專利名稱：氫化吡啶衍生物及其鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及氫化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基 -2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶及其鹽的制備方法。
背景技術：
氫化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- (a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5，6，7-四氫噻吩并 [3， 2-C]吡啶l結構式為、<formula>complex formula see original document page 5</formula>
氫化吡啶衍生物1的鹽具有血小板凝集抑制作用，具有良好的口服吸收性，較強的代 謝活性且毒性弱，因此是一種很有發(fā)展前途的抗凝藥。
氫化吡啶衍生物1的制備方法主要以a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基鹵素2 (其中X=F, CI， Br ,1)和2-氧-2, 4， 5, 6, 7, 7 a -六氫噻吩并[3, 2-C]吡啶鹽3 (其中HA=HCI， H2S04, HBr, HI 等)縮合而得到。
3
EP-192535號公報記載了 2-氧-2， 4, 6, 7， 7 a -六氫噻吩并[3， 2-C]吡啶鹽的制備方法， 但是該專利方法合成的步驟多、收率較低、合成成本高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
EP-542411號公報中記載了 2-乙酰氧基_5- ( a -環(huán)丙基羰基_2-氟芐基)-4， 5， 6， 7_四氫 噻吩并[3， 2-C]吡啶加成鹽的方法，但是專利中披露的方法很難得到單一晶型的晶體。
a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基卣素的化學合成方法較多。本發(fā)明對該化合物合成路線進行了 優(yōu)化，選擇了一條收率較高、成本較低的路線。

發(fā)明內容
本發(fā)明之前的公開技術中還沒有發(fā)現(xiàn)一種較好的合成2-乙酰氧基-5- (a-環(huán)丙基羰基 -2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶及其鹽的方法。本發(fā)明提供了一種操作簡便、 成本低廉、收率較高、反應條件易于實現(xiàn)且適合工業(yè)化生產(chǎn)2-乙酰氧基_5-(cl-環(huán)丙基-2-氟節(jié)基) -4,5,6,7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶的制備方法，本發(fā)明還提供了具有上述優(yōu)點的 2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4, 5， 6, 7-四氫噻吩并[3, 2-C]吡啶鹽的制備方 法。
本發(fā)明的2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡 啶的制備方法包括如下步驟
1)中間體a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基鹵素2的制備步驟<formula>complex formula see original document page 6</formula>
a. 2-氟芐基溴在溶劑中與鎂條反應生成格氏試劑，然后與環(huán)丙基氰反應生成中間 體5。
b. 中間體5與卣化試劑進行鹵化反應，得到中間體2(中間體2中的基團x代表鹵 素，具體為C1、 Br、 1)。
2)中間體2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7 a -六氫噻吩并[3, 2-C]吡啶鹽3的制備步驟:
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
c. 中間體6在堿性環(huán)境中脫酸后與保護試劑反應，將胺基進行保護，得到中間體7。
d. 中間體7的2位進行氧取代反應，得到中間體8。
e. 中間體8在酸性環(huán)境中脫去胺基保護基，得到中間體3。
3) 2-乙酰氧基-5- (a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶及其
鹽的制備步驟<formula>complex formula see original document page 7</formula>
f. 在堿性條件下，中間體2和中間體3在溶劑中發(fā)生縮合反應生成中間體9。
g. 中間體9與酰化試劑進行酯化反應，生成氫化吡啶衍生物l。
h. 在溶劑中氫化吡啶衍生物1和需要的酸生成鹽。
本發(fā)明步驟a: 2-氟芐基溴在無水乙醚或四氫呋喃中與鎂條反應生成格氏試劑。反應 溫度0"C-60'C，反應時間2-5小時，反應完成后，與環(huán)丙基氰進行縮合反應，反應溫度0 °C-60°C，反應時間4-6小時，反應完成后，常溫水解，硅膠柱(石油醚乙醚=4; 1)純 化或者減壓分餾純化得到中間體5。
步驟b:在溶劑中，中間體5和能夠提供鹵素的化合物進行鹵化取代反應，生成中間體 2，本反應鹵元素提供劑是鹵素(氯氣，溴素，碘)或NBS，反應溶劑是能夠溶解中間體5且對 該反應沒有副作用發(fā)生的溶劑，反應溫度隨試劑或者溶劑的變化而變化，但通常是 0°C-60°C，反應時間也是隨著試劑或者溶劑的變化而變化，通常是4-10小時，反應完成后， 進行減壓蒸餾或硅膠柱純化，得到中間體2。
步驟c: 4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶鹽在溶劑中用堿脫去酸后，和保護基進行氨 甲基化反應，所有的4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶的鹽都可以用能脫除酸的無機堿或有 機堿在溶劑中進行脫酸反應，最常用的無機堿是NaOH或KOH，有機堿是吡啶或三乙胺，脫 酸反應溫度是-10'C-6CTC，時間是l-2小時，酸脫除后，就可以進行保護氨基，基團R指 用于氨基保護的的甲基化試劑，甲基化試劑很廣泛，只要能生成穩(wěn)定的產(chǎn)物且容易脫去保 護的試劑都可以，如Fmoc-Cl,TBS-Cl, (Ph) 3CC1等，反應溶劑只要能溶解反應物，且對反 應沒有影響的溶劑都可以，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，異丙醚，二氯甲垸等，反應溫度 隨試劑或者溶劑的變化而變化,通常是-40'C-6(TC，反應時間也是隨著試劑或者溶劑的變
化而變化，通常是4-8小時，反應完成后，用常規(guī)的后處理方法就能得到中間體7。
步驟d:中間體7在溶劑中和正丁基鋰反應，然后用原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者
硼酸正丁酯取代，最后用雙氧水水解，反應溶劑是無水乙醚、四氫呋喃或二氯六環(huán)，反應
溫度隨試劑或者溶劑的變化而變化，通常是10°C-80°C，反應時間也是隨著試劑或者溶劑的 變化而變化，通常是4-12小時。反應完成后，用常規(guī)的后處理方式就可以得到中間體8。
步驟e:中間體8在溶劑中，酸性條件下脫去保護，溶劑是無水乙醚、四氫呋喃、氯仿、 二氯甲垸中的一種或者幾種，酸主要是各種無機酸，如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氯化氫氣體 等，優(yōu)選氯化氫氣體。在25°C-8(TC下反應，反應時間是隨著試劑或者溶劑的變化而變化， 通常是4-16小時，反應完全后，用常規(guī)方法得到中間體3。
步驟f:中間體2和中間體3在溶劑中發(fā)生縮合反應，添加三乙胺或者吡啶做催化劑和 捕酸劑，反應溶劑只要不阻礙反應，沒有特別規(guī)定，例如乙垸、環(huán)己垸、石油醚、苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、丙酮、N、 N-二甲基甲酰胺、丁酮、 乙酸乙酯等。反應在25t)-10(TC下完成，反應時間隨著試劑或者溶劑的變化而變化，通常 是3-8小時。
步驟g:中間體9在溶劑中發(fā)生酯化反應，酰化劑是醋酸，醋酐，乙酰氯，醋酸乙酯， 醋酸五氟苯酯等，用吡啶、DMAP、 TMEDA或三氟化硼的乙醚復合物做催化劑，溶劑只要不阻 礙反應，對原料有一定的溶劑度之外，沒有特別的限定，可以是乙腈、四氫呋喃、無水 乙醚或二氧六環(huán)等。無機酸通常是硫酸、'鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等。反應在25'C-60'C下完 成。反應時間隨著試劑或者溶劑的變化而變化，通常是4-28小時，常規(guī)方法后處理得到l。
步驟h: 2-乙酰氧基-5- (a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡 疲在溶劑中與酸反應生成鹽，該反應的酸根據(jù)需要可以是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、 硫酸、枸櫞酸、馬來酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸或對甲苯磺酸等，對于所使用的溶劑， 只要不阻礙反應，對原料有一定的溶解度之外，沒有特別的限定，可以是苯、甲苯、二氯 甲垸、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、異丙醚、乙腈等，反應溫度隨試劑或溶劑等的變化而
變化，但通常是-icrc-8crc，反應時間也隨著試劑或溶劑的變化而變化，通常需要io分鐘
到4小時，反應完成后，用常規(guī)的方法處理就可得到目標產(chǎn)物，這種方法得到的目標產(chǎn)物 各種晶型混合的產(chǎn)物，如制備單一晶型的目標產(chǎn)物，需在反應完成后，加入目標產(chǎn)物的晶 種，放置析晶，就可得到較純的單一晶型的目標產(chǎn)物。
本發(fā)明提供2-乙酰氧基_5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5, 6, 7-四氫噻吩并[3, 2-C] 吡啶及其鹽的制備工藝，反應條件溫和，易于實現(xiàn)放大生產(chǎn)，且可以通過控制反應溫度、
反應時間、攪拌效果等因素，能夠提高2-乙酰氧基-5-( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5, 6， 7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶及其鹽的合成收率及成品質量，有效地降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化 生產(chǎn)。 —
以上所述的NBS為N-溴代丁二酰亞胺試劑，F(xiàn)moc-Cl為芴甲氧羰酰氯，TBS-C1為叔丁 基二甲基氯硅垸，(Ph) 3CC1為三苯基氯甲烷，DMAP為4-二甲氨基吡啶，TMEDA為四甲 基乙二胺。
具體實施例方式
現(xiàn)通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，但并非限定本發(fā)明的范圍。
實施例l環(huán)丙基-2-氟芐基酮的制備
在含有14. 4g (0.6mol)鎂條的100ml無水四氫呋喃溶液中，邊攪拌邊滴加2-氟芐基 溴104g (0. 55mol)和無水四氫呋喃400ml的混合溶液，滴加完畢后，室溫攪拌1小時，之 后攪拌加熱回流2小時，反應完畢，放置至室溫后，在反應體系中攪拌滴加37g (0.卩5mo1) 環(huán)丙基氰和250ml無水四氫呋喃的混合液，滴加完畢，室溫攪拌2小時后，加熱回流攪拌 反應2小時，反應結束后，向反應體系中緩慢滴加飽和的氯化銨的水溶液300ml，然后用 CH2Cl2萃取，萃取溶液依次用飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，減 壓蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠柱層析(洗脫劑為石油醚)進行純化，得到黃色油狀物 68g，收率69%。
'H剛R (CDCI3) S ppm:0.85-0.88(2H,m)， 1.03-1.17 (2H, m) ， 1. 97-2. 01 (1H， m)， 3. 86 C2H, s),7. 03—7. 24(4H, m).
質譜(CI， m/z) :179(M++1)
實施例2 a -環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基溴的制備
將實施例1得到的環(huán)丙基-2-氟芐基酮68g (0. 38mol)溶解在800ml 二氯甲烷中，攪拌 下滴加64g (0.4mol)溴素，滴加完畢后，回流攪拌反應8小時，反應完畢后，將反應溶液 緩慢的倒入冰水混合物中分液，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，依次用飽和NaHC03水溶 液、飽和食鹽水洗滌，'無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的油狀物用硅膠柱層析(洗 脫劑為石油醚乙醚=3:1)進行提純，得到a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴76g(0.29mo1)，收 率77. 5%。
麗R (CDCI3) Sppm:0.91—0.99(2H,m)， 1. 00-1. 15 (2H， m) ， 2. 11—2. 13(1H, m) ， 5.94 -5.95(1H，m)， 7. 03-7. 48 (4H, m).
質譜(CI， m/z) :259(M++1)
實施例3 N-三苯基-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3, 2-C]吡啶的制備
4, 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶鹽酸鹽17. 5g (0. lmol)，溶于100ml 二氯甲垸中，常溫 下滴加4g(0. lmol)NaOH溶解在50ml水中的溶液，滴加完畢，然后常溫攪拌反應2小時， 分液，有機層用lmol/ml稀鹽酸水溶液洗滌，然后依次用飽和的NaHC03水溶液、飽和食鹽 水洗滌后，無水硫酸鈉干燥4小時，過濾，加入14ml三乙胺，攪拌下滴加27. 9g三苯基氯 甲垸和50 mlCH2Cl2溶液，滴加完畢，室溫反應6小時，分液，有機層用飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑至干。得到粘稠液體，然后加入無水乙醚，析出固體，過 濾，無水乙醚洗滌濾餅，烘干得類白色固體32g，收率84%。
熔點147°C-151°C
^ NMR (CDCI》Sppm:2. 34-3.pl (4H,m)， 3.34(lH，s)， 6.43 (d, j=6. 5 Hz， 1H)， 6.82 (C， j二6.5 Hz， 1H)， 6.90-7.52 (15H, m)
質譜(CI, m/z) :382(M++1)
實施例4 2-氧-N-三苯基-2, 4, 5, 6, 7, 7a-六氫噻吩并[3, 2-C]吡啶的制備 將實施例3得到的N-三苯基-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶10. 8g (0. 028mol)溶 解于120ml無水四氫呋喃中，室溫下，滴加12ml正丁基鋰，滴加完畢，室溫反應1小時后， 將反應體系降至-l(TC，滴加原甲酸三乙酯9ml和100ml的四氫呋喃的混合液，滴加完畢后， 室溫反應l小時，然后加入20ml雙氧水，回流反應5小時，反應完成后，加入200mlCH2Cl2 萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑至干，剩余物加入無水 乙醚，析出固體，抽濾烘干得到類白色固體8.5g(0.0218mo1)，收率77%。 镕點=210°。(分解)
力NMR (CDCI3) Sppm:1.43-3.74 (6H， m)， 4.06((1H,m)， 6.00(1H， s) ， 7. 48-7. 68 (15H，
m)
質譜(CI， m/z) :390(M++1)
實施例5 2-氧-2, 4， 5， 6, 7, 7a-六氫噻吩并[3， 2-C]吡啶鹽酸鹽的制備
將實施例4得到的2-氧-N-三苯基-2,4,5,6,7，7a-六氫噻吩并[3,2-C]吡啶 8.5g(0.0218mol)溶解于300ml無水乙醚中，機械攪拌下通入干燥的氯化氫氣體，有固體析 出，等反應完全后，過濾固體，用無水乙醚洗滌，烘干，得到類白色固體3.9g，收率92.6%。
熔點=210"(分解)
NMR (DMS0-d6) S ppm:4. 46—4. 80 (2H， 2d)， 4.56-4.96 (1H， m)， 6.45 (1H， s) 質譜(CI， m/z) :156(M++1)
實施例6 5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并[3, 2-C] 吡啶的制備
將實施例5得到的2-氧-2,4，5,6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-C]吡啶鹽酸鹽3. 9g溶于 120mlDMF中，添加實施例2得到的a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴4. 8g和三乙胺10ml，回流 反應6小時。然后向反應體系中加入50ml純凈水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑為石油醚乙 酸乙酯=3:1)進行提純后，得到油狀物2.6g，收率:3將，
'H NMR (CDCI3) S卯m:0.75-0. 94(2H，m)， 0.99-1.12 (2H， m) , 1. 83-2. 04(1H， m)， 2. 01 -2. 15(1H，m)，2.25-2. 55和2.47-2.60(合計2H，各m) ， 2.85和3.12 (合計2H，各 d， J=12. OHz) ， 3. 88-4. 01和4. 03-4. 12 (合計1H，各s) , 7. 10-7. 45他m).
質i普(CI， m/z) :332 (MM) ，262
分析元素C18H18FN02S，計算值C， 65.23; H， 5.48; N， 4.23;
實測值C， 65.07; H， 5.57; N， 4.20。
實施例7 2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3， 2-C] 吡啶的制備
將實施例6得到的5- (a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并 [3， 2-C]吡啶2. 6g溶解在20ml乙腈中，然后添加乙酸酐6ml和少許濃H2S04，室溫攪拌1 小時后，回流反應6小時，反應結束后，向反應體系中加入30ml純凈水，用乙酸乙酯萃取 反應液，萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到油狀物， 然后加入石油醚，得類白色固體，用無水乙醚重結晶，得到類白色結晶體1.95g，收率67%.
熔點119°C-121°C。
NMR (CDCI3) S ppm:0.82-0. 95(2H，m)， 0.99-1.18 (2H， m) ， 2. 27(3H, s), 2. 21-2. 34
(lH,m)，2.70-2.95(4H，m)，3.46aH, d，J=l 5.0Hz) ，3.56 (lH,d，J=l5,0Hz), 4.82 (1H， s), 6.25(lH，s)， 7. 12-7. 55(4H'm).
IR譜(KBr) v^cm—1:1758, 1704
質i普(CI， m/z) :374(r+l), 304
分析元素C2。H2。FN03S，計算值C， 64.32; H， 5.40; N， 3.75;
實測值C， 64,45; H， 5.39; N， 3.74。
實施例8
2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3, 2_C] 吡啶鹽酸鹽的制備
將實施例7得到的2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4, 5, 6， 7-四氫噻吩并 [3，2-C]吡啶8g溶解在無水乙醇50ml中，室溫攪拌下，緩慢滴加20ml5《的無水乙醇的氯化 氫溶液，至反應完全，然后加熱回流l小時，活性炭脫色后，放置至室溫，加入少量晶種， 24小時后，有晶體析出，等有大量晶體析出后，過濾，洗滌，6(TC烘干，得到白色晶體7.3g， 收率;83%。
熔點134°C-136°C。
'H麗R(CDCl3) S卯m:0.94-0. 98(1H，m)， 1.08-1.16 (2H， m) ， 1. 23-1. 32 (1H， m), 1. 86-1. 96 (1H， m) ， 2. 28 (3H， s) ， 3. 09-3: 20 (2H， m) ， 3. 57-4. 28 (4H, m) ， 6. 03(1H， s), 6. 45 (1H， brs)， 7. 35-7. 55 (3H， m). 7. 66-7. 73 (1H， m)
IR譜(KBr) v^cm—1:1758， 1704
質譜(CI， m/z) :374(M++1)，30權利要求
1.一種氫化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟①.中間體α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基鹵素的制備a.2-氟芐基溴在溶劑中與鎂條反應生成格式試劑，然后與環(huán)丙基氰反應，生成中間體5；b.中間體5與鹵化試劑進行鹵化反應，得到中間體2；②.中間體2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-C]吡啶鹽3的制備c.4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶鹽6在堿性環(huán)境中脫酸后，將氨基進行保護，得到中間體7；d.將中間體7的2位進行氧取代反應，得到中間體8；e.中間體8在酸性條件下，脫去氨基保護，得到中間體3；③.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶的制備f.中間體2與中間體3在堿性條件下發(fā)生縮合反應，生成中間體9；g.中間體9與乙?；噭┓磻?，得到產(chǎn)物2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶1。
2. —種氫化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4， 5， 6， 7_四氫噻 吩并[3，2-C]吡啶鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括權利要求l中的步驟以及步驟h: 2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基_2-氟芐基)-4， 5， 6， 7-四氫噻吩并[3, 2-C]吡啶與需要的酸 反應，得到2-乙酰氧基-5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4， 5， 6, 7-四氫噻吩并[3， 2-C]吡啶 的鹽。
3. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟a中用于制備格氏試劑的溶 劑是無水乙醚或四氫呋喃。
4. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟a中制備格氏試劑的溫度是 隨試劑的不同而不同的，通常為0°C-60°C，反應時間也隨試劑的不同而不同，通常為2-5 小時。
5. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟a中格氏試劑與環(huán)丙基氰進 行縮合反應的溫度隨試劑的不同而不同，通常為0°C-60°C，反應時間也隨試劑的不同而不 同，通常為4-6小時。
6. 如權利要求t或2所述的制備方法，其特征在于步驟b中鹵元素提供劑是鹵素或 NBS，其中鹵素為氯氣、溴素或碘。
7. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟b中反應溫度隨試劑的不同 而不同，通常為0℃-60℃，反應時間也隨試劑的不同而不同，通常為4-10小時。
8. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟c中原料4， 5， 6， 7-四氫噻吩 并[3,2-C]吡啶鹽脫去酸所用的堿為無機堿或有機堿，其中無機堿為NaOH或KOH，有機堿為 三乙胺或吡啶。
9. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟c中氨基保護基為所有能反 應且比較容易脫去保護的保護基，優(yōu)選芴甲氧羰酰氯、叔丁基二甲基氯硅烷或三苯基氯甲 烷。
10.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟C中反應溫度隨溶劑的不同 而不同，通常反應溫度-4(TC-6(TC，反應時間也隨溶劑的不同而不同，通常為4-8小時?！?br> 11.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟d中中間體7在溶劑中先和 正丁基鋰反應，然后和原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者是硼酸正丁酯進行取代反應，最 后用雙氧水水解，雙氧水的濃度優(yōu)選30%。
12. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟e中脫氨基保護所用的酸是 硫酸、鹽酸、氫溴酸或氯化氫氣體，優(yōu)選氯化氫氣體。
13. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟e中脫保護所用的溶劑是無 水乙醚、四氫呋喃、氯仿或二氯甲烷，優(yōu)選無水乙醚、四氫呋喃。
14. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟e中反應的溫度隨著溶劑的 不同而不同，通常為25°C-80°C，反應的時間隨著溶劑和反應溫度的不同而不同，通常為 4-16小時。
15. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟f中所用的催化劑和捕酸劑 是三乙胺或吡啶。
16. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟g中所用的?；瘎┦谴姿?、 醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯或醋酸五氟苯酯，優(yōu)選醋酸或醋酐。
17. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟g中所用的催化劑是吡啶、 DMAP、 TMEDA或三氟化硼的乙醚復合物。
18. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟h中所用的酸是濃硫酸、鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、枸櫞酸、馬來酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸和對甲苯磺酸中 的任一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及氫化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶及其鹽的制備方法。本方法通過制備兩個主要中間體α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基鹵素2(其中X＝F，CL，Br，I)和2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-C]吡啶鹽3(其中HA＝HCL，H₂SO₄，HB_r，HI等)，兩個主要中間體縮合得到的產(chǎn)物經(jīng)醋酐酯化得到目標產(chǎn)物。目標產(chǎn)物和所需要的酸加成鹽，在析晶的過程中，添加所需要的晶種得到晶型單一的晶體。
文檔編號C07D495/04GK101343278SQ200810144299
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月2日 優(yōu)先權日2007年12月11日
發(fā)明者白文欽, 趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司