專利名稱：：N-(4-氟芐基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸鹽...的制作方法
技術領域：
：本申請涉及藥物和化學領域。更具體地，本發(fā)明涉及^(4-氟節(jié)基)-^(1_甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基)脲、它的酒石酸鹽、以及多晶型，以及它們的合成和用途。相關領域的i兌明WO01/66521描述了N-氮雜環(huán)烷基_N_芳烷基脲類和羧酸酰胺類，它們構成了有效抑制單胺受體(包括5-HT2A亞類的5-羥色胺受體)活性的一類新型的化合物。WO01/66521其全文通過引用結合在此?？墒褂么祟惢衔锏募膊〔r的例子包括但不限于，神經精神性疾病(如精神分裂癥以及相關的特發(fā)性精神病)、抑郁癥、焦慮、睡眠障礙、食欲障礙、情感障礙(如嚴重抑郁癥、雙相性精神障礙、具有精神病特征的抑郁癥以及圖雷特氏綜合征。其它有益的治療可以是藥物誘發(fā)的精神病以及帕金森病的副作用以及繼發(fā)于神經退行性障礙(如阿爾茨海默病或亨廷頓舞蹈病)的精神病、高血壓、偏頭痛、血管痙攣、局部缺血以及不同的血栓性病癥(包括心肌梗死、血栓性中風或缺血性中風、特發(fā)性血小板減少性紫癜以及血栓性血小板減少性紫癜以及周圍血管疾病)的初級治療和二級預防。發(fā)明概述本發(fā)明披露的一個實施方案包括制備N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C的方法，該方法包括將有機溶劑脫氣，將N-(l-甲基哌啶_4-基)-^(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽懸浮在該溶劑中，并且在基本上無氧氣的環(huán)境中攪拌該懸浮液。在一個實施方案中，該有機溶劑是甲基乙基酮。在一個實施方案中，該有機溶劑是四氫呋喃或丙酮。在一個實施方案中，所述攪拌是在惰性氣體的條件下進行的。在一個實施方案中，該惰性氣體是氮氣或氬氣。在一個實施方案中，將N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽在溶劑中進行的懸浮包括將N-(l-甲基哌啶-4-基)-^(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A懸浮在該溶劑中。本發(fā)明披露的另一個實施方案包括N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型，其中顆粒大小是5至4200m。在一個實施方案中，該晶型中大約90%的顆粒所具有的顆粒大小是大約55m或更小。在一個實施方案中，該晶型中大約50^的顆粒所具有的顆粒大小是大約30iim或更小。在一個實施方案中，該晶型中大約10%的顆粒所具有的顆粒大小是大約lOym或更小。在一個實施方案中，該晶型是晶型C。本發(fā)明披露的另一個實施方案包括獲得N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型的方法，其中顆粒大小是5至200iim，所述方法包括對固體的N-(l-甲基哌啶-4-基)_N_(4_氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽進行研磨。本發(fā)明披露的另一個實施方案包括合成N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的方法，包括使4-羥基苯甲醛與異丁基溴在碘化鉀以及碳酸鉀的存在下進行反應以產生4-異丁氧基苯甲醛，使4-異丁氧基苯甲醛與約1.5當量NH2OH進行反應以產生4-異丁氧基苯甲醛后，使4-異丁氧基苯甲醛后與H2在拉尼鎳以及從大約13至大約16當量的NH3的存在下進行反應以產生(4-異丁氧基苯基)甲氨基乙酸鹽，使(4-異丁氧基苯基)甲氨基乙酸鹽與大約30X的NaOH進行反應并且用甲苯進行萃取以產生(4-異丁氧基苯基)甲胺，使(4-異丁氧基苯基)甲胺與HC1以及C0C12在甲苯的存在下進行反應以產生1-異丁氧基_4-(異氰酰甲基)苯，并且使1-異丁氧基_4-(異氰酰甲基)苯與N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺進行反應以產生N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲。在一個實施方案中，這種方法的產物包括按重量計大約0.2%的雜質1:雜質l。在一個實施方案中，該產物包括按重量計大約0.1%的雜質2在一個實施方案中，該產物基本上不包括雜質2。本發(fā)明披露的另一個實施方案包括合成^(4-氟芐基)-1_甲基哌啶-4-胺的方法，包括使N-甲基哌啶酮與4-氟芐胺在4以及碳載鈀的存在下進行反應。本發(fā)明披露的另一個實施方案包括合成N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的方法，該方法包括使N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲與酒石酸在乙醇的存在下進行反應。本發(fā)明披露的另一個實施方案包括固體產物，其包含N-(l-甲基哌啶-4-基)_^(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C以及按重量計小于約0.2%的雜質1:H雜質l本發(fā)明披露的另一個實施方案包括固體產物，其包含N-(l-甲基哌啶-4-基)_^(4-氟代苯基甲基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C以及按重量計小于約0.1%的雜質2:0啶_4-在一個實施方案中，該產物基本上不包括雜質2。附圖簡要說明圖1是式I的游離堿化合物的晶型Y的X射線粉末衍射圖。圖2是式IV的化合物的晶型A的X射線粉末衍射圖。圖3是式IV的化合物的晶型B的X射線粉末衍射圖。圖4是式IV的化合物的晶型C的X射線粉末衍射圖。圖5是式IV的化合物的晶型D的X射線粉末衍射圖。圖6是式IV的化合物的晶型E的X射線粉末衍射圖。圖7是式IV的化合物的晶型F的X射線粉末衍射圖。優(yōu)選實施方案的詳細說明一種有用的N-氮雜環(huán)烷基-N-芳烷基脲是式I的N-(4-氟芐基)-N-(l-甲基哌基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲6B尿—個實施方案是合成具有式(I)的化合物的方法，包括使式II的化合物((4_氟節(jié)基)-(l-甲基哌啶-4-基)胺)(n)與式III的化合物(4_(2-甲基丙氧基)苯基甲基-異氰酸酯)進行反應(III)在一個實施方案中，每當量4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基-異氰酸酯使用大約0.9至約1.1當量的(4-氟芐基)-(1_甲基哌啶-4-基)胺。在一些實施方案中，將得到的式I的化合物從反應混合物中分離。在一個實施方案中，在反應之后加入形成鹽的酸。所形成的鹽可以通過去除溶劑、沉淀作用，或去除溶劑和沉淀作用二者并舉而被分離，之后在堿性水性條件下通過在兩相系統(tǒng)中溶解于有機溶劑而釋放式I的化合物，并且將式I的化合物從該有機溶液中分離出來。在優(yōu)選的實施方案中，在反應中，每當量4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基-異氰酸酯使用大約1.0當量的(4-氟節(jié)基)-(1_甲基哌啶-4-基)胺。該反應可以在作為催化劑的路易斯酸(如金屬鹽或更優(yōu)選地是金屬烷氧化物)的存在下進行。一些例子是MgCl2、FeCl2、FeCl3、FeBr2、Fe(S04)2、NiCl2、BC13、A1C13、BBr3、TiCl4、TiBr4、ZrCl4、BC13、Al(0-CrC4-烷基)3、以及Ti(O-Q-Q-烷基)3。催化劑的量可以相對于式II的化合物按重量計為大約0.0001%至大約5%，并且優(yōu)選按重量計為大約0.01%至大約3%。該反應優(yōu)選在惰性有機溶劑的存在下進行，諸如脂肪族醚類(例如，乙醚、甲丙醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷)、脂肪族的羧酸或醇的酯類(例如，乙酸的C廠Q烷基酯)、內酯類(例如，戊內酯)、鹵代烴類(例如，二氯甲烷或三氯甲烷、四氯乙烷)、或脂肪族的C3_C8酮類(例如，丙酮、甲基丙基酮、二乙基酮、或甲基異丁基或叔丁基酮)。反應溫度優(yōu)選在大約-301:至大約6(TC的范圍內，并且更優(yōu)選在大約5t:至大約<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>合成^(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-N'-(4-(2-甲某丙氧某)苯某3(TC的范圍內?？赏ㄟ^對式II或式III的化合物的消耗進行監(jiān)測而對反應溫度進行控制，這可以通過在線處理分析，或通過將離線的樣品回收和分析來進行?？赏ㄟ^任何適宜的方法分離式I的化合物，該方法包括通過在減壓和更低的溫度(如達到大約IO(TC，優(yōu)選達到大約80°C)的條件下對反應殘余物進行蒸餾而將溶劑去除。分離也可以通過以下方式進行，即將溶劑部分去除以增加濃度、將雜質過濾、通過進一步濃縮或添加非溶劑如脂肪烴(例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、或水))來使式I的固體化合物沉淀、將該固體過濾、并且干燥。經分離的式I的化合物可通過已知的方法進行純化，如蒸餾或色譜方法。已發(fā)現，在分離之前去除雜質(如所形成的副產物)是產生高純度的式I的化合物的方便的途徑。進一步發(fā)現，可通過形成脲的鹽類而有效地改善純化，所述鹽類可作為晶體化合物沉淀并從溶劑中重結晶以去除雜質。然后，通過將該鹽溶解于水中、加入堿、并且用有機溶劑對脲進行萃取而使式I的游離脲被釋放出來。在通過蒸餾(可任選地在減壓條件下)去除溶劑之前可以用水和氯化鈉水溶液對該有機溶液進行洗滌。在該方法中可以通過沉淀或溶解在水中然后使用兩相系統(tǒng)而將這些雜質去除。當希望該鹽的沉淀容易地通過蒸餾或沉淀進行分離時，可部分地去除有機溶劑并添加新鮮的溶劑。具有低鹽溶解度的適宜的溶劑是非質子的有機溶劑，如烴類、鹵化烴類、酯類、酮類、羧酸酯類以及內酯類、乙腈、以及具有至少3個碳原子的醇類。成鹽的酸類可以選自無機酸或有機酸，如礦物酸(HC1、HBr、HI、H2S04)，單羧酸或二羧酸類(甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸)或磺酸類(甲基磺酸)。這些酸可以作為水溶液加入，其量足以形成固體或結晶沉淀。該量相對于式I的化合物在大約0.5至大約2當量的范圍內，這主要取決于該酸的官能度以及為了完全并快速形成鹽所希望的過量?？梢詫Ⅺ}溶解在水以及不與水混溶的有機溶劑中，從而使所加入的式I的化合物溶解在加入堿時釋放出的式I的化合物。適宜的堿類包括但不限于，堿土金屬氫氧化物，如LiOH、Na0H或K0H。在一個實施方案中，水相的pH大于約8.5。該反應可自幾分鐘到1小時終止。該反應優(yōu)選在5至30分鐘之后被終止。然后，將有機相分離，可任選地用水以及鹽水洗滌和/或過濾。所希望的產物可以通過將溶劑去除并干燥，或通過用非溶劑沉淀、過濾、并干燥固體殘余物而獲得。以高的純度和產量獲得了式I的化合物。以上所說明的反應的起始材料可通過已知的以及類似的方法來獲得。確切地說，式II的化合物可通過N-甲基哌啶-4-酮與4-氟芐胺在金屬氫化物的存在下進行反應而獲得，例如根據以下方案式III的化合物可通過使4-羥基苯甲醛與異丁基鹵化物(例如，異丁基溴)進行反應以形成4-異丁氧基苯甲醛而進行制備，該4-異丁氧基苯甲醛可以用羥胺轉化成醛月虧的形式8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>這種肟可用鈀催化劑催化氫化成相應的4-異丁氧基芐胺，通過與光氣進行反應可從其獲得式III的異氰酸酯。在一個實施方案中，根據方案I來合成式I的化合物。已發(fā)現，方案I的方法相比于之前的式(I)化合物的合成提供了若干出人意料的優(yōu)點，特別是對于大規(guī)模的工業(yè)合成而言。例如，已發(fā)現，通過在步驟1中在碳載鈀催化劑的存在下使用H^所產生的亞胺的量減少并且工作進程得到了簡化，并且通過增加所使用的NH20H的量，任何殘余的4-氟芐胺的起始材料的量被降低。還發(fā)現，在步驟2中使用DMF和KI減少了產物的降解，這是因為允使反應時間更短。進一步發(fā)現，通過增加所使用的NH20H的量(例如，增加至大約1.5當量)，在步驟3中產物的純度和產量可被增加。已發(fā)現，通過在步驟4中使用拉尼鎳催化劑以及大量過量的朋3(例如，13至16當量)可獲得增加的產量以及減少的醛的形成。還發(fā)現，通過在步驟5中使用甲苯進行萃取，通過共沸蒸餾改善堿的干燥。此外，在步驟6中使用HC1以及甲苯溶劑導致對稱尿素的形成減少。最后，已發(fā)現，在步驟7中使用異氰酸酯的甲苯溶液以及更高的溫度(例如，3『C至42t:)導致未反應的氟胺減少，并且產量增加。方案IDMF,Kl,K2C03步豕Nh^OH,EtOHNOH步豕,Nhfe,H2,EtOH2)AcOHNH2AcOHNaOH'HjO,甲塞COCI2.HCI,甲笨NCO步樣"THF2)EtOH在一些用于合成式I的化合物的方法中，不希望的雜質可能會與所希望的產物-起產生。在一個實施方案中，不希望的雜質是具有以下結構的雜質1:10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>雜質l在另一個實施方案中，不希望的雜質是具有以下結構的雜質2出人意料地發(fā)現，方案I的方法，特別是當作為獲得晶型C(以下進行說明)的方法的一部分而使用時，可被用于產生具有降低量的雜質1和2的產物。因此，一些實施方案包括固體產物，這些固體產物包括式I的化合物和按重量計小于約1%、0.5%、0.3%、0.25%、0.2%、0.18%、或0.17%的雜質1或基本上沒有雜質1。一些實施方案包括固體產物，這些固體產物包括式I的化合物和按重量計小于約0.5%、0.3%、0.1%、或0.05%的雜質2或基本上沒有雜質2。^(4-氟芐某)-^(1_甲某哌啶-4-某)-『-(4-(2_甲某丙氧某)苯某甲某)脲白勺,"，Y)式I的化合物可作為基本上無定形的固體而獲得，它可能與少量的晶型混合。出人意料地發(fā)現，當在某種條件下釋放出堿時，可從鹽形式(如半酒石酸鹽)獲得純的晶型。甚至可使用這種結晶作用通過將鹽類重結晶或通過將該堿本身重結晶而對該堿進行純化。因此，在一個實施方案中，提供了N_(4-氟芐基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基)脲的晶型，其呈現出大約124t:的特征性熔點(峰溫度)(用差示掃描熱量法(DSC)以l(TC/分的加熱速率進行確定)，以下被命名為晶型Y。晶型Y的熔化焓是大約99J/g。晶型Y的X射線粉末衍射圖描述于圖1中。確切地說，該X-射線粉末衍射圖呈現了以d值(A)表示的以下特征峰13.0(vs)、10.9(vs)、6.8(vw)、6.5(s)、6.2(w)、5.2(w)、4.7(m)、4.5(w)、4.3(s)、4.22(vs)、4.00(m)、3.53(vw)、3.40(vw)、3.28(w)、3.24(w)、3.19(w)、3.08(w)、2.91(w)、以及2.72(w)。在此使用了以下括號中的縮寫(vs)=非常高的強度、(s)=高強度，(m)=中等強度、(w)=弱強度、以及(vw)=非常弱的強度。在不同實施方案中，式I的化合物的固體形式中存在的晶型Y的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形的形式。晶型Y是式I的化合物的熱力學上非常穩(wěn)定的形式。粉末X射線衍射以及DSC顯示了晶型Y的結晶特點，并且元素組成的分析與式I的化合物一致。獲得了式I的晶型Y，為白色粉末。式I的化合物可溶于不同的有機溶劑中，并且顯示出在水中的低溶解性。相反，式I的化合物的鹽類在水中極易溶解。這些特性可用于制備式I的化合物的晶型Y。例如，用于形成晶型Y的一種方法包括a)在攪拌下將式I的鹽形式(優(yōu)選半酒石酸鹽)溶解于水中；b)加入足量的有機非質子溶劑用于溶解所形成的式I的化合物；c)通過加入堿將該鹽的水性溶液的pH調整到至少8.5的值；d)可任選地用該有機溶劑對水相進行萃取并收集所有的有機相；e)去除一部分溶劑并將剩余的有機溶劑冷卻至小于15°C;f)維持此溫度同時可任選地進行攪拌；并且g)將沉淀濾出，對固體殘余物進行洗滌，并將其干燥。可再次對母液進行濃縮并冷卻以增加產量。成鹽的酸類可選自無機酸或有機酸，如礦物酸(HCl、HBr、HI、H^(VH3P04)、單羧酸或二羧酸類(例如，甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸)、磺酸類(例如，甲基磺酸)、檸檬酸、葡糖醛酸、蘋果酸、雙羥萘酸、或乙烷-l，2-二磺酸。適宜的溶劑是烴類(如甲苯)、鹵代烴類(如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯已烷)、脂肪族的羧酸或醇的酯類(乙酸的C2-C4烷基酯)(乙酸乙酯)、內酯類(戊內酯)、醚類(二乙醚、甲丙醚、叔丁基-甲基-醚、二丁基醚、二甲醚)、脂肪族的c;-C8酮類(甲基丙基酮、二乙基酮或甲基異丁基或叔丁基酮)?？蓪⒉襟Ec)中的pH值有利地調整到至少9.5。適宜的堿類包括但不限于，水性的堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如LiOH、NaOH、KOH或Ca(OH)2。去除一部分溶劑主要用于將有機溶液濃縮由此其包含按重量計大約5%至大約30%的式I的化合物。冷卻溫度優(yōu)選在大約-l(TC至大約l(TC的范圍內，并且最優(yōu)選大約(TC至大約l(TC。在此溫度下(可任選地在攪拌下)的儲存時間優(yōu)選大約30分鐘至大約12小時。殘余溶劑的去除可以按照常規(guī)方式在真空狀態(tài)下、在惰性氣流中、或在二者中進行。形成N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'_(4_(2_甲基丙氧基)苯基甲某)脲的半酒石酸鹽式I的化合物在水中具有低溶解度。因此，在一些實施方案中，提供了該化合物的多種形式，它們是水溶性的，并且因此就藥物組合物的制備和配制而言具有增強的生物利用率和改進的工藝特點。已發(fā)現，N-(4-氟節(jié)基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的半酒石酸鹽是特別適宜的。因此，一個實施方案提供了根據式IV的N-(4-氟節(jié)基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的半酒石酸鹽，L」2(IV)。通過使用酒石酸作為成鹽的酸制備式IV的化合物，作為如上所述的合成式I的化合物的方法的一部分?？商娲?，可通過使已分離的式I的化合物與酒石酸進行反應而形成酒石酸鹽。在一個實施方案中，根據以下方法形成N_(4-氟芐基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的半酒石酸鹽a)使大約0.9至大約1.1當量的式II的(4-氟芐基)-(1_甲基哌啶-4-基)胺與1當量的式III的4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基-異氰酸酯進行反應(HI),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>b)加入酒石酸，并且c)從所獲得的懸浮液中將式I的化合物的半酒石酸鹽分離。該半酒石酸鹽還可通過沉淀來獲得，該沉淀可以通過冷卻、去除溶劑、加入非溶劑、或這些方法的組合來進行。在一個實施方案中，在步驟b)中加入對該半酒石酸鹽具有低溶解度的一種或多種溶劑，如乙酸異丙酯、酮(如丙酮或2-丁酮)、和/或四氫呋喃。步驟b)中的溫度優(yōu)選是大約15t:至大約3(TC。該半酒石酸鹽沉淀并形成懸浮液，在從反應混合物中濾出固體之前(優(yōu)選在環(huán)境狀態(tài)下)可將該懸浮液攪拌達3天?？蓪⒐腆w殘余物進行洗滌，并接著在達到5(TC的溫度下(如果希望的話在真空條件下)進行干燥。以高純度以及高產量獲得了式IV的半酒石酸鹽?？墒褂眠@些母液以通常的方式分離出更多的式IV的半酒石酸鹽。該半酒石酸鹽可以進行進一步純化，所述純化通過轉化成式I的游離堿并且將該堿的溶液進行分離，該溶液然后可以通過加入酒石酸對半酒石酸鹽進行再沉淀。在一些實施方案中，式I的化合物的半酒石酸鹽可通過與酒石酸進行反應(其中兩種試劑均溶解在乙醇中)而獲得。已出人意料地發(fā)現，可通過從乙醇中沉淀出酒石酸鹽而有效去除雜質。^(4-氟芐某)-^(1_甲某哌啶-4-某)-『-(4-(2_甲某丙氧某)苯某甲某)脲,貼隱白勺,(,A$C)已出人意料地發(fā)現，式IV的化合物能以多種晶型而獲得。通過以上說明的方法所產生的一種這樣的結晶固體形式以下被稱為晶型A。如在結合FT紅外光譜法的熱重分析中經受加熱時、或通過卡爾，費歇爾滴定所證實，晶型A通常包含一些水。水的含量按重量計可達到大約2%至3%的量，這通常會對應于半水合物。然而，這些水僅僅是弱結合的，因為重量損失在環(huán)境溫度以上就開始了并且在大約15(TC時完成。這些水還可通過用干燥的氮氣處理較長的時間(大約達到20小時)而去除，并且晶型A也能以無水的狀態(tài)存在。DSC指示無水晶型A的熔點是大約133t:至135t:(峰溫度)，熔化焓是大約70J/g。晶型A在暴露于潮濕條件下時顯示了相當大的水分攝取，尤其是相對濕度高于75%時。當相對濕度降低至50%以及更低時水被釋放出來。這種行為對于易潮解的固體而言是典型的。式IV的化合物作為晶型A在甲醇、水、或與水混合的有機溶劑中是極易溶解的。式IV的化合物在其它有機溶劑中顯示出低溶解度。當根據以上方法進行制造時，晶型A可包含較少量的晶型C(以下進行說明)。晶型A的X射線粉末衍射圖描述于圖2中。確切地說，該X-射線粉末衍射圖呈現出以d值(A)表示的以下特征峰18.6(s)、16.7(vs)、10.2(s)、8.2(m)、7.7(w)、7.4(w)、6.5(w)、6.2(m)、6.1(vs)、5.86(w)、5.14(m)、5.03(m)、4.78(m)、4.69(m)、4.63(s)、4.49(s)、4.44(vs)、4.35(m)、4.10(m)、3.96(s)、以及3.66(m)。在不同實施方案中，式IV的化合物的固體形式中存在的晶型A的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。晶型A可以以受控方式通過從乙醇(可任選地與異丙醇相混合)中結晶進行制備。因此，一個實施方案是制備晶型A的方法，其包括a)在升高的溫度下將式IV的化合物溶解于乙醇或乙醇與異丙醇的混合物中；b)將該溶液緩慢冷卻至溫度為小于20°C;并且c)將沉淀出的固體濾出并將其干燥。在一些實施方案中，乙醇與異丙醇的混合物可包含達到大約15并更優(yōu)選達10體積百分比的異丙醇。乙醇是優(yōu)選的溶劑。還優(yōu)選的是使用無水乙醇，可任選地與無水異丙醇相混合。在一些實施方案中，升高的溫度是大約55t:至大約9(TC，并且優(yōu)選大約55t:至大約65t:。在升高的溫度下攪拌混合物，直到式IV的化合物完全溶解。緩慢冷卻可指冷卻速率為大約0.1至大約3°C/分鐘，優(yōu)選大約0.2至大約2°C/分鐘，并且特別是大約0.2至大約rC/分鐘。結晶作用在低于約5(TC時開始，并且已觀察到當在這種溫度下攪拌約1小時可形成稠密的糊劑。再次加熱至更高的溫度并隨后再次冷卻通常生成懸浮液，可在大約40至大約5(TC下并且在進一步冷卻至低于約20°C(優(yōu)選大約5t:至大約15°C)的溫度時對該懸浮液進行攪拌。攪拌之后的冷卻速率可以是大約0.1至大約3°C/分鐘，并優(yōu)選大約O.3至大約rc/分鐘。然后，將得到的結晶固體濾出，并且在大約25t:至小于約4(rC的溫度下(優(yōu)選在3(TC)通過將干燥的空氣抽吸通過濾餅而將其干燥。干燥過程可以通過將預干燥的固體在真空下在環(huán)境溫度或升高的溫度下保持一段時間而完成。式IV的化合物可通過將該化合物溶解在溶劑(例如水)中并將該溶液凍干而被轉化成完全無定形的形式。然后，可將該無定形形式用于制造其它多晶型或假多晶型。在一個實施方案中，以可重復的方式，使用相平衡過程，使用乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、或乙腈作為溶劑制備了式IV的化合物的另一種晶型。這種結晶固體以下被稱為晶型B。如在結合FT紅外光譜法的熱重分析中經受加熱時、或通過卡爾費歇爾滴定所證實，晶型B可包含水。水含量按重量計可達到大約3.4%的量。該量通常指示在環(huán)境條件下穩(wěn)定的一水合物(理論值將是3.5%)。然而，水僅僅是微弱結合的，因為在環(huán)境溫度下并且在小于約20%的低相對濕度條件下已觀察到重量損失，并且晶型B還能以無水的狀態(tài)存在。無水晶型B的熔點是大約135t:，熔化焓是大約71J/g。晶型B在暴露于高濕度條件下時顯示了相當大量的水分攝取，尤其是在相對濕度高于80X時。然而，與在晶型A中所觀察到的相比，吸濕性更不顯著，并且在大約90%的高相對濕度下沒有發(fā)現潮解。晶型B的X射線粉末衍射圖描述于圖3中。具體地，該X-射線粉末衍射圖呈現出以d值(A)表示的以下特征峰7.4(vs)、10.2(s)、8.8(w)、6.4(w)、5.91(vs)、5.46(w)、144.99(m)、4.90(m)、4.62(m)、4.50(vs)、4.37(vs)、4.20(w)、3.87(vs)、3.73(w)、3.58(m)、3.42(w)、以及2.90(w)。在不同實施方案中，式IV的化合物的固體形式中存在的晶型B的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%，或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。晶型B可按照受控方式通過不同的方法進行制備。在一個實施方案中，在0至40°C的溫度下使用非溶劑(如甲乙酮、庚烷、甲苯、乙腈或乙酸乙酯)將它從極性溶劑(如水或二氯甲烷)的溶液中沉淀出來，并且隨后基本上在室溫下進行相平衡。另一種方法是在室溫到大約4(TC的溫度下(可任選地使用溫度循環(huán))，將其它晶型(如晶型A或C或它們的混合物)在溶劑(如乙腈、乙酸乙酉旨、乙醇/甲乙酮、乙醇/丙酮、用水飽和的乙酸乙酉旨、乙腈或包含l體積百分比的水的乙酸乙酯)中的懸浮液進行平衡。制備晶型B的另一種方法是在0至45t:的溫度下(可任選地應用溫度循環(huán))用式I的化合物的無定形材料平衡這些懸浮液。適宜的溶劑是庚烷、乙酸乙S旨、乙腈、甲乙酮、用水飽和的乙酸乙酯或叔丁基甲基醚、或包含1體積百分比的水的乙酸乙酯/乙醇。已觀察到從該半酒石酸鹽產物生成的晶型A可以含有一定程度的另一種多晶型，并且進一步的研究揭示了這種多晶型既不是水合物也不是溶劑化物。這種結晶固體以下被稱為晶型C。晶型C可通過將晶型A或B進行懸浮平衡(優(yōu)選加入晶型C的晶種)而進行制備。晶型C在熱力學上和化學上比晶型A或B更加穩(wěn)定。與晶型A相比，晶型C吸收了更少的水。在大約95%的相對濕度下水的吸收僅為大約1%，并且沒有觀察到潮解或吸濕。暴露于潮濕條件下并不導致晶型的變化。晶型C在敞開容器中在75X的相對濕度下是穩(wěn)定的，并且達到約6(TC時不吸收水。熱重分析導致了在15(TC以下大約0.9%的重量損失，這可歸因于所吸收的水。在2(TC的加熱速率下用DSC進行調查顯示在177t:的吸熱信號，熔化焓是大約129J/g。這種信號歸因于熔化(峰)溫度，由此在170°C以上觀察到該物質的第一次分解。晶型C在水中的溶解度非常高。晶型C在藥物的制造以及配制中作為活性化合物是高度適宜的。晶型C的X射線粉末衍射圖描述于圖4中。具體地，該X-射線粉末衍射圖呈現出以d值(A)表示的以下特征峰12.0(w)、10.7(vs)、7.4(vw)、6.9(vw)、6.6(vw)、6.2(w)、5.86(m)、5.53(w)、5.28(m)、5.16(m)、4.84(vs)、4.70(m)、4.57(s)、4.38(m)、4.09(w)、3.94(w)、3.77(s)、3.71(m)、3.49(w)、3.46(w)、3.25(w)、3.08(w)、以及2.93(w)。在不同實施方案中，式IV的化合物的固體形式中存在的晶型C的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%，或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。在一個實施方案中，提供了為工業(yè)生產藥學活性化合物大規(guī)模制備純的晶型C的方法。已發(fā)現，從加熱并隨后冷卻的溶液中進行結晶不易生成晶型C。進一步發(fā)現，當晶型A或B在極性和非質子性溶劑的存在下在懸浮液中進行平衡并且加入了晶型C的晶種時，可以以受控的方式制備晶型C。在使用晶種的替代方案中，可使用起始材料，其在制備式IV的化合物之后包含一些晶型C。處于懸浮液中的固體可具有晶體，其顆粒大小在大約1至大約250iim、大約5至大約200ym、或大約2至大約100ym的范圍內，所述晶體可被濾出，洗滌，并在適度的條件下(例如，在6(TC在真空條件下)干燥。所得顆粒大小可取決于制備規(guī)模、所使用的溶劑或溶劑混合物、冷卻速率、以及所加入的晶種的數量。在一些實施方案中，可通過一定的方法獲得晶型C，該方法可產生一致的顆粒大小分布。在一些實施方案中，顆粒大小分布是使得大約90%的晶型C的顆粒所具有的顆粒大小是大約30、35、40、45、50、55、或60iim或更小。在一些實施方案中，顆粒大小分布是使得大致50%的晶型C的顆粒所具有的顆粒大小是大約15、18、20、25、30、35、或40iim或更小。在一些實施方案中，顆粒大小分布是使得大致10%的晶型C的顆粒所具有的顆粒大小是大約3、5、8、10、15、或25iim或更小。在一些實施方案中，晶型C的顆粒大小在大約1、3、5、8或10iim至大約60、100、150、200、250、或300iim的范圍內。在一些實施方案中，通過研磨獲得最終結晶產物的理想顆粒大小以及顆粒大小分布。在一個實施方案中，通過研磨獲得的顆粒大小分布與以上所述的相同。制備晶型C的一種方法包括在升高的溫度下在非質子性溶劑中形成式IV的固體化合物的懸浮液，并攪拌該懸浮液，可任選地加入晶型C的晶種，直到基本上完全轉化成純的晶型C。該方法的溫度可以是2(TC至10(TC，并且優(yōu)選4(rC至8(rC。用于轉化成晶型C的適宜的溶劑可選自脂肪族的或環(huán)狀的酉旨、羧酸酯、內酉旨、烷烴以及脂肪族的CfC8酮。用晶型C的晶體誘導結晶優(yōu)選在該固體形式已部分溶解并且形成飽和溶液時進行，在該飽和溶液中懸浮了所述的固體形式。誘導結晶優(yōu)選在4(TC至8(TC的溫度范圍內進行，并且更優(yōu)選從55t:至65°C。該懸浮液的攪拌時間可以從30分鐘到數天，并且最優(yōu)選從30分鐘到6小時。在通過過濾或離心將該固體分離之前將該懸浮液緩慢冷卻，冷卻速率可以是0.1至rc/分鐘。冷卻可進行至接近室溫或室溫以下的終點溫度?！獋€實施方案是用于制備式IV的N_(4-氟芐基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C的方法，包括a)在3(TC至7(TC的溫度下，通過攪拌將無定形形式或晶型A、B、D、E、或F或它們的混合物懸浮在極性和非質子性的溶劑中；b)當起始材料中不存在晶型C時，在從3(TC至7(TC的溫度下繼續(xù)攪拌，并加入晶型C的晶種；c)在3(TC至7(TC的溫度下繼續(xù)攪拌，直到完全形成晶型C;d)冷卻至該方法的終點溫度；e)將結晶固體從懸浮液中分離出來；并且f)可任選地進行洗滌，并接著將結晶固體干燥。在一個實施方案中，在無氧環(huán)境中進行向晶型C的轉化。在一個實施方案中，無氧環(huán)境是通過首先將該非質子性溶劑脫氣并接著在惰性氣體的氣氛中進行轉化而獲得的。在一些實施方案中，該惰性氣體是氮氣或氬氣，然而，本領域的普通技術人員應當理解在氧氣不存在時進行轉化的其它方法。晶型A可作為起始材料來使用，但是這種方法還可用晶型B、D、E、以及F、或用無定形形式來進行。有利的是，在使用之前可以將起始材料干燥。在4(TC在真空條件下進行干燥通常足以去除不想要的殘余溶劑(例如，醇類、水、或它們的混合物)，這些溶劑對晶型C的形成是有害的。用于晶型C的結晶作用的適宜的溶劑可選自酯、羧酸酯、內酯以及脂肪酮。一些具體的例子和優(yōu)選的溶劑是二乙醚、丙甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、叔丁基甲基酮、丙酮、以及甲基乙基酮。最優(yōu)選的溶劑是酮，并且尤其優(yōu)選的是甲基乙基酮和四氫呋喃。在作為起始材料使用時，懸浮液中晶型A或B的量不是至關重要的，并且對該16量進行選擇使得可以在所使用的溫度下對懸浮液進行攪拌。步驟a)中的溫度優(yōu)選在大約室溫下。步驟b)和c)中的溫度可以在1(TC至6(TC的范圍內。使用較高與較低的溫度之間的溫度循環(huán)可能是有利的。相對于晶型A和/或B的量，所加入的晶種的量按重量計可以是O.01至10%，并且優(yōu)選0.1至5%。加入晶種一般而言是優(yōu)選的，以便使晶型的轉化加速。步驟c)中的攪拌可持續(xù)數小時至數天，例如0.5小時至3天，并且優(yōu)選2小時至大約2天。這種轉變/轉化的時間基本上取決于規(guī)模、溫度、所使用的溶劑、攪動強度、以及加入懸浮液中的晶種的量?？赏ㄟ^監(jiān)測消失的形式與所產生的晶型C的比例可對轉化時間進行控制，所述監(jiān)測通過在線處理分析，或通過將離線的產物回收并進行分析而進行。結晶固體的分離可通過離心或過濾來進行。這種產物可以例如用溶劑進行洗滌并然后用干燥的惰性氣體進行干燥，該氣體可被吸引通過該濾餅(可任選地在真空條件下)或應用真空持續(xù)一段足以去除這些溶劑的時間。可在真空條件下和/或在適度的溫度下(達到大約80°C)進行進一步干燥。可以注意到，晶型C在過濾和干燥方面表示出極佳的特性，并且獲得了固體材料，該固體材料基本上沒有殘余的溶劑；即小于1000ppm，優(yōu)選小于200卯m。已出人意料地發(fā)現，晶型C還可以通過從式IV的化合物在所選擇的溶劑的溶液中進行結晶并在升高的溫度下用晶型C進行誘導結晶而進行制備。因此，在一個實施方案中，提供了制備晶型C的方法，包括a)在從0至7(TC的溫度下，在攪拌下將無定形形式或晶型A、B、D、E、或F或它們的混合物溶解在適宜的溶劑中；b)繼續(xù)攪拌，并在升高的溫度下將晶型C的晶種加至該溶液中，優(yōu)選在大約50°C至7(TC，并且最優(yōu)選在55。C至65°C;c)在相同的溫度下，將形成的懸浮液繼續(xù)攪拌一段時間，該時間足以將式IV的化合物轉化為晶型C;d)將獲得的懸浮液以每小時5t:至15t:的冷卻速率冷卻至-201:至室溫，并且優(yōu)選冷卻至0至25t:。e)將結晶固體從懸浮液中分離；并且f)可任選地進行洗滌，并隨后將結晶固體干燥。對步驟a)中的式IV的化合物的量進行選擇，由此獲得濃縮的溶液。所能達到的濃度取決于所使用的溶劑或溶劑混合物，以及起始材料的溶解度。四氫呋喃、以及包含四氫呋喃的混合物作為溶劑是優(yōu)選的，因為在回流溫度下典型地可以溶解大約200mg/ml的晶型A。然而，可使用任何適宜溶解該起始材料的溶劑。非限制性的例子包括四氫呋喃、丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、l，4-二噁烷、以及乙腈。步驟a)中的溫度優(yōu)選從4(TC至7(TC。相對于已溶解的式IV的化合物的量，在步驟b)中所加入的晶種的量按重量計可以是O.1%至15%，并且優(yōu)選按重量計是2%至10%。步驟c)中的攪拌時間取決于規(guī)模，并且可以為大約20分鐘至大約24小時，更優(yōu)選為25分鐘至12小時，并且最優(yōu)選從30分鐘至6小時。步驟d)中的冷卻速率優(yōu)選每小時8t:至12°C。在冷卻溫度的范圍內冷卻后可繼續(xù)攪拌達24小時、優(yōu)選18小時、并且更優(yōu)選14小時。可獲得高的多晶型純度的晶型C。用上述方法獲得的材料可包含殘余的起始材料，例如相對于晶型C按重量計達到20%或達到10%的量。這些混合物也非常適宜于藥物配制。^(4-氟芐某)-^(1_甲某哌啶-4-某)-『-(4-(2_甲某丙氧某)苯某甲某)脲,貼隱白條齊l隨(,D$F)在一些實施方案中，式IV的化合物可形成帶有某些溶劑的不同的溶劑化物。這些假多晶型可用在藥物配制中或用于制備其它多晶型。在一些實施方案中，這些溶劑化物可以作為溶劑化物的形式存在，即包含顯著量的相應的溶劑；或以相應的非溶劑化物的形式存在，即以無溶劑的形式，其中該結晶結構基本上得以保留。通過對異丙醇中的式IV的化合物的晶型A或無定形形式進行懸浮平衡而形成一種這樣的溶劑化物。在氮氣下干燥大約30分鐘之后，所形成的溶劑化物含有按重量計大約6.0%至6.6%的異丙醇。半異丙醇鹽的理論值是5.6%的異丙醇含量，且得出結論，即半溶劑化物已經形成。當在敞開容器中暴露于53%的相對濕度時，帶有異丙醇的半溶劑化物是穩(wěn)定的。這種形式在此稱為晶型D。晶型D的X射線粉末衍射圖描述于圖5中。具體地，這種X-射線粉末衍射圖呈現出以d值(A)表示的以下特征峰17.2(s)、16.0(m)、10.7(vw)、9.8(w)、6.6(m)、6.1(s)、6.OO(m)、5.73(w)、5.33(w)、5.17(m)、4.91(m)、4.64(s)、4.54(vs)、4.37(vs)、4.10(m)、3.91(m)、3.84(m)、3.67、(w)、3.55(m)、3.42(m)、3.32(w)、3.13(w)、以及3.06(m)。在不同實施方案中，在式IV的化合物的固體形式中存在的晶型D的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%，或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。進一步發(fā)現，當使式IV的化合物的無定形形式在環(huán)境溫度下在叔丁基甲醚(TBME)中經受相平衡時，可能形成一種TBME溶劑化物。在l(TC的加熱速率下通過熱重分析法進行測量，TBME的含量為相對于式IV的化合物按重量計大約5%。這種形式在此稱為晶型E。晶型E的X射線粉末衍射圖描述于圖6中。具體地，這種X-射線粉末衍射圖呈現出以d值(A)表示的以下特征峰17.3(vs)、16.2(m)、10.6(m)、9.8(m)、8.l(w)、7.5(w)、6.6(m)、6.0(vs)、5.28(m)、5.09(s)、4.90(m)、4.72(vs)、4.51(m)、4.39(s)、4.26(s)、4.04(m)、3.86(w)、3.70(w)、3.54(m)、3.48(m)、3.02(w)。在不同實施方案中，式IV的化合物的固體形式中存在的晶型￡的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%，或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。還已經發(fā)現，式IV的化合物從四氫呋喃(THF)溶液中的結晶導致了非化學計量量的THF溶劑化物，相對于式IV的化合物，其包含0至大約3%的THF，如以l(TC的加熱速率通過熱重分析法所測量的。在環(huán)境溫度之上開始釋放溶劑化物，并且在接近13(TC時完成。這種形式在此被稱為晶型F。晶型F的X射線粉末衍射圖描述于圖7中。具體地，這種X-射線粉末衍射圖呈現出以d值(A)表示的以下特征峰19.0(w)、16.0(m)、13.0(m)、7.8(w)、6.4(m)、6.2(m)、5.74(w)、5.29(w)、5.04(m)、4.83(m)、4.62(m)、4.50(m)、4.34(m)、4.24(vs)、4.05(m)、3.89(m)、3.76(m)、3.58(w)、以及3.27(m)。在不同實施方案中，式IV的化合物的固體形式中存在的晶型F的量為至少約50%、70%、80%、90%、95%，或98%，其余為其它晶型(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。穩(wěn)、斜牛禾口靴勿綱如以上所提及，式IV的化合物尤其適宜作為藥物制劑中的活性化合物或前藥以抑制單胺受體(優(yōu)選是5-HT2A亞類的5-羥色胺受體)的活性。式IV的化合物在水性系統(tǒng)中具有非常好的溶解度，并且在生理PH的范圍內釋放游離的堿，提供了高生物利用率。式IV的化合物還具有高儲存穩(wěn)定性。已發(fā)現晶型C是所有已發(fā)現的晶型中最穩(wěn)定的形式。還發(fā)現，晶型A和B在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，在晶型C存在下是穩(wěn)定的，并且能夠與晶型C共存。晶型A、B并且尤其是C適合于不同類型的和廣范的制劑，甚至在潮濕成分存在時。這些新的晶型A、B并且尤其是C表現出一些對于制造、良好處理而言的優(yōu)點，這是因為晶體大小和形態(tài)適宜、在不同類型制劑的制備條件下非常穩(wěn)定、儲存穩(wěn)定、溶解度高、并且生物利用率高。晶型D、E和F也可用于藥物制劑。晶型C在化學上是非常穩(wěn)定的，并且能容易地被配制成片劑或任何其它的藥學上可接受的劑型。除了它的熱穩(wěn)定性高，它仍然顯示出有利的溶解度特性，因為它的水溶解度大于約50至100mg/ml。晶型A、B、D、E以及F顯示出大于200mg/ml的高的水溶解度。所有晶型的溶解度將取決于水環(huán)境中的PH。晶型A和B在環(huán)境水分壓下(即，在大約20%至75%的相對濕度下)呈現出足夠的穩(wěn)定性。而且，晶型A和B非常適宜于在水環(huán)境中進行的藥物處理；例如，用水或其它溶劑-水混合物進行造粒。因此，一些實施方案包括藥物組合物，這些藥物組合物包括式IV的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。在一些實施方案中，式IV的化合物選自晶型A、B和C。所要求的式IV的化合物的量基本上取決于在給藥期間內制劑的類型和所希望的劑量?？诜苿┲械牧靠梢詮腛.l至500mg，優(yōu)選從0.5至300mg，并且更優(yōu)選從l至100mg。口服制劑可以是固體制劑，如膠囊、片劑、丸劑以及錠劑，或者液體制劑，如水懸浮液、酏劑以及糖漿。固體和液體制劑還涵蓋了將式IV的化合物結合至液體或固體食物中。液體還涵蓋用于腸胃外的應用(如輸注或注射)的式IV的化合物的溶液。以上所描述的晶型可直接作為粉末(例如，微粉化的顆粒)、顆粒、懸浮液或溶液來使用，或者它們可在將組分混合時與其它藥學上可接受的成分相組合，并且可任選地將它們精細分開，并且然后填充膠囊(例如由硬或軟明膠構成的膠囊)，壓制片劑、丸劑或錠劑，或者將它們懸浮于或溶解于懸浮劑、酏劑和糖漿的載體中。在壓制之后可施加包衣以形成丸劑。不同類型的制劑的藥學上可接受的成分是熟知的，并且可以是例如結合劑(如天然的或合成的聚合物)、賦形物、潤滑齊U、表面活性齊U、甜味劑和調味齊U、包衣材料、防腐齊U、染料、增稠齊U、輔齊U、抗微生物齊U、抗氧化劑和用于不同制劑類型的載體。結合劑的例子是黃蓍樹膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠、以及可生物降解的聚合物，如二羧酸的均聚酯或共聚酯、亞烷基二醇、聚亞烷基二醇和/或脂肪族羥基羧酸；二羧酸的均聚酰胺或共聚酰胺、亞烷基二胺、和/或脂肪族氨基羧酸；相應的聚酯_聚酰胺_共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈以及聚碳酸酯。這些可生物降解的聚合物可以是直鏈的、分支的或交聯的。具體的例子是聚乙醇酸、聚乳酸、以及聚-d，l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它例子19是可溶于水的聚合物，如聚氧烯烴(polyoxaalkylene)(例如，聚氧乙烯、聚氧丙烯以及它們的混合聚合物)、聚丙烯酰胺以及羥基烷基化的聚丙烯酰胺、聚馬來酸及其酯或酰胺、聚丙烯酸及其酯或酰胺、聚乙烯醇及其酯或醚、聚乙烯基咪唑、聚乙烯吡咯酮、以及天然聚合物例如殼聚糖。賦形劑的例子是磷酸鹽，如磷酸二鈣。潤滑劑的例子是天然的或合成的油類、脂肪、蠟、或脂肪酸鹽，例如硬脂酸鎂。表面活性劑可以是陰離子的、陽離子的、兩性的、或中性的。表面活性劑的例子是卵磷脂、磷脂、辛基硫酸鹽、癸基硫酸鹽、十二烷基硫酸鹽、十四烷基硫酸鹽、十六烷基硫酸鹽以及十八烷基硫酸鹽、油酸鈉或癸酸鈉、1-?；被彝開2-磺酸，如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰氨基乙烷_2-磺酸、1-十六烷酰氨基乙烷_2-磺酸、以及1-十八烷?；被彝?2-磺酸、以及?；悄懰嵋约芭；侨パ跄懰帷⒛懼嵋约八鼈兊柠}，如膽酸、去氧膽酸以及甘氨膽酸鈉、癸酸鈉或月桂酸鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、蓖麻油硫酸酯以及二辛基磺基琥珀酸鈉、椰油酰胺丙基甜菜堿以及月桂基甜菜堿、脂肪醇、膽固醇、單_或二硬脂酸甘油酯、單_或二油酸甘油酯以及單_或二棕櫚酸甘油酯、以及聚氧乙烯硬脂酸酯。甜味劑的例子是蔗糖、果糖、乳糖或阿斯帕坦。調味劑的例子是薄荷、冬青油或果味調味劑，例如櫻桃或桔子調味劑。包衣材料的例子是明膠、蠟、蟲膠、糖或可生物降解的聚合物。防腐劑的例子是尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚以及硫柳汞。輔劑的例子是香料。增稠劑的例子是合成的聚合物、脂肪酸以及脂肪酸鹽和酯，以及脂肪醇?？寡趸瘎┑睦邮蔷S生素，如維生素A、維生素C、維生素D或維生素E、植物提取物或魚油。液態(tài)載體的例子是水、醇類，如乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯以及油類。固體載體的例子是滑石、粘土、微晶纖維素、硅石、氧化鋁等。根據本發(fā)明的藥物制劑還可包含等滲劑，如糖類、緩沖劑或氯化鈉。根據本發(fā)明的式IV的化合物還可配制成泡騰片或粉末，它們在水環(huán)境中發(fā)生崩解以提供飲用溶液。糖漿或酏劑可包含式IV的化合物、蔗糖或果糖作為甜味劑、防腐劑如尼泊金甲酯、染料、以及調味劑。還可從本發(fā)明的式IV的化合物制備緩釋制劑從而在胃腸道中與體液進行接觸時實現該活性劑的受控釋放，并且在血漿中提供基本上恒定的且有效水平的活性劑。為了該目的，式IV的化合物可被埋入可生物降解的聚合物、可溶于水的聚合物或二者的混合物的聚合物基質(以及可任選的適宜的表面活性劑)中。在這種背景下，埋入可指將微粒結合至聚合物的基質中。受控釋放的制劑還可經由已知的分散或乳液包衣技術通過將分散的微?；蛉榛奈⒌窝b入膠囊而獲得。本發(fā)明的式IV的化合物還可用于將治療有效試劑的組合施用于動物。這種聯合治療可通過使用至少一種其它治療劑來進行，該治療劑可被額外地分散或溶解于制劑中。本發(fā)明的式IV的化合物及其相應的制劑還可以與對治療給定的病況有效的其它治療劑聯合給藥，以提供聯合治療。在此所描述的晶型和藥物組合物高度適宜于有效治療神經精神性疾病，包括精神病、情感障礙、癡呆、神經病性疼痛以及高血壓。—個實施方案是將式I的化合物遞送至宿主的方法，包括對宿主施用有效量的式IV的化合物，如晶型A、B和C。另一個實施方案是將式IV的化合物用于制造藥物，該藥物可用于抑制單胺受體(優(yōu)選5-HT2A亞類的5-羥色胺受體)的活性。—個實施方案是通過施用式IV的化合物對神經精神疾病進行治療的方法，該神經精神性疾病選自精神病、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥、情感障礙、癡呆、焦慮、睡眠障礙、食欲障礙、雙相性精神障礙、由高血壓繼發(fā)的精神病、偏頭痛、血管痙攣、以及局部缺血、運動性抽搐、震顫、精神運動遲緩、運動徐緩、以及神經病性疼痛。另一個實施方案是通過施用式IV的化合物對神經退行性疾病進行治療的方法，該神經退行性疾病包括帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、脊髓小腦萎縮、圖雷特氏綜合征、弗里德賴希氏共濟失調、馬查多_約瑟夫病、路易體癡呆、張力障礙、進行性核上麻痹、以及額顳癡呆。另一個實施方案是通過施用式IV的化合物對與多巴胺能治療有關的運動障礙進行治療的方法。另一個實施方案是通過施用式IV的化合物對與多巴胺能治療有關的張力障礙、肌陣攣、或震顫進行治療的方法。另一個實施方案是通過施用式IV的化合物對血栓性病癥進行治療的方法，該病癥包括心肌梗塞、血栓性或缺血性中風、特發(fā)性和血栓性血小板減少性紫癜、周圍血管疾病、以及雷諾氏病。另一個實施方案是通過施用式IV的化合物對成癮進行治療的方法，該成癮包括酒精成癮、阿片類物質成癮、以及尼古丁成癮。另一個實施方案是通過施用式IV的化合物對性欲下降或射精問題進行治療的方法。實施例實驗歩驟X射線粉末衍射(PXRD):在Philips1710粉末X射線衍射儀上使用CuKa輻射進行PXRD。使用1.54060A的波長從29值計算d間距。通常，2e值在±0.1-0.2°的誤差內。因此，d間距值的實驗誤差取決于峰的位置。差示掃描熱量法(DSC):在金樣品盤中的PerkinElmerDSC7在氮氣下進行密封用于對晶型A進行表征，并且在大約50%的相對濕度下進行密封用于對晶型B進行表征。加熱速率為10K/分。所有熔點都從DSC測量的峰溫度而不是起始溫度獲得。FT-拉曼光譜法BrukerRFS100。Nd:YAG1064nm激發(fā)，lOOmW激光功率，Ge-檢測器，64次掃描，范圍為25至3500cm—、2cm—1分辨率。TG-FTIR:熱重測量用NetzschThermo-MicrobalanceTG209結合BrukerFTIRSpectrometerVector22(具有針孔的樣品盤、氮氣氣氛，加熱速率為10K/分)進行。HPLC:HPLC測量用HPLC1090M，ColumnSymmetryC18，3.0X150mm進行。實施例1:制備^(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-『-(4-(2_甲某丙氧某)錢鴨)B尿a)制備經1.5小時將三乙酰氧基硼氫化物(6.5kg)加入N-甲基哌啶-4-酮(3.17kg)與4-氟芐胺(3.50kg)在甲醇(30L)中的溶液中，將溫度維持在27t:。在22。C下將反應混合物攪拌15小時。通過凝膠色譜法對殘余的胺進行檢測(4-氟芐胺<5%)。將30%氫氧化鈉(12.lkg)在水(13.6kg)中的溶液經75分鐘(min)加入，將溫度維持在20°C。將甲醇蒸餾去除直至26升的殘余體積。加入乙酸乙酯(26L)，將溶液攪拌15分鐘，經15分鐘將這些相輕輕倒出并去掉下層的水相。在73t:至127t:下從有機相中減壓蒸餾乙酸乙酯。在這一階段，將殘余物與根據本方法制備的第二粗品批次相混合。然后，將合并的產物在139°C至140°C/20毫巴下進行蒸餾，得到11.2kg產物(>82%)。b)制備將4-羥基苯甲醛(4.Okg)與乙醇(20L)加至異丁基溴(9.Okg)在乙醇(15L)中的溶液中。加入碳酸鉀(13.6kg)，并且將懸浮液回流(74t:至78t:)5天。用HPLC對殘余的4-羥基苯甲醛進行檢測(<10%)。將該懸浮液冷卻至2(TC，并在下一個步驟中使用。c)制備將羥胺(50%于水中，8.7kg)加入來自之前的步驟b)的產物(174L，176kg)以及乙醇(54L)中。將懸浮液回流(77t03小時。通過HPLC對未反應的殘余物進行檢測(<5%)。將該懸浮液冷卻至3(TC，過濾并且用乙醇(54L)對濾器進行洗滌。通過在30°C下減壓蒸餾將溶液濃縮至67升的殘余體積。將溶液冷卻至25t:并加入水(110L)。通過在3(TC下減壓蒸餾將懸浮液濃縮至102升的殘余體積。加入石油醚(60至90餾分，96L)，并且將混合物加熱回流(7(TC)。將溶液冷卻至4(TC，并通過誘導結晶引發(fā)結晶作用。將懸浮液冷卻至5t:，并攪拌4小時。將產物離心，并用石油醚(60至90餾分，32L)洗滌濾餅。將濕濾餅在大約4(TC下進行干燥，得到16kg產物(63%)。d)制備22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將來自于之前的步驟c)的產物(15.7kg)溶解于乙醇(123L)中。加入乙酸(8.2kg)以及5%的濕的碳載鈀(l.lkg)。在22t:和1.5巴下將該肟氫化4小時。通過HPLC對肟的消耗進行檢測。過濾催化劑，并在36t:下將溶劑減壓蒸餾至終體積為31L。加入乙酸乙酯(63L)，并將混合物加熱回流(75°C)直至溶解。將溶液冷卻至45t:，并通過誘導結晶引發(fā)結晶作用。將懸浮液冷卻至6t:至l(rC，并攪拌2.5小時。將產物離心，并用2份乙酸乙酯(2X0.8L)洗滌濾餅。將濕濾餅在大約4(TC的溫度下進行干燥，得到8kg產物(41%)。e)制備-NCO將氫氧化鈉水溶液(30%，5.0kg)加至來自之前的步驟d)的產物(7.9kg)在庚烷(41L)中的懸浮液中。將溶液加熱至47t:，攪拌15分鐘，并經15分鐘輕輕倒出。對pH進行檢測(pH>12)，并分離水相。在47t:至65t:通過減壓蒸餾將溶劑去除。加入庚烷(15L)，隨后在5『C至65t:下通過減壓蒸餾將該庚烷去除。加入庚烷(7L)，過濾溶液，并用庚烷(7L)對濾器進行洗滌。在28t:至6(TC下通過減壓蒸餾將溶劑去除。加入四氫呋喃(THF，107L)和三乙胺(TEA，6.8kg)，并且將溫度固定在22t:。在另一個反應器中，將光氣(5.0kg)引入之前冷卻至_3°C的四氫呋喃(88L)中。將THF和TEA溶液在3小時50分鐘內加至光氣的溶液中，將溫度維持在-3"C。用四氫呋喃(22L)洗滌反應器。在2(TC下將混合物攪拌45分鐘，并接著回流90分鐘(65°C)。在25t:至3(TC下將溶劑減壓蒸餾至149L的殘余體積?？刂乒鈿獾娜笔АＴ谠撾A段，光氣仍然存在，并且通過向其中鼓入氮氣而將懸浮液除氣。在該操作后，溶液之上的光氣的水平在0.075ppm以下。用四氫呋喃(30L)對懸浮液進行過濾并洗滌。在2(TC至25t:下將溶劑減壓蒸餾至40L的殘余體積。加入四氫呋喃(51L)，并且在2(TC至25t:下將溶劑減壓蒸餾至40L的殘余體積。通過加入四氫呋喃(11L)將終體積調整至大約52升。對溶液進行分析并在下一步中使用。f)制備式I的標題化合物在17t:下，在1小時內將來自之前的步驟e)的產物(51L)加至來自步驟a)的產物(7.3kg)在四氫呋喃(132L)中的溶液中。用四氫呋喃(12L)洗滌管線，并且將混合物攪23拌15小時。通過HPLC對來自第一步驟的殘余產物進行檢測。在2(TC至38t:通過減壓蒸餾將溶劑去除達到165L的殘余體積。加入炭(NoritSXl-G，O.7kg)，將混合物攪拌15分鐘并過濾。用四氫呋喃(7L)洗滌管線，并且在2(TC至25t:下通過減壓蒸餾將溶劑去除達到30L的殘余體積。加入乙酸異丙酯(96L)以獲得式I的標題化合物的溶液，它包含少量的雜質(主要是來自之前反應的副產物)。從樣品中去除溶劑生成了基本上無定形的固體。將帶有粗產物的溶液用于直接制備半酒石酸鹽，并且同時經半酒石酸鹽通過從適宜的溶劑中結晶來純化游離的堿。實施例2:制備式I的化合物的純的晶型Y將根據以下描述的實施例10制備的15.78g酒石酸鹽溶解于130ml水中。加入500mlTBME，并且通過加入2NNaOH溶液將pH調整至9.8。在沉淀出白色固體之后，用500mlTBME將水相萃取5次。將有機相濃縮直至體積還剩約400ml。將溶液在6t:下儲存。將沉淀過濾，用TBME進行洗滌，并且最后在真空中干燥5小時。產量8.24g白色粉末。將母液濃縮至四分之一，并在6t:下儲存。將沉淀過濾，并在真空中干燥18小時。產量1.6g白色粉末。PXRD揭示了結晶樣品。X射線粉末衍射圖在圖1中示出，并且特征峰(單位為29)以及相對應的d間距的值(以A為單位)在表l中給出。拉曼光譜法也表明了結晶樣品。沒有發(fā)現來自酒石酸的拉曼峰。TG-FTIR揭示了在6(TC與15(TC之間大約0.4^的質量損失，相信是由TBME的釋放所引起的。在大約19(TC以上，該樣品開始分解。DSC(-5(TC至210°C，l(TC/min)揭示了在124。C下的熔化吸熱譜線。^!^晶型Y(游離堿)的d間距<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在室溫下確定了游離堿在11種溶劑中的大致的溶解度，如表2中所列'^J^式I的結晶游離堿在不同溶劑中大致的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例3:從在實施例1(f)中獲得的溶液制備式IV的半酒石酸鹽a)粗產物鹽的形成在23t:下將之前制備的酒石酸(1.7kg)在水(1.7L)以及四氫呋喃(23L)中的溶液加至根據實施例1(f)的式I的化合物在乙酸異丙酯(96L)中的溶液中。在22t:下將殘余的懸浮液攪拌2.5天。將酒石酸鹽粗產物離心，并用4份乙酸異丙酯(4X23L)洗滌濾餅。將總共107kg的母液保留，稍后用于獲得該酒石酸鹽。將濕濾餅在大約4(TC下干燥，得到8.3kg產物(50%)。b)純化在22t:下將之前的步驟a)的酒石酸鹽粗產物(8.lkg)溶解于去礦物質水(41L)中。加入乙酸異丙酯(40L)、30%的氫氧化鈉水溶液(4.3kg)以及氯化鈉(2kg)。檢測pH(>12)，并將溶液攪拌15分鐘。經15分鐘將溶液輕輕倒出，并且將水相分離。用乙酸異丙酯(12L)對水相進行再萃取。將去礦物質水(20L)和氯化鈉(2.0kg)加至合并的有機相中，將溶液攪拌15分鐘，經15分鐘將其輕輕倒出，并棄去水相。加入炭(0.4kg)，并將混合物攪拌20分鐘并將其過濾。在用乙酸異丙酯(12L)進行管線洗滌之后，在減壓條件下在2(TC至25t:下將溶劑去除。加入庚烷(49L)，并在4(TC下將懸浮液攪拌15分鐘。然后，在3『C至4rC下通過減壓蒸餾去除8L溶劑。將漿料冷卻至2(TC，并攪拌1小時。將產物離心，并用庚烷(5L)洗滌濾餅。將式I的濕化合物(5.5kg)在45t:下溶解于乙醇(28L)中。在45°C下加入酒石酸在乙醇(11L)中的溶液(0.72kg)，并用乙醇(9L)洗滌管線。將溶液冷卻至43t:，用式I的化合物的酒石酸鹽誘導結晶，然后在30分鐘內將漿料冷卻至35t:，在此溫度下攪拌l小時，并冷卻至-5t:。在14小時之后，在此溫度下將產物離心，并用兩份乙醇(2X6L)進行洗滌。將總共42kg的母液保留，稍后用于獲得該酒石酸鹽。在大約45t:下將濕濾餅干燥76小時，得到4kg。c)從母液中進行額外的分離如下從保留的母液中獲得了額外的產物。在24t:至26t:下通過減壓蒸餾從來自步驟a)的粗酒石酸鹽母液(107kg)以及來自步驟b)的式I-酒石酸鹽母液(42kg)的溶液中將溶劑去除，直至27L的殘余體積。加入去礦物質水(25L)，并且在2fC至26t:下通過減壓蒸餾將混合物濃縮至32L的殘余體積。加入乙酸異丙酯(30L)以及30%的氫氧化鈉水溶液(2.7kg)。檢測pH(>12)，并將溶液攪拌15分鐘。經15分鐘將溶液倒出，并且將水相分離。用乙酸異丙酯(6L)對水相進行再萃取。將去礦物質水(9L)和氯化鈉(0.9kg)加至合并的有機相中，將溶液攪拌15分鐘，經15分鐘將其倒出，并棄去水相。加入炭(0.3kg)，并將混合物攪拌20分鐘并將其過濾。在用乙酸異丙酯(8L)洗滌管線之后，在2(TC至25t:通過減壓蒸餾將溶劑去除，直至12L的殘余體積，但不至于干燥。在3(TC下加入庚烷(25L)，將漿料冷卻至2(TC，并攪拌1.5小時。將產物離心，并用庚烷(2X5L)洗滌濾餅。在45°C下將濕濾餅(4.3kg)溶解于乙醇(23L)中。在45t:下加入酒石酸(0.58kg)的乙醇(7.5L)溶液，并用乙醇(6L)洗滌管線。將溶液攪拌20分鐘(產物的結晶作用)，并在30分鐘內將漿料冷卻至35°C，在此溫度下攪拌1小時，并冷卻至_5°C。在14小時之后，在此溫度下將產物離心，并用兩份乙醇(2X4L)進行洗滌。在大約45t:下將濕濾餅干燥80小時，得到3.3kg的產物。這兩種產物的PXRD揭示了結晶樣品，并且高的基線表示存在無定形的部分，以及可能存在少量的晶型C。PXRD揭示該固體產物主要包含式IV的N-(4-氟苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-『-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的半酒石酸鹽的晶型A。晶型A包含一些水，如當在熱重分析中經受加熱(TG-FTIR，2.2%的損失歸因于水和少量的溶劑)時所證實。該量表明晶型A是半水合物(水含量理論值為1.8%)。然而，水僅僅是微弱結合的，因為重量損失僅在環(huán)境溫度以上開始，并在大約15(TC完成。通過用干燥的氮氣處理較長的時間(達到約20個小時)也可以容易地將這些水去除。無水的晶型A的熔點是大約133t:至135°C，熔化焓是大約70J/g(峰溫度，由DSC測量)。晶型A在暴露于高于75%的濕度時顯示了可觀的水分攝取。當相對濕度降低到50%或更低時，水分被釋放出來。這種行為對于易潮解的固體是典型的。通過制備不同溶劑中的飽和溶液并且在去除溶劑之后對已溶解的物質進行重量分析測定來測量大致的溶解度。結果在表3中給出。式IV的化合物的晶型A的大致溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例4:從式I的ffl游離堿制備式IV的半酒石酸鹽在45t:下將來自實施例1(f)的粗產物(5.5kg)溶解于乙醇(28L)中。在45。C下加入(+)_L-酒石酸(0.72kg)的乙醇溶液，并用9L的乙醇洗滌管線。將溶液冷卻至43°C，并用式IV的半酒石酸鹽進行誘導結晶。然后，將漿料在30分鐘內冷卻至35t:，在此溫度下攪拌1小時，并在攪拌下冷卻至-5t:。在14小時之后，在此溫度下進行攪拌，將產物離心并用2份乙醇(2X6L)進行洗滌。將濕濾餅在45t:下干燥76小時，得到4.0kg的產物(83%，基于酒石酸)。該產物的PXRD顯示多晶型A已形成。實施例5:從式I的ffl游離堿制備式IV的半酒石酸鹽在45t:下將來自實施例1(f)的粗產物(4.3kg)溶解于乙醇(23L)中。在45。C下加入(+)-L-酒石酸(0.58kg)的乙醇溶液，并用6L的乙醇洗滌管線。將溶液攪拌20分鐘(形成固體沉淀)，并經30分鐘將漿料冷卻至35°C。在此溫度下將漿料攪拌1小時，并接著冷卻至-5t:。在該溫度攪拌14小時之后，將產物離心并用兩份乙醇(2X4L)進行洗滌。在45t:下將濕濾餅干燥80小時，得到3.3kg的產物(85%，基于酒石酸)。該產物的PXRD顯示多晶型A已形成。實施例6:通討將水溶液凍干制備式IV的化合物的f定形形式在室溫下，將2.02g式I的粗游離堿溶解于8.0ml、23士2t:的水中(Fluka號95306)。將獲得的溶液通過0.22iim的微孔過濾單元進行過濾，并且將濾液轉移至100ml圓玻璃燒瓶中。在-7『C下將澄清的溶液在干冰床(固體CO》上冷凍，并且隨后將具有冷凍溶液的玻璃燒瓶連接至凍干器。凍干器類型CHRIST，BETA2_8LD_2。初始壓力是大約0.10毫巴，并且冷阱溫度是-82t:，并且終止壓力是0.007毫巴。大約15小時之后，凍干完成，并且將燒瓶分開。通過差示掃描熱量法以及X射線粉末衍射法對所獲得的白色固體粉末進行表征。所獲得的產物的PXRD顯示出完全的無定形狀態(tài)，并且同樣地，DSC測量揭示了完全無定形的化合物，其玻璃化轉變溫度接近54t:，并且ACP大約是0.5J/g/°C。輔你l7:誦討雜m隱,A將來自實施例5的142.5g產物懸浮于無水乙醇(750ml)中。在攪拌下經30分鐘將白色的懸浮液加熱至7(TC。從6(TC開始，該溶液是澄清的淡黃色。將該溶液緩慢冷卻，并且在大約48t:產物開始結晶。經4小時從48t:冷卻至15°C。在15t:下將懸浮液攪拌1.5小時。此后，形成了稠密的懸浮液。在真空下將沉淀過濾，用70ml無水乙醇進行洗滌，隨后在4(TC下在真空中進行干燥。干重是135.2g(95X產率)。在攪拌下將該產物再次懸浮于850ml無水乙醇中，并經30分鐘加熱至75°C。溶解完全，該溶液從58°C至60°C基本上是無色的。在75°C下將該溶液過濾，用50ml無水乙醇洗滌管線，接著允許該溶液在攪拌下冷卻。結晶作用起始于48t:。產物在大約42t:至44t:下結晶，并且形成了大體積的沉淀。允許該懸浮液過夜冷卻至室溫。在2(TC至22t:下將懸浮液過濾，并用50ml無水乙醇洗滌兩次。經48小時在真空下在42t:下將白色的并且為固體的產物干燥。干重是123.6g(92X產率)。X射線粉末衍射圖在圖2中示出，并且特征峰(單位為2e)和相對應的d間距的值(以A為單位)在表4中給出。式IV的化合物的晶型A的d間距角[。2e]d間距[A]強度(定性)4.718.6s5.316.7vs8.710.2s10.88.2m28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>輔你l8:誦討雜m隱,A在攪拌下在65t:將105.0g實施例5中獲得的式IV的化合物溶解于560ml無水乙醇中，接著在攪拌下以1°C/min的冷卻速率將其冷卻至48t:。在此溫度下在數分鐘之后開始結晶，并且該懸浮液在1小時內變成稠密的糊漿。再次將懸浮液加熱至6(TC，并接著以1°C/min的速率冷卻至48°C。對所獲得的懸浮液進行攪拌，并且以3°C/h的冷卻速率冷卻至15°C。通過過濾將結晶沉淀分離，并且用50ml冷卻至5t:的無水乙醇洗滌瓶子。然后在3(TC下在空氣中將結晶殘余物干燥18小時，此后在真空以及室溫下干燥40小時以得到98.lg結晶產物。PXRD顯示該產物是多晶型A。TG-FTIR顯示重量損失為大約2.5%，這歸因于水和少量的乙醇。實施例9:通過重結晶制備純晶型A在攪拌下在65t:下將21.0g實施例3(b)中獲得的式IV的化合物溶解于112ml無水乙醇中，接著在攪拌下以1°C/min的冷卻速率將其冷卻至48t:。在此溫度下在數分鐘之后開始結晶，并且該懸浮液在1小時內變成稠密的糊漿。再次將懸浮液加熱至6(TC，接著以1°C/min的速率冷卻至48°C。攪拌獲得的懸浮液，并且以3°C/h的冷卻速率冷卻至15°C。通過過濾將結晶沉淀分離，并且用10ml冷卻至5t:的無水乙醇洗滌該瓶。首先在25t:下在氮氣中將結晶殘余物干燥18小時，此后在真空以及室溫下干燥20小時以便得到19.9g結晶產物。PXRD顯示該產物是多晶型A，與晶型D相似。TG-FTIR顯示重量損失為大約7.7%，這歸因于異丙醇和水。在3(TC在空氣中再次將產物干燥20小時，得到產物，其重量損失為大約5%的異丙醇和水。實施例10:通過重結晶制備純晶型A在攪拌下在65t:將150.0g實施例3(b)中獲得的式IV的化合物溶解于112ml無水乙醇中，并接著在攪拌下以1°C/min的冷卻速率將其冷卻至48t:。在此溫度下在數分鐘之后開始結晶，并且在1小時內該懸浮液變成稠密的糊漿。再次將懸浮液加熱至6(TC，并接著以1°C/min的速率冷卻至48°C。攪拌所獲得的懸浮液，并且以3°C/h的冷卻速率冷卻至15°C。通過過濾將結晶沉淀分離，并且用10ml冷卻至5t:的無水乙醇洗滌該瓶。首先在真空下并在4(TC下將結晶殘余物干燥50小時，以得到146g結晶產物，根據PXRD，其是純的多晶型A。輔你l11:誦討點孚，雄l隱,A將20mg來自實施例3(b)的式IV的化合物懸浮在溶劑中，并在可變的溫度下(從18t:循環(huán)至40°C)將其攪拌4天。當使用以下溶劑時，通過PXRD或拉曼光譜法，該產物被鑒定為晶型A:乙醇、異丙醇、庚烷、甲基乙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、乙醇與TBME、乙醇/庚烷、用水飽和的TBME。輔你l12:誦討,人蹄艦《隨,雄l隱,A將64mg實施例6的無定形化合物懸浮于1.Oml四氫呋喃中，并在5。C下攪拌18小時。將固體過濾，并且在氮氣下在室溫下干燥2小時。通過PXRD或拉曼光譜法鑒定晶型A。輔你l13:誦討,人蹄艦《隨,雄l隱,A將20mg實施例6的無定形化合物懸浮于500yl乙醇/丙酮(1:1)中，接著攪拌3天，伴隨著從室溫至4(TC的循環(huán)。通過拉曼光譜法鑒定晶型A。輔你l14:誦討,人蹄艦《隨,雄l隱,A將20mg實施例6的無定形化合物懸浮于500y1四氫呋喃中，接著攪拌3天，伴隨著從室溫至4(TC的循環(huán)。通過拉曼光譜法鑒定晶型A。實施例15d甬丄寸懸ff于乙醇中制備晶型A將N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2_甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽(3.04kg)在乙醇(18.2L)中漿化。在75t:下對漿料進行加熱直至其溶解。在過濾筒上將該溶液過濾，并用乙醇(0.9L)對濾器進行漂洗。經l小時將溶液冷卻至55t:，并用N-(l-甲基哌啶_4-基)-^(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A(O.02kg)誘導結晶。在3小時內將懸浮液冷卻至-l(TC，并在此溫度下攪拌2小時。然后將產物離心，并用冷乙醇(2X1.5L)洗滌濾餅。在25t:至3(TC下將濕濾餅干燥5天，以獲得2.8kg產物(產率=92.4%)。已發(fā)現，當懸浮液的溫度降低時(例如，降低至約1(TC或更低、約(TC或更低、或者如本實施例中約-l(TC或更低)時，生產批量產物的產率得以改進。先前的方法所使用的溫度為約2(TC，產率較低(約87%)。實施例16:用抗溶劑甲某乙某酮講行沉淀來制備晶型B在5t:下將包含160mg實施例3(b)的式IV的化合物的600ii1水溶液加至10ml甲基乙基酮(MEK)中。將懸浮液攪拌3天。加入5mlMEK，并繼續(xù)攪拌5小時。將固體濾出，并在空氣中在室溫下干燥12小時。通過PXRD或拉曼光譜法鑒定晶型B。TG-FTIR顯示重量損失為大約2.5%，這歸因于水。X射線粉末衍射圖在圖3中示出，并且特征峰(單位為2e)以及相應的d間距的值(以A為單位)在表5中給出。式IV的化合物的晶型B的d間距30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例17:通討杭溶劑庚烷講行沉淀來制備晶型B將包含135mg實施例3(b)的式IV的化合物的2.0ml二氯甲烷溶液在室溫下加至3.0ml庚烷中。將所形成的懸浮液攪拌24小時，然后濾出，并在空氣中在室溫下干燥8小時。通過PXRD或拉曼光譜法鑒定晶型B。DSC測量顯示熔點為大約13rC，熔融焓為大約63J/g。實施例18:用抗溶劑甲苯講行沉淀來制備晶型B在室溫下將包含135mg實施例3(b)的式IV的化合物的2.0ml二氯甲烷溶液加至3.0ml甲苯中。將所形成的懸浮液攪拌24小時，然后濾出，并在空氣中在室溫下干燥14小時。通過PXRD或拉曼光譜法鑒定晶型B。DSC測量揭示熔點為大約129t:，熔融焓為大約71J/g。實施例19:用抗溶劑乙腈講行沉淀來制備晶型B在室溫下將包含135mg實施例3(b)的式IV的化合物的2.0ml二氯甲烷溶液加至3.0ml乙腈中。將所形成的懸浮液攪拌24小時，然后濾出，并在空氣中在室溫下干燥18小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例20:用抗溶劑乙酸乙酯講行沉淀來制備晶型B在室溫下將包含210mg實施例3(b)的式IV的化合物的1.5ml甲醇溶液加至10ml乙酸乙酯中。沒有產物沉淀出來，直到大約50%乙酸乙酯/甲醇溶劑混合物在室溫下被蒸發(fā)。在15t:下將得到的懸浮液攪拌18小時，然后濾出，并在空氣中在室溫下干燥12小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例21:通過在乙腈中對多晶型A進行懸浮平衡來制備晶型B將20mg實施例3(b)的式IV的化合物懸浮于乙腈中，并且在從18。C至4(TC循環(huán)的溫度下攪拌4天，然后將其濾出，并且在空氣中在室溫下干燥18小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例22:通過在乙酸乙酯中對多晶型A進行懸浮平衡來制備晶型B31將20mg實施例3(b)的式IV的化合物懸浮于6ml乙酸乙酯中，并且在從18。C至4(TC循環(huán)的溫度下攪拌4天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥18小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例23:通過在乙醇/MEK中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型B將20mg實施例3(b)的式IV的化合物懸浮于5ml乙醇/MEK(1:1)中，并且在從1『C至4(TC循環(huán)的溫度下攪拌4天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥18小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。輔你l24:誦討fe隨口Hf二酉旨頓《,A則亍點孚，循凍燃,B將20mg實施例6的材料懸浮于500y1用水飽和的乙酸乙酯中，并且在從室溫至4(TC循環(huán)的溫度下攪拌3天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥8小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例25:通討在含有1%的水的乙腈中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型B將20mg實施例6的材料懸浮于含有1%的水的500yl乙腈中，并且在從室溫至4(TC循環(huán)的溫度下攪拌3天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥16小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。輔你l26:誦討紅gf二酉旨/7k頓《,A則亍點孚，循凍燃,B將1.0g實施例6的材料懸浮于10ml乙酸乙酯以及100y1水中，并且在室溫下攪拌100小時，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥18小時。通過拉曼光譜法和X射線粉末衍射鑒定，獲得了750mg晶型B。實施例27:通過在乙醇/MEK中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型B將20mg實施例3(b)的式I的化合物懸浮于7ml乙醇/MEK中，并且在從18。C至4(TC循環(huán)的溫度下攪拌4天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥18小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例28:通過在庚烷中對無定形形式進行懸浮平衡來制備晶型B將60mg實施例6的材料懸浮于1.Oml庚烷中，并且在4(TC下攪拌18小時。將該固體過濾，并且在空氣中在4(TC下干燥1小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例29:通過在乙酸乙酯中對無定形形式進行懸浮平衡來制備晶型B將62mg實施例6的材料懸浮于1.Oml乙酸乙酯中，并且在4(TC下攪拌18小時。將該固體濾出，并且在空氣中在4(TC下干燥1小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例30:通過在乙腈中對無定形形式進行懸浮平衡來制備晶型B將62mg實施例6的材料懸浮于1.Oml乙腈中，并且在5"下攪拌18小時。將該固體濾出，并且在氮氣中在22t:下干燥2小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例31:通過在MEK中對無定形形式進行懸浮平衡來制備晶型B將149mg實施例6的材料懸浮于3.OmlMEK中，并且在室溫下攪拌16小時。將該固體濾出，并且在氮氣中在22t:下干燥30分鐘。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例32:通過在用水飽和的乙酸乙酯中對無定形形式進行懸浮平衡來制備晶型B將20mg實施例6的材料懸浮于500y1用水飽和的乙酸乙酯中，在從室溫至40°C循環(huán)的溫度下攪拌3天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥6小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。輔你l33:誦討絲她輸IC寸蹄艦鄉(xiāng)涯,循凍燃,B將70mg實施例6的材料懸浮于包含1%的水的2.0ml乙酸乙酯/乙醇中，在從5°C至室溫循環(huán)的溫度下攪拌1天。然后在1(TC下繼續(xù)攪拌5天。將該固體濾出，并且在空氣中在室溫下干燥15分鐘。通過拉曼光譜法鑒定晶型B。實施例34:通討在丙酮中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型C將20mg實施例3(b)的式IV的化合物懸浮于1ml丙酮中，并且加入2mg晶型C的晶種，并且在從1『C至4(TC循環(huán)的溫度下將該懸浮液震蕩4天，然后將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥1小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型C。實施例35:通討在四ft呋喃(THF)中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型C將20mg實施例3(b)的式IV的化合物懸浮于500THF中，加入2mg晶型C的晶種，并且在從1『C至4(TC循環(huán)的溫度下將該懸浮液震蕩3天，將其濾出，并且在空氣中在室溫下干燥3小時。通過拉曼光譜法鑒定晶型C。實施例36:通討在四ft呋喃(THF)中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型C將255mg實施例3(b)的式I的化合物懸浮于5.0mlTHF中，加入25mg晶型C作為晶種，并且在4(TC的溫度下將該懸浮液攪拌40小時，將其過濾，并且在氮氣中在室溫下干燥15分鐘。通過PXRD以及拉曼光譜法鑒定晶型C。實施例37:通討在四ft呋喃(THF)中對多晶型A講行懸浮平衛(wèi)來制備晶型C將1.Og實施例3(b)的式I的化合物懸浮于6.OmlTHF中，加入50mg晶型C作為晶種，并且在室溫下將所獲得的懸浮液攪拌50小時，將其過濾，并且在空氣中在室溫下干燥45分鐘。通過PXRD以及拉曼光譜法鑒定晶型C。TG-FTIR顯示在15(TC以下重量損失少于O.9%，這歸因于水。動態(tài)的傾倒吸收實驗表明多晶型C不吸收水、形成水合物、并呈現出吸濕性。DSC實驗揭示熔點接近177t:，熔化焓為大約129J/g。X射線粉末衍射圖在圖4中示出，并且特征峰(單位為2e)和相應的d間距的值(以A為單位)在表6中給出。式IV的化合物的晶型C的d間距<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例38:制備多晶型C的晶種材料將25g實施例3(b)的式IV的化合物懸浮于100mlTHF中，并且在3(TC下將懸浮液攪拌3天。將該固體濾出，并且在減壓條件下在4(TC干燥2小時。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為23.3g的純的多晶型C。在以后的實驗中使用該材料作為晶種。實施例39:制備多晶型C將6.0g實施例9的結晶材料懸浮于30mlMEK中，并且在5(TC下進行攪拌。在2小時之后加入100mg實施例38的晶種，并且在室溫下繼續(xù)攪拌80小時。將結晶固體濾出，并在45t:下干燥18小時。通過PXRD證實，獲得了產量為4.7g的多晶型C，其包含少量多晶型A。TG-FTIR顯示在17(TC以下沒有重量損失。實施例40:制備多晶型C將6.0g實施例9的結晶材料懸浮于30mlTHF中，并且在5(TC下進行攪拌。在2小時后加入100mg實施例38的晶種，并且在室溫下繼續(xù)攪拌80小時。將結晶固體濾出，并且在45t:下干燥18小時。通過PXRD證實，獲得了產量為4.7g的多晶型C，其包含少量多晶型A。TG-FTIR顯示在17(TC以下重量損失為大約0.5X，這歸因于THF。實施例41:制備多晶型C將6.0g實施例8的結晶材料懸浮于40mlTHF中，并且在5(TC下進行攪拌。在2小時后，加入150mg實施例38的晶種，并且在4(TC下繼續(xù)攪拌104小時。在30小時后，加入第二部分的200mg實施例37的晶種。將結晶固體濾出，并且在45t:下干燥18小時。通過PXRD證實，獲得了產量為5.0g的多晶型C，其包含少量多晶型A。TG-FTIR顯示在170°C以下重量損失為大約0.5%至0.8%，這歸因于THF。實施例42:制備多晶型C將6.0g實施例8的結晶材料懸浮于40mlMEK中，并且在5(TC下進行攪拌。在2小時后，加入150mg實施例38的晶種，并且在4(TC下繼續(xù)攪拌104小時。在30小時后，加入第二部分的200mg實施例37的晶種。將結晶固體濾出，并且在45t:下干燥18小時。通過PXRD證實，獲得了產量為5.4g的多晶型C，其包含少量的多晶型A。TG-FTIR顯示在170°C以下沒有重量損失。實施例43:制備純的多晶型C將7.Og實施例8的結晶材料懸浮于50ml丙酮中，并且在5(TC下進行攪拌。在2小時后，加入200mg實施例38的晶種。形成了稠密的糊漿，并且加入10ml丙酮。在5(TC下繼續(xù)攪拌29小時。然后，將懸浮液冷卻至1(TC，并且在此溫度下攪拌14小時。將結晶固體濾出，并且在空氣中在45。C下干燥4.5小時，通過PXRD證實，得到6.3g純的多晶型C。實施例44:制備純的多晶型C將7.Og實施例8的結晶材料懸浮于50mlMEK中，并且在6(TC下進行攪拌。在2小時后，加入200mg實施例38的晶種，并且在6(TC下繼續(xù)攪拌29小時。然后，將懸浮液冷卻至l(TC，并且在此溫度下攪拌14小時。將結晶固體濾出，并且在空氣中在45t:下干燥4.5小時。通過PXRD證實，獲得產量為6.Og的純的多晶型C。實施例45:制備純的多晶型C將50.Og實施例10的結晶材料懸浮于310mlMEK中，并且在5(TC下進行攪拌(600rpm)。在2小時后，加入1.5g實施例38的晶種(懸浮于10mlMEK中)。在50。C下繼續(xù)攪拌52小時。然后，將懸浮液冷卻至15t:，并且在此溫度下攪拌2小時。將結晶固體濾出，并且在真空中在5(TC下干燥16小時。通過PXRD證實，獲得產量為44.2g的純的多晶型C。TG-FTIR顯示在170°C以下沒有重量損失(無溶劑的產物)。實施例46:制備純的多晶型C將50.Og實施例10的結晶材料懸浮于360mlMEK中，并且在5(TC下進行攪拌(600rpm)。在2小時后，加入1.5g實施例38的晶種(懸浮于10mlMEK中)。在50。C下繼續(xù)攪拌35.5小時。然后，將懸浮液冷卻至15t:，并且在此溫度下攪拌2小時。將結晶固體濾出，并且在真空中在5(TC下干燥16小時。通過PXRD證實，獲得產量為41.5g的純的多晶型C。TG-FTIR顯示在170°C以下沒有重量損失(無溶劑的產物)。實施例47:從THF溶液制備純的多晶型C將7.Og實施例10的結晶材料懸浮于35mlTHF中，并加熱至65°C。將晶型A完全溶解，并將溶液冷卻至60°C。然后，加入0.35g實施例38的晶種(懸浮于10mlTHF中)，并且在6(TC下繼續(xù)攪拌大約30分鐘。此后，以每分鐘0.15t:的冷卻速率將懸浮液冷卻至l(TC，并且在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時。將結晶固體濾出，并且在真空中在5(TC下干燥16小時。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為4.5g的純的多晶型C。實施例48:肓接從溶液中制備晶型C將2.Og實施例10的結晶材料在室溫下懸浮于10mlTHF中。將懸浮液加熱至65°C產生澄清的溶液。將該溶液冷卻至60°C，并且將lOOmg實施例38的晶型C的晶種加至該溶液中。在此溫度下，懸浮液緩慢地變得更加濃縮，并且在將該懸浮液在6(TC攪拌一小時后，以每小時l(TC的速率將該懸浮液冷卻至10°C。在5小時之后，達到l(TC并繼續(xù)攪拌過夜大約14小時，然后將所獲得的固體濾出并且在5(TC下在真空下干燥大約2小時，以獲得純的晶型C。實施例49:對多晶型C講行穩(wěn)定件測l試a)熱處理將實施例3(b)的化合物(多晶型A)、實施例25的化合物(多晶型B)、以及實施例36的化合物(多晶型C)置于密封的安瓿中并且在10(TC下暴露1周。多晶型A和B形成了易潮解的致密材料，而多晶型C基本上沒有變化并且仍然是結晶的自由流動的粉末。用HPLC分析這些產物并且檢測純度以通過分解來顯示化學穩(wěn)定性。多晶型A顯示出的純度為25.9%，多晶型B為28.3%，且多晶型C為99.7%，這證明了多晶型C的高穩(wěn)定性。實施例50:暴g至潮濕條件下將實施例3(b)(多晶型A)、實施例25(多晶型B)、以及實施例36(多晶型C)的化合物置于敞開的容器中并且在60°C以及75%的相對濕度下暴露1周和2周。在多晶型A中，檢測到水的含量為2.8%并且HPLC純度為80%。多晶型B轉化成多晶型C，檢測到水的含量為1.9%，并且HPLC純度為94.6%。多晶型C仍然沒有變化，并且HPLC純度為99.7%。實施例51:使用多晶型A作為起始材料制備晶型D在5"下，將包含160mg實施例3(b)的式IV的化合物的600ii1水溶液加至10ml異丙醇中。結晶固體沉淀，并且在5t:下將懸浮液攪拌5小時。將結晶固體濾出，并且在氮氣下在室溫下干燥1小時。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為164mg的晶型D。TG-FTIR顯示在17(TC下重量損失為大約8%，這歸因于異丙醇和水。實施例52:使用無定形形式作力起始材料制備晶型D將200mg實施例6的材料懸浮于16.0ml異丙醇中。在4(TC下將懸浮液攪拌18小時并且在2(TC下攪拌14小時。將結晶固體濾出，并在氮氣下在室溫下干燥l小時。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為178mg的晶型D。TG-FTIR顯示在170°C以下重量損失為大約6.6%，這歸因于異丙醇。異丙醇的量表示異丙醇的半溶劑化物的存在(異丙醇的理論含量為5.6%;在干燥時溶劑難以去除)。X射線粉末衍射圖在圖5中示出，并且特征峰(單位為2e)和相應的d間距的值(以A為單位)在表7中給出。式IV的化合物的晶型D的d間距<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例53:使用無定形形式作力起始材料制備晶型E將70mg實施例6的材料懸浮于1.0ml叔丁基甲基醚(TBME)中。在4(TC下將懸浮液攪拌18小時。將結晶固體濾出，并且在空氣中在4(TC下干燥1小時。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為58mg的晶型E。實施例54:使用無定形形式作力起始材料制備晶型E將150mg實施例6的材料懸浮于4.0mlTBME中。在室溫下將該懸浮液攪拌26小時。將結晶固體濾出，并且在空氣中在室溫下干燥5分鐘。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為121mg的晶型E。TG-FTIR(1(TC/min)顯示從環(huán)境溫度以上開始并且在150°C以下完成的重量損失為大約5.1X，這歸因于TBME。TBME的量表示TBME-溶劑化物的存在。X射線粉末衍射圖在圖6中示出，并且特征峰(單位為2e)和相應的d間距的值(以A為單位)在表8中給出。式IV的化合物的晶型E的d間距<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>輔你l55:,人蹄形U乍誠細翻I,F在攪拌下在65t:下將250mg實施例6的材料溶解于5.5ml四氫呋喃(THF)中。將溶液冷卻至20°C，由此形成稠密的糊漿。加入3mlTHF，并且在4(TC下繼續(xù)攪拌1小時。然后，將懸浮液冷卻至2(TC，并繼續(xù)攪拌3小時。將結晶固體濾出，并在空氣中在室溫下干燥30分鐘。通過PXRD和拉曼光譜法證實，獲得產量為214mg的晶型F。TG-FTIR(1(TC/min)顯示從環(huán)境溫度以上開始并且在13(TC以下完成的重量損失為大約3.OX，這歸因于THF。THF的量表示非化學計量量的THF-溶劑化物的存在(單-THF-溶劑化物的理論含量是12.5%THF)。X射線粉末衍射圖在圖7中示出，并且特征峰(單位為2e)和相應的d間距的值(以A為單位)在表8中給出。式IV的化合物的晶型F的d間距<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>m實施例56:制備^(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-N'-(4_(2_甲某丙氧錢鴨)fl尿,貼隱a)制備N一CH。將N-甲基-4-哌啶酮(SM，16.0kg)以及4_氟芐基胺(17.7kg，1.00當量)在T=15。C至19。C時溶解于甲醇(110.2kg，8.70-v/wSM)中，然后在氮氣下加入5%的鈀/碳(0.59kg，3.68%i/wSM)。將整體(bulk)加熱到T=23。C至27°C，并且在相同溫度以及P=5巴下將其氫化，直至氫氣吸收停止(約n小時)。通過GC對殘余的SM進行檢測(亞胺<5%)，然后使整體澄清(1575+GF92濾紙)，并且用甲醇洗滌管線(5.lkg，0.40-v/wSM)。在減壓條件下(P=265至60毫巴，T=35"至40°C)將溶劑蒸餾，并且在真空下在T=135t:至140°C、P=8至0.5毫巴時通過分餾對油狀殘余物進行純化以提供22.15kg(70%)的產物。b)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在T=15t:至25t:下將4-羥基苯甲醛(SM，60.0kg)溶解于二甲基甲酰胺(142.5kg，2.50-v/wSM)中，然后在T<30°C時分批加入固體碳酸鉀(137.2kg，2.02當量)以及碘化鉀(8.lkg，0.10當量)，并且將懸浮液加熱至T=78"至82°C。將冷凝器的溫度固定在15°C，并且在T=78"至82"下經4至5小時向懸浮液中加入異丁基溴(134.8kg，2.00當量)。在加入結束時，在T=78t:至82t:下將混合物攪拌約3小時，并且通過HPLC對殘余的SM進行檢測(SM<5%)。將懸浮液冷卻至T=2(TC至3(TC，用100%的乙醇進行稀釋(213.lkg，4.50-v/wSM)，在T=20。C至30。C下攪拌15分鐘，并且最后進行離心以便去除過量的碳酸鹽以及溴化鉀。用100%的乙醇(82.4kg，1.74-v/wSM)洗滌管線和濾餅，然后將50%羥胺(48.8kg，1.5當量)的水溶液在室溫下加至該濾液中，然后將整體加熱至T=73"至77"，并且在此溫度下攪拌2小時。取樣品用于IPC(Aca-ll-醛〈5%)，然后在減壓條件下(270至150毫巴，45至55°C)將整體濃縮至大約6倍體積，在T=45。C至55。C下用水(404.5kg，6.74-v/wSM)將殘余物淬滅，并且在真空下(270至150毫巴，45。C至55°〇，殘余體積=約10.4)將殘余的乙醇蒸餾。用苯60-90(236.9kg，5.64-v/wSM)將整體稀釋，并且加熱至回流(T=約60°C)以達到完全溶解(約15分鐘，目測)。將溶液冷卻至『C至12°C(結晶作用發(fā)生在T=約17°C，若有必要在約12t:下誘導結晶)，然后達到0至5°C。在2小時后，在T=0至5t:下進行攪拌，將整體離心并且用苯60-90(59.4kg，1.41_v/wSM)分兩份洗滌濾餅，然后在減壓條件下在T=4(TC下進行干燥以提供86.7kg(91.3%)的產物。c)制備將來自步驟b(SM，40.Okg)的產物在T=20°C至25。C下溶解于100%的乙醇(229.5kg，7.26-v/wSM)中，然后在氮氣下加入無水拉尼鎳(5.8kg，14.6%i/wSM)(用100%的乙醇洗滌該催化劑，直至KF<300卯m)，并且將懸浮液冷卻至T=_8"至_12°C。在真空下經大約8小時通過插管加入氨氣(45.8kg，13當量)，然后將該懸浮液加熱達到T=48。C至50°C(內部壓力升至約2.5巴)。在T=48。C至50°C以及P=4巴下將整體氫化，直到氫氣吸收停止(約9小時)，并且通過HPLC對殘余的SM進行檢測(SM<0.5%)。將該懸浮液冷卻至T=l(TC至15t:，將過量的氨去除，使整體澄清(1575+GF92濾紙+過濾器上的celtroxe層)，并且用100%的乙醇洗滌管線(63.4kg，2.OO-v/wSM)。在減壓下(P=870至13毫巴，T=42t:至5(TC)蒸餾溶劑，并且用100%的乙醇(50.7kg，1.60_v/wSM)以及乙酸乙酯(150.lkg，4.17-v/wSM)將油狀綠色殘余物稀釋，并最終冷卻至T=20。C至25。C。緩慢加入100%的乙酸(19.9kg，1.60當量)，在加入過程中允許溫度上升(+約14°C)，然后將整體加熱至回流(T=約70°C)以達到完全溶解。將溶液冷卻至4(TC至42t:并進行誘導結晶，然后在結晶溫度下(T二約4rC)將懸浮液攪拌30分鐘，冷卻至T二0至5t:，并且在此溫度下攪拌5小時。將整體離心，用冷乙酸乙酯(2X9.4kg，2X0.26-v/wSM)洗滌濾餅，并且最后在真空下在T=5(TC進行干燥以提供33.6kg(67.9%)的氨基乙酸鹽的形式。在T二10"至25"下用30%的氫氧化鈉(35.4kg，約2.41當量)將氨基乙酸鹽形式(26.4kg)的飲用水(42.2kg，1.60體積)溶液堿化至pH=14，然后在T=43"至47°C下將產物萃取至甲苯(91.4kg，4.00體積)中。在T=43t:至47。C下將整體倒出，若有必要再用額外的30%NaOH將pH校準至14，然后將相分開。用飲用水(35.lkg，1.33體積)洗滌有機相，然后在真空下(P=170至20毫巴，指示性的)在T=48t:至5(TC下將其濃40縮至干燥，提供了作為油狀殘余物的產物。d)制備HNCO將來自步驟c的產物溶解于無水甲苯(68.5kg，KF<300卯m，3.00體積)中，將溶液轉移至帶有滌氣器的光氣化反應器中，并且用無水甲苯(10.3kg，0.45體積)洗滌管線。將甲苯溶液冷卻至T=0至5°C，并且在TiS=l(TC下在大約3小時內通過插管緩慢引入氯化氫(氣體，4.Okg，l.OO當量)。在加入結束時，將整體加熱到97t:至103t:，并通過插管緩慢引入(約3小時)光氣(16.6kg，1.5當量)。在加入結束時，在T二97t:至103t:下將混合物再攪拌30分鐘，通過IPC(TLC，起始材料〈1%)對該反應進行檢測，并且將整體冷卻至T=8(TC至85°C。在真空下(P=500毫巴，指示性的)在相同的溫度下將溶液濃縮至約2.1倍體積，對整體進行檢測以證實不存在殘余的光氣，并且將粗異氰酸酯溶液冷卻至T=2(TC至25t:，排至筒中并進行分析。e)制備式IV的標題化合物在T二38t:至42t:下，在大約40分鐘內將來自步驟d的產物(約30%甲苯溶液，1當量)加入來自步驟a的產物(SM，21.8kg)的THF溶液(189.5kg，9.80-v/wSM)中。在加入結束時，用THF(9.7kg，0.50-v/wSM)洗滌管線，在T=38。C至42。C下對整體進行攪拌直到獲得澄清的溶液(大約3小時)，并且取樣用于IPC(TLC，Aca-ll-氟胺〈1%)以檢測脲形成的完成。在減壓條件下(P=170-70毫巴，T二22t:至25t:)蒸餾溶劑，并且在T二40。C至45。C下將固體殘余物溶解于100%的乙醇(132.5kg，7.69-v/wSM)中。在T=40°C至45。C下加入之前制備的L-(+)-酒石酸(8.lkg，l.10當量)的100%乙醇溶液(96.0kg，5.57-v/wSM)，并且用100%的乙醇(3.3kg，0.19-v/wSM)洗滌管線。將溶液冷卻至35。C至3『C并進行誘導結晶，在結晶溫度下(T二約37tO將懸浮液攪拌30分鐘，在大約2小時內冷卻至T=0至5t:，并且最終在此溫度下再攪拌2小時。將整體離心，用冷的100%乙醇洗滌濾餅(2X18.9kg，2X0.65-v/wSM)，并且基于LOD計算該粗產品的干重(大約46%)。在回流下(T=大約75°C)將粗酒石酸鹽產物(36.7kg，SM，根據測量的LOD所計算的干重)溶解于100%乙醇(205.4kg，7.08-v/wSM，包括在濕產物中所包含的乙醇)中，然后在回流溫度下將該溶液通過絕對值為0.3ii的濾芯過濾，并且用熱的100%的乙醇(5.9kg，0.21-v/wSM)漂洗管線。將溶液冷卻至48t:至5(rC并誘導結晶，在結晶溫度下(T=約49°C)將懸浮液攪拌30分鐘，在大約2小時內冷卻至T=2(TC至22°C，并且最終在此溫度下再攪拌2小時。將整體離心，用預先過濾的冷的100%乙醇(2X18.9kg，2X0.65-v/wSM)洗滌濾餅，并且在真空下在T=45t:下將產物干燥至少60小時。將式IV的化合物在預先過濾并脫氣的甲基乙基酮(149.3kg，7.00體積)的懸浮液(SM，26.5kg)加熱至T=58t:至63t:，并且在此溫度下在氮氣氣氛下攪拌8小時。每攪拌2小時取樣用于IPC(X射線粉末，DSC，IR)。在大約4.5小時內將混合物冷卻至T=12°C至17t:，并且在此溫度下攪拌大約2小時，然后將產物離心，并用冷的(15°C)預先過濾并脫氣的甲基乙基酮(2X10.7kg，2X0.50體積)洗滌濾餅。在真空中在T=45。C下將潮濕41的產物干燥大約15小時，在氮氣下排出并進行包裝以提供25.2kg(51.1%)的式IV的標題化合物的晶型C。實施例57小-(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-N'-(4-(2-甲某丙氧某)苯;s鴨)fl尿麵微掘燃a)制備該反應步驟分三批進行，每一批都以如下所述的相同規(guī)模進行生產，并且將所得的產物合并以進一步用于下一步驟中。在15。C至19。C下將N-甲基哌啶酮(33.0kg)和4_氟芐胺(35.4kg)溶解于甲醇(220.lkg)中(放熱溶解)，并且在氮氣下加入5%的碳載鈀(1.2kg)在甲醇(16.8kg)中的懸浮液，并用甲醇(5.6kg)漂洗管線。將整體加熱到23t:至27t:，并且在相同溫度以及約5巴的條件下進行氫化，直至氫氣吸收停止(約12小時)。通過GC檢測殘余的起始材料，并且在配備有薄Celtrox墊層以及2XG92濾紙的Lens濾器上使整體澄清。用甲醇(9.8kg)漂洗管線。減壓蒸餾(265至60毫巴；35t:至40°C)該溶劑，并且在約135。C至14(TC在8至0.5毫巴下在真空下通過分餾將油狀殘余物純化。將三批不純的部分合并，并且再蒸餾?？偖a量(合并的三個批次以及再蒸餾的部分)147.4kg(78.1%)。b)制備該反應步驟分兩批進行。將4-羥基苯甲醛(141kg)在T=15t:至25t:下溶解于二甲基甲酰胺(335kg)中，然后在〈3(TC下分批加入固體碳酸鉀(137.2kg)以及碘化鉀(19kg)，并且將懸浮液加熱至78t:至82°C。將冷凝器的溫度固定在-l(TC，并且經4小時50分鐘在T=78t:至82t:下加入異丁基溴(317kg)。在加入結束時，在78。C至82。C下將該混合物攪拌2小時，并通過HPLC檢測殘余的起始材料。將懸浮液冷卻到2(TC到30°C，用100%的乙醇(501kg，用異丙醇進行變性)稀釋，在2(TC至3(TC下攪拌15分鐘，并進行離心(分三次加料)以除去過量的碳酸鹽和溴化鉀。用100%的乙醇(2X32kg/加料)洗滌管線和濾餅。在下一步中使用該溶液。c)制備42在室溫下經大約O.5小時將50%的羥胺水溶液(115kg)加至從步驟b中得到的醛溶液中(添加是輕度放熱的)，用乙醇(8kg)洗滌管線，然后將整體加熱達到73t:至77t:，并且在此溫度下攪拌2小時。將整體減壓濃縮(250-120毫巴，45t:至55°C)至約850L，在45t:至55t:下用水(951kg)萃取殘余物，并在真空下(270至150毫巴，45t:至55t:，殘留體積=1466L)蒸餾殘余的乙醇。用石油醚60-90(557kg)將整體稀釋，并回流加熱(約60°C)以達到完全溶解(約20分鐘，目測)。經大約5.5小時將溶液冷卻至8t:至12°C(結晶作用發(fā)生在T二大約27t:下)。在1(TC下攪拌0.5小時之后，將混合物冷卻至0至5t:，并且在此溫度下攪拌2小時。將整體離心(分3次加料)，并用石油醚(2X23kg/加料)洗滌濾餅，然后于4(TC下減壓干燥以提供粗制肟(212kg)。重結晶將粗產物(212kg)在15t:至25t:下溶解于己烷(642kg)中，并且將懸浮液加熱達到大約62t:。加入炭(6kg)的己烷溶液(26kg)，并且將懸浮液攪拌0.5小時。過濾之后(用33kg己烷洗滌濾器)，將溶液冷卻至結晶溫度(約55°C)，并在此溫度下將混合物攪拌1小時。將懸浮液冷卻至l(TC至15°C。在此溫度下攪拌大約2小時之后，將整體離心(分3次加料)，并用冷己烷(2X13kg/加料)洗滌濾餅，然后在4(TC在減壓下進行干燥。生成月虧196kg(87.9%，經過兩步)。d)制備將步驟c的肟(198kg)溶解在乙醇(1148kg，用異丙醇變性)中。用乙醇(692kg)洗滌拉尼鎳催化劑(29kg)直至通過卡爾費歇爾法測得水含量低于300ppm，然后在氮氣下將無水拉尼鎳加至肟溶液中，用乙醇(62kg)洗滌管線，并將懸浮液冷卻至-l(TC。在真空下經約6小時加入氨氣(229kg)(該添加是放熱的)。然后將懸浮液加熱至49°C。內部壓力增加到大約3巴。在49t:和4巴下將整體氫化，直至氫氣吸收停止(約9小時)，并通過HPLC檢測反應的終點。將懸浮液冷卻至13t:，除去過量的氨，并通過在Celtrox(4kg)上過濾使整體澄清。用乙醇(317kg)洗滌管線。將溶劑減壓蒸餾(150至10毫巴，4(TC至5(rC)，并且在大約4(TC下將殘余物溶解于甲苯(780kg)中。將溶液轉移至新的反應器中(用57kg甲苯洗滌之前的反應器)，并冷卻至22°C。在22t:下緩慢加入乙酸(60kg)(放熱反應)，并在20分鐘內將整體加熱至約95°C，直至達到完全溶解。將溶液快速冷卻到80°C，并用氨基乙酸鹽產品(50g)誘導結晶。在結晶溫度下將懸浮液攪拌30分鐘，冷卻至1(TC并在此溫度下攪拌約1小時。將整體離心(分3次加料)，并用冷甲苯(2X48kg/加料)洗滌濾餅，并最后在約5(TC下在真空下(9至16毫巴)干燥28小時。NH2AcOH43產量207kg(83.6%)。e)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>用30%的氫氧化鈉溶液(305kg)將步驟d的氨基乙酸鹽(269kg)的水溶液(431kg)在2(TC至25t:下堿化至pH14。然后，在43"至47"下通過攪拌15分鐘用甲苯(933kg)萃取氨基堿產物。在43t:至47t:下在15分鐘內將整體倒出；若需要的話，再用30%NaOH將pH調整至〉12，然后分層。用水(359kg)洗滌有機層，然后在真空下(200至20毫巴)在45t:至5(TC下進行濃縮以得到氨基堿，其為油狀殘余物。f)制備在48t:下，將步驟e的氨基堿溶解于甲苯(825kg)中，并檢測該溶液的水含量(KF<300ppm)。將甲苯溶液冷卻到rC至5t:，并在約3小時內通過插管在T最大二l(TC緩慢引入氯化氫(氣體，45.lkg)(氣體引入是大量放熱的)。在加入結束時，將整體加熱到97t:至103t:，并通過插管緩慢引入(約4小時)光氣(166kg)。在加入結束時，將整體冷卻到8(TC至84t:，并通過TLC對該反應進行檢測。在IO(TC下引入額外的光氣(16kg)，一經添加，該整體變?yōu)槌吻迦芤?。在IO(TC下對混合物進一步攪拌1小時之后，將整體冷卻至8(TC至84t:。在真空下(250至50毫巴)在相同的溫度下將溶液濃縮至770L。檢測該整體中殘余光氣的缺失，并將粗制異氰酸酯的甲苯溶液冷卻到2(TC至25t:，通過0.3微米的濾芯進行過濾。產量異氰酸酯的甲苯溶液687kg(通過GC，產物為34.7%a/a)，234.4kg產物(100X，經步驟e和步驟f)。g)制備標題化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在4(TC下在30分鐘內將步驟f的異氰酸酯的甲苯溶液(301kg，約34%)加至步驟a的氟胺(109kg)的四氫呋喃溶液(948kg)中，并用四氫呋喃(48kg)洗滌管線。將混合物攪拌約3小時直至完全溶解。通過TLC檢測殘余的氟胺，并且加入額外量的異氰酸酯溶液(6kg，約34%，在甲苯中)，并且在4(TC下將混合物攪拌1小時，并再次通過TLC進行檢測。在T夾套二5(TC下通過減壓蒸餾(300至20毫巴)去除溶劑。在25。C下將乙醇(663kg)加至殘余物中，并經2.5小時將混合物加熱至4(TC至45°C，并在此溫度下攪拌大約2小時直至完全溶解。實施例58小-(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-N'-(4-(2-甲某丙氧某)苯;s鴨)隨貼隱白麵微掘燃在43C下在40分鐘內將之前制備的43。C的酒石酸(41kg)的乙醇溶液(480kg)加到實施例57(g)中制備的乙醇溶液中，并用16kg乙醇洗滌管線。將該溶液冷卻至37t:，并用ACP-103形式C(O.5kg)誘導結晶，并且產物在約34t:下結晶。在此溫度下，將懸浮液攪拌30分鐘，然后經2.5小時將其冷卻至2°C，并在此溫度下再攪拌2.5小時。將產物離心(分2次加料)，并用乙醇(3X15kg/加料)洗滌濾餅。在45t:下在真空(50至5毫巴)下將獲得的粗產物干燥約49小時20分鐘，在3mm下過篩，并在真空下再干燥5小時。粗品的產量214kg(86.0%)。實施例59小-(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-N'-(4-(2-甲某丙氧某)苯;s鴨)隨貼隱白勺,A白麵微掘燃將實施例58的粗制酒石酸鹽(212kg)在73"至75"下(回流)在乙醇(948kg)中加熱約1小時直至溶解。將熱混合物通過0.3iim的濾芯進行過濾，用乙醇(30kg)洗滌管線，并且將整體加熱至回流約O.5小時。經大約1小時將溶液冷卻至49t:，并且用N-(4-氟節(jié)基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽(0.4kg)誘導結晶，并且產物在48t:下結晶。在此溫度下將懸浮液攪拌30分鐘。然后，經8小時將懸浮液冷卻至-l(TC，并在此溫度下再攪拌8小時。將產物離心(分2次加料)，并用冷乙醇(3X21kg/加料)洗滌濾餅。在真空下(50至5毫巴)在45t:下將潮濕的產物干燥40.5小時。根據如下說明的步驟對得到的產物進行再加工。產量189kg(89.2%)。再加工步驟#1:將酒石酸鹽游離堿化以分離出作為固體的脲在約15分鐘內將NaOH30%(50kg)加至水(378kg)、甲苯(983kg)以及酒石酸鹽(189kg)的懸浮液中。將混合物加熱并在38。C下攪拌45分鐘，加入額外的NaOH30%(6kg)使pH達到12至14。將該混合物在38t:下攪拌30分鐘直至完全溶解，并檢測pH。然后，將反應混合物在3『C下靜置、分層、并除去水層。在3『C下，用水(378kg)洗滌有機相，并且在45至5(TC下在真空下(200至80毫巴)將甲苯蒸餾至大約380L。在48。C下將庚烷(776kg)加至蒸餾殘余物中以結晶出脲。然后，在5(TC下將懸浮液攪拌30分鐘，在大約3小時內將其冷卻至rc，并在此溫度攪拌i小時。將產物離心(分2次加料)，并用冷庚烷(2X27kg/加料)洗滌濾餅。在5(TC下在真空(40至1毫巴)下將潮濕的產物(脲)干燥約12小時，并且在2mm下過篩。產量147kg(91.5%)。步驟#2:通過加入酒石酸再次形成酒石酸鹽在40。C至45。C下攪拌脲(147kg)的乙醇溶液(535kg)直至完全溶解，在0.3ym的濾芯上將該溶液過濾，并用乙醇(59kg)洗滌管線。在4(TC至45t:下在40分鐘內通過0.3iim的濾芯將酒石酸(26.3kg)的乙醇溶液(223kg)加至脲(147kg，來自步驟#1)的乙醇溶液(594kg)中，并用乙醇(19kg)洗滌管線和反應器。在引入過程中，產物結晶。然后，在43t:下將懸浮液攪拌30分鐘，然后經大約6小時將其冷卻至-51:，并在此溫度下攪拌2小時。將產物離心(分3次加料)，并用冷乙醇(2X19kg/加料)洗滌濾餅。在45t:在真空(40至7毫巴)下將潮濕的產物干燥約34小時，在3mm下過篩，并繼續(xù)干燥(20至7毫45巴，45。C)另外6小時以產生干燥的晶型A。產量167kg(96.8X)。實施例60小-(4-氟芐某)-^(1-甲某哌啶-4-某)-N'-(4-(2-甲某丙氧某)苯;s鴨)隨貼隱白勺,c白麵微掘燃將實施例59的晶型A(167kg)在預先過濾并脫氣的甲基乙基酮(942kg)中的懸浮液加熱至6(TC，并且在此溫度下攪拌大約2小時。用晶型C(5.6kg)在甲基乙基酮(41kg，過濾并脫氣)中的懸浮液對該懸浮液誘導結晶，并且在6(TC下再攪拌12小時。取樣以檢測向晶型C的完全轉化。經4.5小時將混合物冷卻至15°C，并在此溫度下攪拌2小時；然后，將產物離心(分2次加料)，并用冷的甲基乙基酮(2X34kg/加料)洗滌濾餅。在45t:下將潮濕的產物干燥1小時，然后在45t:下在真空下(500毫巴至最大，經5小時)干燥約18.5小時，并將該產品在3mm下過篩，并將其包裝。通過使用無氧環(huán)境來防止產物的氧化作用。產量160kg(95.8%)。檢測產物中的雜質l和2。已發(fā)現，沒有檢測到雜質2，并且檢測到小于0.2%的雜質1。實施例61:晶型C的穩(wěn)定件將第一批晶型C在25t:下暴露至60X的RH(相對濕度)達12個月，并且將第二批在4(TC下暴露至75%的RH達6個月。在所有檢測條件下沒有觀察到多晶型純度方面的變化，并且晶型C是唯一被檢測到的多晶型。檢測各批次的外觀、總藥物測定、相關物質、水分、以及雜質D的存在。通過對顏色均一度、外來材料以及質地進行目測來對原料藥物質的外觀進行評估。在帶有UV檢測的HPLC系統(tǒng)上在226nm處進行總藥物測定。在3(TC下使用WatersXTerraRP185iim(4.6X250mm)柱。流動相是乙腈5mM乙酸銨，pH10.0(46:54v/v)。注射體積是20iiL。運行時間是30分鐘，流速為1.OmL/min。使用帶有UV檢測的梯度反相HPLC在226nm處對相關物質進行分析。在35"C下使用WatersSymmetryC183.5ym，(15X4.6mm)柱。流動相A是含有0.1%TFA的水，并且流動相B是含有0.1%TFA的乙腈。注射體積是20iiL。運行時間為35分鐘，流速為1.OmL/min。通過峰面積百分比對相關物質進行定量。用737卡爾'費歇爾電量分析滴定器(KarlFischerCoulometrictitrator)對濕度進行確定。該裝置使用Hydranal-CoulomatAG以及Hydranal標準-0.1%的水檢測溶液-CoulomatAG進行操作。表10和11報告了間隔一個月所測量的結果?；谶@些結果，預期當在25°C以及60%的RH下儲存在時晶型C將穩(wěn)定至少2年。表IO.晶型C在25。C以及60XRH下的穩(wěn)定性46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>c=與對照一致；NT=未進行測試表ll.晶型C在75X的RH以及25。C下的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實施例62:粒度分布測試實施例56的產物的粒度分布。結果說明，大約90X的顆粒具有35iim或更小的直徑，大約50%的顆粒具有18iim或更小的直徑，并且大約10%的顆粒具有5iim或更小的直徑。測試實施例60的產物的粒度分布。結果說明，大約90X的顆粒具有55iim或更小的直徑，大約50%的顆粒具有30iim或更小的直徑，并且大約10%的顆粒具有9ym或更小的直徑。權利要求制備N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C的方法，該方法包括將有機溶劑脫氣；將N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽懸浮在該溶劑中；并且在基本無氧的環(huán)境中攪拌該懸浮液。2.如權利要求1所述的方法，其中所述有機溶劑是甲基乙基酮。3.如權利要求1所述的方法，其中所述有機溶劑是四氫呋喃或丙酮。4.如權利要求1所述的方法，其中所述攪拌是在惰性氣體下進行的。5.如權利要求1所述的方法，其中所述惰性氣體是氮氣或氬氣。6.如權利要求1所述的方法，其中將N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽懸浮在所述溶劑中包括將N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型A懸浮在所述溶劑中。7.N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型，其中顆粒大小是5至200iim。8.如權利要求7所述的晶型，其中在所述晶型中大約90%的顆粒具有大約55iim或更小的顆粒大小。9.如權利要求7所述的晶型，其中在所述晶型中大約50^的顆粒具有大約30iim或更小的顆粒大小。10.如權利要求9所述的晶型，其中在所述晶型中大約10%的顆粒具有大約lOym或更小的顆粒大小。11.如權利要求7所述的晶型，其中所述晶型是晶型C。12.獲得如權利要求7所述的晶型的方法，包括研磨^(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽固體。13.合成N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的方法，包括在碘化鉀以及碳酸鉀的存在下，將4-羥基苯甲醛與異丁基溴反應以生成4-異丁氧基苯甲醛；將該4-異丁氧基苯甲醛與大約1.5當量的NH2OH反應以生成4-異丁氧基苯甲醛月虧；在拉尼鎳及大約13至大約16當量NH3的存在下，將該4-異丁氧基苯甲醛肟與H2反應，以生成(4-異丁氧基苯基)甲氨基乙酸鹽；將該(4-異丁氧基苯基)甲氨基乙酸鹽與大約30XNaOH反應并用甲苯進行萃取，以生成(4-異丁氧基苯基)甲胺；在甲苯的存在下，將該(4-異丁氧基苯基)甲胺與HC1以及COC^反應，以生成1-異丁氧基-4-(異氰酰甲基)苯；并且將該1-異丁氧基-4-(異氰酰甲基)苯與N-(4-氟芐基)-1-甲基哌啶-4-胺反應，以生成N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲。14.如權利要求13所述的方法，其中所述方法的產物包括按重量計小于約0.2%的雜質1雜質l。15.如權利要求13所述的方法，其中所述方法的產物包括按重量計小于約0.1%的雜質2:16.如權利要求13所述的方法，其中所述方法的產物基本上不包含雜質2。17.合成N-(4-氟芐基)-卜甲基哌啶-4-胺的方法，包括在112以及碳載鈀的存在下將N-甲基哌啶酮與4-氟芐胺反應。18.合成N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的方法，包括在乙醇的存在下將N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲與酒石酸反應。19.固體產物，包含N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C以及按重量計小于約0.2X的雜質1:雜質l20.固體產物，包括N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸鹽的晶型C以及按重量計小于約O.1%的雜質2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>雜質221.如權利要求20所述的固體產物，基本上不包含雜質2。全文摘要本發(fā)明披露了用于合成N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的方法。在此還披露了N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的半酒石酸鹽以及用于獲得這種鹽的方法。進一步披露了N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其半酒石酸鹽的不同晶型，包括不同的多晶型以及溶劑化物。文檔編號C07D211/58GK101778821SQ200880021061公開日2010年7月14日申請日期2008年5月13日優(yōu)先權日2007年5月15日發(fā)明者博-拉格瑪·托爾夫,米克爾·B·蒂格森,納塔利·施林格申請人:阿卡蒂亞藥品公司