O)-R2b、-S(O)2-R2b、-S(O)2-N(R2a)2、-C(R2a)＝N-R2a和-C(R2a)＝N-OR2a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R20*任選和獨(dú)立取代；R2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R20*任選和獨(dú)立取代；R2b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R20*任選和獨(dú)立取代；R2c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R20*任選和獨(dú)立取代；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(O)-N(R3a)-S(O)2-R3b、-C(R3a)＝N-R3y、-C(R3a)＝N-N(R3a)-C(O)-R3b、-C(R3a)＝N-N(R3a)-C(O)2-R3b、-C(R3a)＝N-N(R3y)2、-C(R3a)＝N-N(R3a)-C(O)-N(R3y)2、-C(N(R3a)2)＝N-R3y、-C(N(R3a)2)＝N-OR3y、-C(N(R3a)2)＝N-C(O)-R3b、-C(N(R3a)2)＝N-S(O)2-R3b、-C(N(R3a)2)＝N-CN、-N＝C(R3y)2、-N(R3a)-S(O)2-N(R3y)2、-N(R3a)-N(R3y)2、-N(R3a)-C(O)-N(R3y)2、-N(R3a)-C(O)-N(R3a)-S(O)2-R3b、-N(R3a)-C(R3a)＝N(R3y)、-N(R3a)-C(R3a)＝N-OR3y、-N(R3a)-C(R3a)＝N-C(O)-R3b、-N(R3a)-C(R3a)＝N-S(O)2R3b、-N(R3a)-C(R3a)＝N-CN、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-R3y、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-OR3y、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-C(O)-R3b、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-S(O)2-R3b、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-CN、-O-C(O)-R3b和-Si(R3b)3；R3a和R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R30任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R30*任選和獨(dú)立取代；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R30任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R30*任選和獨(dú)立取代；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR4d、-SR4d、-N(R4d)2、-N(R4a)-C(O)-R4e、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R4e、-C(O)2R4d、-C(O)N(R4a)(R4d)、-O-C(O)-N(R4a)(R4d)、-N(R4a)-C(O)2R4d、-S(O)-R4e、-S(O)2-R4e、-S(O)2-N(R4a)(R4d)、-N(R4a)-S(O)2-R4e和-C(R4a)＝N-OR4d，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基在每次出現(xiàn)時(shí)被一個(gè)或多個(gè)R40x任選和獨(dú)立取代，而且其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R40任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R40*任選和獨(dú)立取代；R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R40任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R40*任選和獨(dú)立取代；R4d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R40任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R40*任選和獨(dú)立取代；R4e在每次出現(xiàn)時(shí)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和芳族雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R40任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R40*任選和獨(dú)立取代；R5選自雜環(huán)基和-Si(R5b)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R50任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R50*任選和獨(dú)立取代；R5b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R40任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R50*任選和獨(dú)立取代；R6為非芳族雜環(huán)基，其中所述非芳族雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R60任選取代，而且其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R60*任選和獨(dú)立取代；R7選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR7a、-SR7a、-N(R7a)2、-N(R7a)-C(O)-R7b、-N(R7a)-N(R7a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)R7b、-C(O)2R7a、-C(O)-N(R7a)2、-O-C(O)-N(R7a)2、-N(R7a)-C(O)2R7a、-N(R7a)-C(O)-N(R7a)2、-O-C(O)-R7b、-S(O)-R7b、-S(O)2-R7b、-S(O)2-N(R7a)2、-N(R7a)-S(O)2-R7b、-C(R7a)＝N-R7a和-C(R7a)＝N-OR7a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R70任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R70*任選和獨(dú)立取代；R7＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R7b、-C(O)2R7c、-C(O)-N(R7a)2、-S(O)-R7b、-S(O)2-R7b、-S(O)2-N(R7a)2、-C(R7a)＝N-R7a和-C(R7a)＝N-OR7a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R70任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R70*任選和獨(dú)立取代；R7a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R70任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R70*任選和獨(dú)立取代；R7b在每次出現(xiàn)時(shí)選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R70任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R70*任選和獨(dú)立取代；R7c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R70任選和獨(dú)立取代，而且其中所述雜環(huán)基的任何-NH-部分被R70*任選取代；R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR10a、-SR10a、-N(R10a)2、-N(R10a)-C(O)-R10b、-N(R10a)-N(R10a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R10b、-C(O)2R10a、-C(O)-N(R10a)2、-O-C(O)-N(R10a)2、-N(R10a)-C(O)2R10a、-N(R10a)-C(O)-N(R10a)2、-O-C(O)-R10b、-S(O)-R10b、-S(O)2-R10b、-S(O)2-N(R10a)2、-N(R10a)-S(O)2-R10b、-C(R10a)＝N-R10a和-C(R10a)＝N-OR10a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R10＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R10b、-C(O)2R10c、-C(O)-N(R10a)2、-S(O)R10b、-S(O)2R10b、-S(O)2-N(R10a)2、-C(R10a)＝N-R10a和-C(R10a)＝N-OR10a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R10a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R10b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R10c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Ra任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Ra*任選和獨(dú)立取代；R20在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR20a、-SR20a、-N(R20a)2、-N(R20a)-C(O)-R20b、-N(R20a)-N(R20a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R20b、-C(O)2R20a、-C(O)-N(R20a)2、-O-C(O)-N(R20a)2、-N(R20a)-C(O)2R20a、-N(R20a)-C(O)-N(R20a)2、-O-C(O)-R20b、-S(O)-R20b、-S(O)2-R20b、-S(O)2-N(R20a)2、-N(R20a)-S(O)2-R20b、-C(R20a)＝N-R20a和-C(R20a)＝N-OR20a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rb*任選和獨(dú)立取代；R20＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R20b、-C(O)2R20c、-C(O)-N(R20a)2、-S(O)-R20b、-S(O)2-R20b、-S(O)2-N(R20a)2、-C(R20a)＝N-R20a和-C(R20a)＝N-OR20a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rb*任選和獨(dú)立取代；R20a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rb*任選和獨(dú)立取代；R20b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rb*任選和獨(dú)立取代；R20c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rb任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rb*任選和獨(dú)立取代；R30在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR30a、-SR30a、-N(R30a)2、-N(R30a)-C(O)-R30b、-N(R30a)-N(R30a)2、-NO2、-C(O)H、-C(O)-R30b、-C(O)2R30a、-C(O)-N(R30a)2、-O-C(O)-N(R30a)2、-N(R30a)-C(O)2R30a、-N(R30a)-C(O)-N(R30a)2、-O-C(O)-R30b、-S(O)-R30b、-S(O)2-R30b、-S(O)2-N(R30a)2、-N(R30a)-S(O)2-R30b、-Si(R30b)3、-C(R30a)＝N-R30a和-C(R30a)＝N-OR30a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rc任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rc*任選和獨(dú)立取代；R30＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R30b、-C(O)2R30c、-C(O)-N(R30a)2、-S(O)-R30b、-S(O)2-R30b、-S(O)2-N(R30a)2、-C(R30a)＝N-R30a和-C(R30a)＝N-OR30a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rc任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rc*任選和獨(dú)立取代；R30a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rc任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rc*任選和獨(dú)立取代；R30b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rc任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rc*任選和獨(dú)立取代；R30c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rc任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rc*任選和獨(dú)立取代；R40在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR40a、-SR40a、-N(R40a)2、-N(R40a)-C(O)-R40b、-N(R40a)-N(R40a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R40b、-C(O)2R40a、-C(O)-N(R40a)2、-O-C(O)-N(R40a)2、-N(R40a)-C(O)2R40a、-N(R40a)-C(O)-N(R40a)2、-O-C(O)-R40b、-S(O)-R40b、-S(O)2-R40b、-S(O)2-N(R40a)2、-N(R40a)-S(O)2-R40b、-C(R40a)＝N-R40a和-C(R40a)＝N-OR40a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R40＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R40b、-C(O)2R40c、-C(O)-N(R40a)2、-S(O)-R40b、-S(O)2-R40b、-S(O)2-N(R40a)2、-C(R40a)＝N-R40a和-C(R40a)＝N-OR40a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R40a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R40b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R40c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R40x在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、-OR40a、-SR40a、-N(R40a)2、-N(R40a)-C(O)-R40b、-N(R40a)-N(R40a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R40b、-C(O)2R40a、-C(O)-N(R40a)2、-O-C(O)-N(R40a)2、-N(R40a)-C(O)2R40a、-N(R40a)-C(O)-N(R40a)2、-O-C(O)-R40b、-S(O)-R40b、-S(O)2-R40b、-S(O)2-N(R40a)2、-N(R40a)-S(O)2-R40b、-C(R40a)＝N-R40a和-C(R40a)＝N-OR40a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rd任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rd*任選和獨(dú)立取代；R50在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR50a、-SR50a、-N(R50a)2、-N(R50a)-C(O)-R50b、-N(R50a)-N(R50a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R50b、-C(O)2R50a、-C(O)-N(R50a)2、-O-C(O)-N(R50a)2、-N(R50a)-C(O)2R50a、-N(R50a)-C(O)-N(R50a)2、-O-C(O)-R50b、-S(O)-R50b、-S(O)2-R50b、-S(O)2-N(R50a)2、-N(R50a)-S(O)2-R50b、-Si(R50b)3、-C(R50a)＝N(R50a)和-C(R50a)＝N(OR50a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Re*任選和獨(dú)立取代；R50＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R50b、-C(O)2R50c、-C(O)-N(R50a)2、-S(O)-R50b、-S(O)2-R50b、-S(O)2-N(R50a)2、-C(R50a)＝N-R50a和-C(R50a)＝N-OR50a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Re*任選和獨(dú)立取代；R50a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Re*任選和獨(dú)立取代；R50b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Re*任選和獨(dú)立取代；R50c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Re任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Re*任選和獨(dú)立取代；R60在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR60a、-SR60a、-N(R60a)2、-N(R60a)-C(O)-R60b、-N(R60a)-N(R60a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R60b、-C(O)2R60a、-C(O)-N(R60a)2、-O-C(O)-N(R60a)2、-N(R60a)-C(O)2R60a、-N(R60a)-C(O)-N(R60a)2、-O-C(O)-R60b、-S(O)-R60b、-S(O)2-R60b、-S(O)2-N(R60a)2、-N(R60a)-S(O)2-R60b、-C(R60a)＝N-R60a和-C(R60a)＝N-OR60a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R60＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R60b、-C(O)2R60c、-C(O)-N(R60a)2、-S(O)-R60b、-S(O)2-R60b、-S(O)2-N(R60a)2、-C(R60a)＝N-R60a和-C(R60a)＝N-OR60a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R60a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R60b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R60c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rf任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rf*任選和獨(dú)立取代；R70在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-OR70a、-SR70a、-N(R70a)2、-N(R70a)-C(O)-R70b、-N(R70a)-N(R70a)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-R70b、-C(O)2R70a、-C(O)-N(R70a)2、-O-C(O)-N(R70a)2、-N(R70a)-C(O)2R70a、-N(R70a)-C(O)-N(R70a)2、-O-C(O)-R70b、-S(O)-R70b、-S(O)2-R70b、-S(O)2-N(R70a)2、-N(R70a)-S(O)2-R70b、-C(R70a)＝N-R70a和-C(R70a)＝N-OR70a，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；R70＊在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-R70b、-C(O)2R70c、-C(O)-N(R70a)2、-S(O)-R70b、-S(O)2-R70b、-S(O)2-N(R70a)2、-C(R70a)＝N-R70a和-C(R70a)＝N-OR70a，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；R70a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；R70b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；R70c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rg任選和獨(dú)立取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被Rg*任選和獨(dú)立取代；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-ORm、-SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)-C(O)-Rn、-N(Rm)-N(Rm)2、-NO2、-C(O)-H、-C(O)-Rn、-C(O)2Rm、-C(O)-N(Rm)2、-O-C(O)-N(Rm)2、-N(Rm)-C(O)2Rm、-N(Rm)-C(O)-N(Rm)2、-O-C(O)-Rn、-S(O)-Rn、-S(O)2-rn、-S(O)2-N(Rm)2、-N(Rm)-S(O)2-Rn、-C(Rm)＝N-Rm和-C(Rm)＝N-ORm；Ra＊、Rb＊、Rc＊、Rd、Re＊、Rf＊和Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)-H、-C(O)-Rn、-C(O)2Ro、-C(O)-N(Rm)2、-S(O)-Rn、-S(O)2-Rn、-S(O)2-N(Rm)2、-C(Rm)＝N-Rm和-C(Rm)＝N-ORm；Rm在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Rn在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Ro在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-O-、-S-、-N(R3a)-、-N(R3a)-C(O)-、-C(O)-、-C(O)2-、-C(O)-N(R3a)-、-O-C(O)-N(R3a)-、-N(R3a)-C(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-和-N(R3a)-S(O)2-；X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基，除了它們所連接的R5之外，還在每次出現(xiàn)時(shí)被一個(gè)或多個(gè)R40任選和獨(dú)立取代；環(huán)A為5-7元非芳族雜環(huán)，其中1)所述5-7元雜環(huán)除了含有所述氮之外，還任選含有選自-O-、-NH-和-S-的成員；2)所述5-7元雜環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；3)在一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R7取代基可一起任選形成基團(tuán)＝O或基團(tuán)＝N(OR7a)；和4)如果所述5-7元雜環(huán)含有-NH-部分，則該氮被R7*任選取代；和n為1-4。FPA00001038733500011.tif2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為C卜6烷基。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(R3a)=N-R3y、-C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(R3a)-C(0)-N(R3y)2和-N(R3a)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和C卜6烷基；R3b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(V6烷基和碳環(huán)基，其中所述C卜6烷基和碳環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述C卜6烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3Q任選和獨(dú)立取代；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自雜環(huán)基和_Si(R5b)3，其中所述雜環(huán)基在碳上被一個(gè)或多個(gè)R5°任選取代，而且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R5°*任選和獨(dú)立取代；R5b為C卜6烷基；R6為非芳族雜環(huán)基，其中如果所述非芳族雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R,任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自_CN、(V6烷基和-0R3°a;R3°a為(V6烷基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基和雜環(huán)基；R50*為C卜6烷基；R6°w在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C卜6烷基、雜環(huán)基和-C(0)2R*;R6°e為(V6烷基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(R3a)-C(0)-、-C(0)-N(R3a)-和-N(R3a)_S(0)2-;禾口X為G—6亞炔基。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和鹵素。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為1。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為嗎啉環(huán)，其中所述嗎啉環(huán)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7任選取代；和R7在每次出現(xiàn)時(shí)為(V6烷基。7.—種下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式(I)其中R2為H;R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(R3a)=N-R3y、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)-R3b、-C(R3a)=N-N(H)-C(0)2-R3b、-C(R3a)=N_N(R3y)2、_C(R3a)=N-N(H)-C(0)-N(R3y)2和-N(H)_C(0)_N(R3y)2;R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和甲基；R^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、叔丁基和環(huán)丙基，其中所述甲基、叔丁基和環(huán)丙基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)R3°任選和獨(dú)立取代；R3y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、2，4-二氧代咪唑烷基、乙基、甲基、嗎啉基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-1，2，4-三唑基，其中所述2，4-二氧代咪唑烷基、嗎啉基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和4H-l，2，4-三唑基在每次出現(xiàn)時(shí)在碳上被一個(gè)或多個(gè)甲基任選和獨(dú)立取代；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和氟；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-Si(Me)3、1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噁唑基、咪唑基、吡嗪基、卩比啶基、嘧啶基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述1，3-苯并噻唑基、l-苯并噻吩基、l，3-苯并噁唑基、咪唑基、妣嗪基、妣啶基、嘧啶基、l，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基在碳上被一個(gè)或多個(gè)15°任選取代，而且其中所述咪唑基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被甲基任選和獨(dú)立取代；RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自二氧化四氫噻吩基、嗎啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中所述嗎啉基、氧代咪唑烷基、哌啶基和吡咯烷基中的-NH-的氮在每次出現(xiàn)時(shí)被R6°*任選和獨(dú)立取代；R3°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、-CN和甲氧基；R5°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、四唑基和妣唑基；Rs"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自甲基、妣啶基和_C(0)2Me;W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-N(H)-C(0)-、-C(0)-N(H)-和-N(H)-S(0)2-;禾口X為乙炔-l，2-二基；環(huán)A為2，6-二甲基嗎啉環(huán)；禾口n為1。8.用作藥物的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说募?xì)菌感染的藥物中的用途。10.—種治療溫血?jiǎng)游锢缛说募?xì)菌感染的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说募?xì)菌感染的權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.—種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。13.—種制備權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括使下式(Al)化合物式(A2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>然后在必要時(shí)i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；和/或iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。式(Al)與下式(A2)化合物反應(yīng)全文摘要一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、使用它們治療細(xì)菌感染的方法和制備它們的方法。式(I)中n為1-4；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-X-R5、-W-R6、-C(O)-N(R3a)-S(O)2-R3b、-C(R3a)＝N-R3y、-C(R3a)＝N-N(R3a)-C(O)-R3b、-C(R3a)＝N-N(R3a)-C(O)2-R3b、-C(R3a)＝N-N(R3y)2、-C(R3a)＝N-N(R3a)-C(O)-N(R3y)2、-C(N(R3a)2)＝N-R3y、-C(N(R3a)2)＝N-OR3y、-C(N(R3a)2)＝N-C(O)-R3b、-C(N(R3a)2)＝N-S(O)2-R3b、-C(N(R3a)2)＝N-CN、-N＝C(R3y)2、-N(R3a)-S(O)2-N(R3y)2、-N(R3a)-N(R3y)2、-N(R3a)-C(O)-N(R3y)2、-N(R3a)-C(O)-N(R3a)-S(O)2-R3b、-N(R3a)-C(R3a)＝N(R3y)、-N(R3a)-C(R3a)＝N-OR3y、-N(R3a)-C(R3a)＝N-C(O)-R3b、-N(R3a)-C(R3a)＝N-S(O)2R3b、-N(R3a)-C(R3a)＝N-CN、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-R3y、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-OR3y、-N(R3a)-C(N(R3a)2)＝N-C(O)-R3b、-N(R3a)-C(N(R3a)2)-N-S(O)2-R3b、-N(R3a)-C(N(R3a)2)-N-CN、-O-C(O)-R3b和-Si(R3b)3。文檔編號(hào)C07F7/10GK101784553SQ200880105312公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2008年7月1日優(yōu)先權(quán)日2007年7月2日發(fā)明者G·S·巴薩拉布,J·杜馬斯,P·希爾申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司