專利名稱：制備1-鹵代-2,7-萘啶基衍生物的方法
專利說明制備1-鹵代-2，7-萘啶基衍生物的方法 本發(fā)明涉及一種制備1-鹵代-2，7-萘啶基衍生物的方法和一類能夠在該方法中用作反應(yīng)物的烯胺試劑。1-鹵代-2，7-萘啶基衍生物在藥物活性化合物的制備中用作中間體。例如，國際專利申請WO 02/068393中公開了一類苯丙氨酸烯酰胺衍生物(包括2，7-萘啶-1-基胺苯丙氨酸衍生物)作為有效的α4整聯(lián)蛋白抑制劑。1-鹵代-2，7-萘啶在這種苯丙氨酸烯酰胺衍生物的制備中用作中間體。
Ikekawa，N.(Chem.Pharm.Bull.，1958，6，269-72)第一次報(bào)導(dǎo)了以4-甲基煙酸為原料經(jīng)由2，7-萘啶-1-醇而合成1-氯-2，7-萘啶(CASNo.69042-30-4)。整個(gè)合成產(chǎn)率很低并且不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
之后Baldwin，J.J.(J.Org.Chem.，1978，43(25)，4878-80)報(bào)導(dǎo)了以3-氰基-4-甲基吡啶(CAS No.5444-01-9)為原料的改進(jìn)的1-羥基-2，7-萘啶合成方法。
在Baldwin的方法中，經(jīng)由N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的作用而將3-氰基-4-甲基吡啶轉(zhuǎn)化為N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶)乙烯胺(反式幾何結(jié)構(gòu)，CAS No.67988-51-6)。但是，該反應(yīng)需要高溫(150℃)和很長的反應(yīng)時(shí)間(16小時(shí))。此外，產(chǎn)物需要使用高溫和低壓，150-160℃，0.2mmHg，(US-4176183)來進(jìn)行蒸餾純化，總產(chǎn)率僅僅一般(63％)。由于反應(yīng)條件苛刻和需要蒸餾純化，該方法不便于大規(guī)模生產(chǎn)。
在Baldwin的方法中，在乙酸中通過溴化氫的作用而將N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶基)乙烯胺(CAS No.67988-51-6)轉(zhuǎn)化為2，7-萘啶-1-醇(CAS No.67988-50-5)。雖然反應(yīng)本身非常高效，但是產(chǎn)物的分離很困難。由于產(chǎn)物具有很強(qiáng)的水溶性，因此必須通過持續(xù)的萃取而從水性介質(zhì)中分離產(chǎn)物。在持續(xù)萃取之后，產(chǎn)物還需要進(jìn)一步經(jīng)過快速色譜，從而僅得到一般的產(chǎn)率。
可以在密封的反應(yīng)器中，在高溫下長時(shí)間加熱氯氧化磷中的萘啶酮而將2，7-萘啶-1-醇(CAS No.67988-50-5)轉(zhuǎn)化為，例如1-氯-2，7-萘啶(CAS No.69042-30-4)(參考US 4,859,671)，但是該方法僅僅得到一般的產(chǎn)物產(chǎn)率。在我們進(jìn)行時(shí)，該工藝，特別是在高濃度下操作時(shí)，由于反應(yīng)混合物趨于凝聚而使反應(yīng)、尤其是大規(guī)模反應(yīng)變化很大，從而產(chǎn)生分解、獲得較低產(chǎn)率和較低純度的產(chǎn)物。
WO 02/068393中還公開了一種使用N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶基)乙烯胺來制備1-鹵代-2，7-萘啶衍生物的方法。
現(xiàn)在我們研發(fā)了一種經(jīng)由環(huán)化的烯胺而合成1-鹵代-2，7-萘啶衍生物的新方法，該方法尤其經(jīng)得起大規(guī)模合成的考驗(yàn)。該方法便于操作并且有利地提供清潔、高產(chǎn)率的結(jié)晶中間體，其制備過程不需要長時(shí)間反應(yīng)。
因此本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法
其中 X為Cl或Br； 該方法包括下列步驟 (i)在N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基縮醛存在下，使式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物
與式(II)化合物反應(yīng)
以得到式(III)的烯胺衍生物
其中R2和R3獨(dú)立地代表氫、Cl或Br；Cy代表N-連接的4-6員雜環(huán)，其中m為1或2；n為1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x為0、1或2；每個(gè)R獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基；R1代表氫或C1-6烷基； (ii)使式(III)的烯胺進(jìn)行環(huán)化，之后根據(jù)需要除去所有的Cl或Br原子，從而得到式(IV)化合物
(iii)使式(IV)化合物與鹵化試劑反應(yīng)，以得到式(I)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物中的X為Cl原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物中的X為Br原子。式(I)化合物中的X優(yōu)選為Cl。
適當(dāng)?shù)氖?A)化合物的例子包括3-氰基-4-甲基吡啶、2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、5-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、6-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、3-氰基-2，5-二氯-4-甲基吡啶、3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶、3-氰基-5，6-二氯-4-甲基吡啶、2-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、5-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、6-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、3-氰基-2，5-二溴-4-甲基吡啶、3-氰基-2，6-二溴-4-甲基吡啶、3-氰基-5，6-二溴-4-甲基吡啶、2-溴-5-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、2-溴-6-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、5-溴-2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶和6-溴-2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶。式(A)化合物的特別例子包括3-氰基-4-甲基吡啶和3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，R2和R3各自為氫，則式(A)衍生物為3-氰基-4-甲基吡啶，且式(III)化合物為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3各自為Cl。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為氫，R3為Cl。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3各自為Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為氫，R3為Br。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為Cl，R3為Br。
在另一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，式(A)化合物為3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，m為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m為2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，n為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為2。
適當(dāng)?shù)?，m為1且n為2。
適當(dāng)?shù)兀琑代表氫或甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為C1-6烷基，尤其是甲基。
適當(dāng)?shù)?，R1代表氫或甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為C1-6烷基，尤其是甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，x為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x為1。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，x為2。
在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，Y代表-CHR-，尤其是-CH2-。
基團(tuán)Cy的適當(dāng)例子包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基和1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基。Cy的特殊例子包括吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基和2，6-二甲基嗎啉-4-基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Cy代表吡咯烷-1-基。
式(III)化合物的代表性例子包括4-[2-(吡咯烷-1-基)乙烯基]煙腈(nicotinonitrile)和2，6-二氯-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙烯基]煙腈。
化合物(III)的一個(gè)特殊例子為4-[2-(吡咯烷-1-基)乙烯基]煙腈。
式(III)化合物是新的并且代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。
式(III)化合物可以作為反型(entgegen)(E)或順型(zusammen)(Z)異構(gòu)體或作為其混合物而存在。本發(fā)明意圖包括單獨(dú)的異構(gòu)體及其任意比例的混合物。
式(IV)化合物可以作為互變異構(gòu)體而存在，本發(fā)明意圖包括單獨(dú)的互變異構(gòu)體及其任意比例的混合物。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物中某些取代基的存在使化合物可以作為鹽來使用。適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽。式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物及其鹽可以為溶劑化物的形式，例如水合物或醇化物，所有的這種溶劑化物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述方法的步驟(i)包括將式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物轉(zhuǎn)化為式(III)的烯胺衍生物。使用短時(shí)間的相對緩和的反應(yīng)條件有利地制備式(III)的烯胺。有利地，所得的產(chǎn)物方便地以高產(chǎn)率和高純度直接從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來，從而避免了溶劑萃取和進(jìn)一步純化的需要。
該反應(yīng)可以在兩個(gè)階段中進(jìn)行。通常，在第一個(gè)階段中使式(II)化合物，例如吡咯烷與N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基縮醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在升高的溫度，例如回流下縮合約0.5-5小時(shí)，通常1.0-1.5小時(shí)。對剩余的揮發(fā)物進(jìn)行蒸餾之后，可以將所得的縮合混合物就此用在反應(yīng)的下一個(gè)階段中。通常將式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物在適當(dāng)?shù)娜軇?，?yōu)選低級醇，例如異丙醇中成漿，之后加入第一階段的縮合產(chǎn)物。在室溫下適當(dāng)攪拌反應(yīng)混合物，或者在升高的溫度，例如回流下加熱混合物約0.5-6小時(shí)，通常1.5-2.0小時(shí)。可以進(jìn)一步加入縮合產(chǎn)物以使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行至完全。除去溶劑之后可以過濾所得的結(jié)晶漿液。當(dāng)式(A)化合物為3-氰基-4-甲基吡啶時(shí)，發(fā)現(xiàn)通常可以以87％的產(chǎn)率獲得所得到的式(III)的烯胺。
該方法的步驟(ii)包括對式(III)的烯胺進(jìn)行結(jié)晶，之后根據(jù)需要除去所有的Cl或Br原子，從而得到式(IV)的1-羥基-2，7-萘啶。
可以在任選的三氟乙酸的存在下，使用HBr、HCl或H3PO4，通常為HBr或HCl，典型地為HBr或HCl水溶液方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇ǔＪ撬嵝匀軇?，例如乙酸中進(jìn)行。作為說明，通?？梢栽?-25℃，典型地10-15℃下在乙酸中攪拌式(III)的烯胺，之后以一定速率加入三氟乙酸以維持反應(yīng)溫度?？梢詫⑺玫幕旌衔锛尤氲剿虷Br或HCl，通常是在乙酸中的HBr中，將反應(yīng)溫度保持在25-60℃，通常是40-50℃下。一旦反應(yīng)完成就可以在真空蒸餾，通常是與甲苯的共沸下除去溶劑。適當(dāng)?shù)丶尤肫渌軇?，通常是低級醇，例如乙醇，產(chǎn)物經(jīng)進(jìn)一步濃縮后作為HBr或HCl鹽而從溶劑中沉淀出來。
在一個(gè)可選的方法中，可以使用濃鹽酸來環(huán)化烯胺。作為說明，通常在0-25℃下將式(III)的烯胺加入到鹽酸中。將所得混合物加熱至60-100℃，通常為80℃。一旦反應(yīng)完成就可以在真空蒸餾下除去溶劑。適當(dāng)?shù)丶尤肫渌軇?，通常是醇，例如正丙醇或?2-醇，產(chǎn)物經(jīng)進(jìn)一步濃縮后作為HCl鹽水合物而從溶劑中沉淀出來。
可選地，一旦反應(yīng)完成就可以將反應(yīng)冷卻至室溫并過濾收集產(chǎn)物。
將3-氰基-4-甲基吡啶用在該方法的步驟(i)中時(shí)，發(fā)現(xiàn)通常可以以96％的產(chǎn)率獲得所得到的式(IV)化合物。作為HBr或HCl鹽來進(jìn)行分離則有利地消除了進(jìn)一步的溶劑萃取和純化的需要。
當(dāng)式(III)的烯胺衍生物含有Cl或Br原子時(shí)，在環(huán)化之后將其全部除去。通常，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，例如鈀碳存在下，在乙酸鈉存在下于適當(dāng)?shù)娜軇?，例如低級醇，如甲醇中用氫氣處理環(huán)化的中間體。發(fā)現(xiàn)通?？梢砸?4％的產(chǎn)率獲得所得到的式(IV)化合物。
該方法的步驟(iii)包括將式(IV)的羥基衍生物轉(zhuǎn)化為式(I)的鹵代衍生物。通常，該羥基衍生物作為HBr或HCl鹽來使用。有利地，在鹵化反應(yīng)中使用鹽比使用相應(yīng)的游離堿獲得更高的產(chǎn)率和更清潔的產(chǎn)物。2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽是新的并且構(gòu)成本發(fā)明的另外一個(gè)方面。
通常，使2，7-萘啶-1-醇與適當(dāng)?shù)柠u化試劑，例如氯化試劑，如氯氧化磷(POCl3)或溴化試劑，如溴氧化磷(POBr3)反應(yīng)。當(dāng)HBr鹽與POCl3反應(yīng)時(shí)，所得的產(chǎn)物通常為1-Cl-和1-Br-2，7-萘啶的混合物，其通常為各自約9∶1的比例，該混合物可就此用在進(jìn)一步的加工反應(yīng)中。
還可以將催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用在反應(yīng)中，其有利地得到更快速、清潔和更高產(chǎn)率的反應(yīng)，該反應(yīng)可在較高濃度下進(jìn)行。
作為說明，通常將POCl3加入到2，7-萘啶-1-醇的HBr鹽中，之后滴加DMF。將反應(yīng)適當(dāng)?shù)丶訜幔ǔＴ诨亓飨录訜?-5個(gè)小時(shí)，通常為3小時(shí)。適當(dāng)?shù)赝ㄟ^加入到冷卻混合物，通常為-10℃的堿性水溶液，例如氨水，和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，例如乙酸乙酯中，將溫度保持在低于20℃，優(yōu)選低于15℃而淬滅反應(yīng)。用進(jìn)一步的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯萃取水層，之后可以用水洗滌有機(jī)層，干燥并使用標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行蒸發(fā)。發(fā)現(xiàn)通?？梢砸?5-96％的產(chǎn)率獲得所得到的式(I)化合物。
實(shí)際上，可以將2，7-萘-1-醇HBr或HCl鹽，優(yōu)選鹽酸鹽水合物用在鹵化反應(yīng)中，優(yōu)選使用POCl3。
最尤其地，與使用無水HBr或HCl鹽時(shí)得到濃稠固體相比，將HBr或HCl鹽水合物用在鹵化反應(yīng)中，通常將HCl鹽水合物用在氯化反應(yīng)中則有利地在反應(yīng)結(jié)束時(shí)得到一種溶液。在反應(yīng)完成時(shí)所得溶液易于淬滅，而且特別適合用在大規(guī)模的合成中。
如本文中所用的，水合物指有機(jī)物質(zhì)的結(jié)晶形式，并且在該結(jié)晶形式中晶格內(nèi)的溶劑為水。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解通過將相應(yīng)的無水鹽長期暴露在空氣下可以形成水合物。
2，7-萘啶-1-醇HBr和HCl鹽的結(jié)晶水合物，例如下文中所表征的，尤其是2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽水合物是新的并構(gòu)成本發(fā)明的另外方面。
作為說明，通常將POCl3加入到2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽水合物中。適當(dāng)加熱反應(yīng)，通常加熱至回流并保持1-5小時(shí)，通常為3小時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。加入堿性水溶液，例如氨水與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，例如二氯甲烷的冷卻混合物來適當(dāng)?shù)卮銣绶磻?yīng)，理想地是將溫度維持在低于20℃，優(yōu)選低于15℃。萃取了水層之后，有機(jī)層可以用水洗滌，干燥并使用標(biāo)準(zhǔn)方法來蒸發(fā)?？梢圆糠终麴s水洗的有機(jī)層，之后可以進(jìn)一步加入溶劑，例如乙腈，隨后進(jìn)行進(jìn)一步的部分蒸餾。之后可以重復(fù)該方法。然后可以向所得剩余物中加入水，理想地將內(nèi)部溫度保持為高于50℃，之后再逐漸冷卻至優(yōu)選5℃。放置后可以通過過濾收集所得固體，而且通常用水洗滌并干燥。
測得可以以通常的產(chǎn)率85-96％獲得所得到的式(I)化合物。
在可選的方法中，可以由四正丁基氯化銨和五氧化磷的混合物生成鹵化試劑。
還可以實(shí)現(xiàn)烯胺(III)至其中X為Br的化合物(I)的直接轉(zhuǎn)化。因此，在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種制備X為Br的上述式(I)化合物的方法，該方法包括使上面定義的式(III)化合物與HBr反應(yīng)。此處，方便地制備烯胺(III)的溶液并向該冷卻(例如，-5℃)溶液中適當(dāng)?shù)丶尤霘鈶B(tài)溴化氫?？梢允褂弥T如乙酸的溶劑?？蛇x地，可以采用諸如二氯甲烷的溶劑。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)通常將混合物傾入到飽和NaHCO3中。然后分離各層并干燥和蒸發(fā)有機(jī)層，從而得到粗溴化物(I)。
按照類似的方式還可以實(shí)現(xiàn)烯胺(III)至其中X為Cl的化合物(I)的轉(zhuǎn)化。因此，在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種制備X為Cl的上述式(I)化合物的方法，該方法包括使上面定義的式(III)化合物與HCl反應(yīng)。通常在適當(dāng)?shù)娜軇缫宜嶂袛嚢柘┌?III)的溶液，之后加入溶于例如乙酸中的HCl。
下列非限制性實(shí)施例意圖用于說明本發(fā)明。所有溫度均為℃。使用下列縮寫 EtOAc - 乙酸乙酯；IPA - 異丙醇； MeOH - 甲醇；DCM - 二氯甲烷； AcOH - 乙酸；EtOH - 乙醇； Ar- 芳基；DMSO - 二甲基亞砜； iPr - 異丙基； Me- 甲基； SG- 比重；MeCN - 乙腈； DMF - N，N-二甲基甲酰胺。
實(shí)施例中提及化合物的IUPAC名稱由ACD版本6.00生成。
在Bruker AV-300或DRX-400光譜儀上記錄1H NMR光譜，該光譜儀在對質(zhì)子而言300.13MHz或400.13MHz下操作，并且運(yùn)行Bruker XWINNMR軟件包。除非另外說明，否則均在室溫下獲得光譜。以內(nèi)標(biāo)TMS或者殘余溶劑信號為參考獲得以ppm表示的化學(xué)位移。
HPLC系統(tǒng)1Phenomenex Luna柱5μC-18(2)，150×4.6mm 流動相 組分A20mM pH 7 KH2PO4緩沖液；組分B90％MeCN/10％HPLC水；流速2mL/min。
檢測器波長 210nm 梯度 時(shí)間(分鐘)組分A∶B(v/v)0.0(操作開始) 50∶501.0 50∶5012.0(操作結(jié)束)50∶50 HPLC系統(tǒng)2Phenomenex Luna柱5μC-18(2)，150×4.6mm 流動相 組分A95∶5 20mM pH 7 KH2PO4∶MeCN；組分B25∶75 20mM pH 7 KH2PO4∶MeCN；流速2mL/min。
檢測器波長 228nm 梯度 時(shí)間(分鐘)組分A∶B(v/v)0.0(操作開始) 100∶08.0 0∶10011.50 0∶10011.55 100∶015.0(操作結(jié)束)100∶0 所列的LCMS保留時(shí)間(RT)是在Hewlett Packard 1100 LC/MS上，使用下列方法生成的 pH＝2.5 Phenomenex Luna 3μ C18(2)50×4.6mm柱；流動相A＝0.1％的甲酸水溶液；流動相B＝甲酸在MeCN中的0.1％溶液；流速0.9mLmin-1；柱溫40℃。
梯度-時(shí)間(分鐘)組分A∶B(v/v) 0.0(操作開始) 95∶5 2.00 5∶95 3.00 5∶95 5.0 95∶5 5.5 結(jié)束 pH＝5.8 Phenomenex Luna 5μC18(2)100×4.6mm柱；流動相A＝5mM NH4OAc pH 5.8；流動相B＝95∶5 MeCN∶100mM NH4OAc pH5.8；流速3.0mLmin-1；柱溫35℃。
梯度-時(shí)間(分鐘) 組成A∶B(v/v) 0.0(操作開始)95∶5 4.40 5∶95 5.30 5∶95 5.32 95∶5.0 6.50 95∶5.0 還可以使用不同的方法，包括Karl-Fisher分析法、X-射線粉末衍射(XRPD)、單晶X-射線、紫外-紅外光譜、差示掃描量熱法(DSC)和動態(tài)蒸氣吸附研究來表征實(shí)施例2，2a，3和4。
實(shí)施例1 4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]煙腈 階段1-吡咯烷和二甲基甲酰胺二甲基縮醛的縮合 在室溫下將二甲基甲酰胺二甲基縮醛(11.21g，1.11當(dāng)量)進(jìn)料至吡咯烷(10.22g，1.70當(dāng)量)中。將混合物加熱至83℃并在該溫度下攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)設(shè)定為常壓蒸餾并蒸餾至內(nèi)部溫度達(dá)到118℃，之后使其冷卻并將所得的流性油直接用在下一步驟中。
階段2-烯胺的形成 使3-氰基-4-甲基吡啶(10.00g，1.0當(dāng)量)在IPA(10ml)中成漿，在室溫下進(jìn)料階段1的縮合產(chǎn)物，之后用IPA漂洗(10ml)。將混合物加熱至回流并在回流下保持2小時(shí)，此時(shí)HPLC(系統(tǒng)1)分析顯示轉(zhuǎn)化了98％。使反應(yīng)冷卻并在室溫下攪拌過夜，之后過濾收集固體，在過濾器上與IPA(16ml)成漿，之后用IPA(7ml)洗滌。真空干燥固體得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率14.76g，87％。δH(CDCl3)8.49(1H，s)，8.23(1H，d，J5.9Hz)，7.56(1H，d，J13.2Hz)，7.09(1H，d，J5.9Hz)，5.21(1H，d，J13.2Hz)，3.40(4H，m)，2.00(2H，t，J6.6Hz)。LCMS pH 5.8(ES+)RT 2.92分鐘，200(M+H)+。
非吡咯烷的胺也同樣適合，下面給出了一個(gè)表。在代表性的實(shí)施例中，將哌啶(1.19g，1.65當(dāng)量)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.11g，1.10當(dāng)量)溶解在IPA(2ml)中，加熱至回流并維持2小時(shí)。此時(shí)加入3-氰基-4-甲基吡啶(1.0g，1.0當(dāng)量)，將反應(yīng)再回流2小時(shí)。下面給出了為此的LCMS pH 5.8的數(shù)據(jù)和其它胺 實(shí)施例2 2，7-萘啶-1-醇?xì)滗逅猁} 方法A 使668.6g(1當(dāng)量)的實(shí)施例1化合物在835ml(1.25體積)的AcOH中成漿，并在攪拌下將其冷卻至10-15℃。進(jìn)料1.84L(2.75體積)三氟乙酸，在添加過程中保持溫度低于20℃。將所得溶液加入到135ml(0.2體積，2.2當(dāng)量)水和1.35L(AcOH中，45％w/w，2體積，2.2當(dāng)量)HBr的混合物中，同時(shí)保持溫度低于45℃。在40-50℃下攪拌混合物，直至經(jīng)HPLC(系統(tǒng)1)(1.5-2h)測定而認(rèn)為轉(zhuǎn)化完全。安排混合物進(jìn)行真空蒸餾，小心地降低壓力以實(shí)現(xiàn)蒸餾(收集了4.5-5體積，@110-70毫巴，40-60℃)。進(jìn)料甲苯(2體積)并蒸餾溶劑(2-2.5體積，@110-70毫巴，40-60℃)，重復(fù)該過程。進(jìn)料乙醇(3.5體積)并蒸餾除去一部分反應(yīng)溶劑(1.3-1.6體積，@110-70毫巴，40-60℃)。使混合物冷卻，在室溫下攪拌并過濾收集沉淀物。使濾餅與乙醇(1.7體積)成漿，過濾并在40-50℃下真空干燥，得到為乳白色固體的標(biāo)題化合物(745.9g，97.9％)。δH(DMSO)9.47(1H，s)，8.78(1H，d，J6.3Hz)，8.08(1H，d，J6.3Hz)，7.83(1H，t，J6.8Hz)，6.81(1H，d，J7.0Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 0.53分鐘，147(M+H)+。
Karl-Fisher分析0.9％w/w水。
紫外-紅外光譜(PE光譜，ATR取樣)的特征為下列峰(但并不限于此)1653，1633，1247，1223，813，796和759cm-1。
差示掃描量熱法(DSC)(Mettler Toledo DSC12E，鋁盤，掃描速率10℃/min，30-320℃)顯示在約265°開始吸熱。
方法B 類似地，按照方法A中描述的方法環(huán)化4-[2-哌啶-1-基-乙烯基]煙腈(18.79g)，得到粗標(biāo)題化合物，19.64g(98％)，LCMS(pH 5.8)RT1.38分鐘，(M+H)+147。
實(shí)施例2a 2，7-萘啶-1-醇?xì)滗逅猁}水合物 Karl-Fisher分析7.5％w/w水，等于1.0摩爾水/摩爾2，7-萘啶-1-醇?xì)滗逅猁}。
紫外-紅外光譜(PE光譜，ATR取樣)的特征為下列峰(但并不限于此)約3394，1653，1633，1253，1229，837和781cm-1。3394cm-1處的寬帶為分子內(nèi)氫-鍵-OH基團(tuán)的特征。
DSC(Mettler Toledo DSC12E，鋁盤，掃描速率10℃/min，30-320℃)顯示在約65℃開始寬泛的吸熱，之后在約265℃開始類似的吸熱。
實(shí)施例3 2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽 室溫下經(jīng)5分鐘將4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]煙腈(實(shí)施例1)(2.00g)加入到SG1.18HCL(10ml)中。在室溫下攪拌溶液50分鐘，之后加熱至80℃保持20分鐘，此時(shí)HPLC(系統(tǒng)1)分析法指示轉(zhuǎn)化完全。使反應(yīng)冷卻，之后減壓濃縮，并與乙醇共沸4次。向該剩余物中加入乙醇(4.5ml)，在室溫下攪拌所得懸浮液2小時(shí)，之后過濾分離固體，用乙醇(2×1ml)洗滌并真空干燥，得到為綠色固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率1.64g(90％)。δH(MeOD)9.52(1H，s)，8.75(1H，d，J6.5Hz)，8.15(1H，d，J6.5Hz)，7.87(1H，d，J7.1Hz)，6.88(1H，d，J7.1Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 0.53分鐘，147(M+H)+。
Karl Fischer分析(從干乙醇中分離出)0.93％w/w水。
使用CuKα輻射，在Siemens D5000衍射儀上收集X-射線粉末衍射(XRPD)圖案(松散材料)。其特征在于(但并不限于此)下列峰9.4，13.1，14.0，14.3，15.8，16.8，20.5，23.4，23.8，25.0，25.3，26.7，27.0，27.5，28.0，28.3，29.3，30.8，35.8，36.5°2θ。
紫外-紅外光譜(PE光譜，ATR取樣)的特征為下列峰(但并不限于此)1678，1611，1462，845，806和798cm-1。
DSC(Mettler Toledo DSC12E，鋁盤，掃描速率10℃/min，20-220℃)顯示了單一的寬吸熱作用，開始于約155℃，結(jié)束于210℃。
25℃下的動態(tài)蒸氣吸附研究(表面測量系統(tǒng)DVS 1000)顯示在0％RH下經(jīng)8小時(shí)后僅有非常慢的損失，約1.2％w/w。將RH升高至10％以上則該損失很快就被挽回，并且在95％RH時(shí)還有約1％w/w的緩慢的增加。經(jīng)兩個(gè)RH周期后看出重量隨RH的變化可以重復(fù)。
實(shí)施例4 2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽水合物 方法A 室溫下經(jīng)5分鐘將4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]煙腈(實(shí)施例1)(10.01g)加入到SG1.18HCl(50ml)中。之后將反應(yīng)加熱至80℃，35分鐘后HPLC(系統(tǒng)1)分析顯示轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)冷卻至40℃，施加真空并除去2.5ml餾出物。然后向反應(yīng)中加入丙-1-醇(40ml)，再次施加真空并除去30ml餾出物。加入第二份丙-1-醇，再次施加真空并除去27ml餾出物。使反應(yīng)冷卻至室溫，攪拌15分鐘之后過濾收集固體，在過濾器上與丙-1-醇(15ml)成漿并用丙-1-醇(2×10ml)洗滌。真空干燥該固體，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率8.88g(88％)。NMR數(shù)據(jù)如上面實(shí)施例3中所示。
Karl Fischer分析(從正丙醇或異丙醇水溶液中結(jié)晶出來)9.2％w/w水，1.0當(dāng)量，水合物。
單獨(dú)的晶體X-射線數(shù)據(jù)從正丙醇水溶液中生長晶體(儀器Nonius Kappa CCD)C8 H9 Cl N2 O2，M＝200.62，單斜晶，空間群C2/c，a

b

c

α＝90.00°，β＝94.0230(10)°，γ＝90.00°，

T＝120K，Z＝8，密度(計(jì)算值)＝1.519g/cm3，

124個(gè)參數(shù)的最終殘數(shù)為R1{I＞2∑(I)}＝0.0411和wR2＝0.0965。
與該結(jié)構(gòu)有關(guān)的模擬x-射線粉末圖案的特征在于(但并不限于此)下列峰9.4，13.8，14.4，14.7，17.0，17.7，20.2，23.6，23.9，25.3，26.9，27.1，27.7，27.9，28.3，28.8，29.7，31.0，33.3，35.5，36.1，36.8°2θ(用汞模擬的數(shù)據(jù)1.4.1，

)。
經(jīng)測定由松散試樣獲得的試驗(yàn)性x-射線粉末衍射圖案與上面的模擬圖案相匹配Philips Xpert衍射計(jì)，使用非全單色的CuKα輻射，在實(shí)驗(yàn)室室溫下得到下述峰9.5，13.7，14.3，14.6，16.8，17.6，20.0，23.3，23.8，25.1，26.7，27.0，27.5，27.7，28.0，28.6，29.4，30.8，33.3，35.1，35.6，36.6°2θ。
紫外-紅外光譜(PE光譜，ATR取樣)的特征為下列峰(但并不限于此)約3383，1678，1635，1462，845，812和783cm-1。3383cm-1下的寬帶為分子內(nèi)氫-鍵-OH基團(tuán)的特征，其與該物質(zhì)的x-射線晶體結(jié)構(gòu)相一致。
DSC(Mettler Toledo DSC12E，鋁盤，掃描速率10℃/min，20-220℃)顯示三個(gè)現(xiàn)象開始于約125℃的初始的寬吸熱帶，開始于約165℃的尖吸熱帶，和開始于約190℃的最終的寬吸熱帶。
25℃下的動態(tài)蒸氣吸附研究(表面測量系統(tǒng)DVS 1000)顯示基本上無重量損失，或者經(jīng)過包括0-95％RH的2個(gè)周期后又得以增加，其意味著相當(dāng)大的穩(wěn)定性。
方法B 室溫下將4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]煙腈(實(shí)施例1)(20.00g)加入到SG1.18HCl(60ml)中，通過進(jìn)一步加入SG1.18HCl(20ml)來沖洗該次添加。經(jīng)1小時(shí)將所得溶液加熱至80℃，并在此溫度下保持20分鐘。之后將其冷卻至40℃并經(jīng)30分鐘加入丙-2-醇(100ml)。施加真空并除去96ml餾出物。再一次進(jìn)料丙-2-醇(100ml)，再次施加真空并除去63ml餾出物。然后將混合物冷卻至20℃，攪拌2.75小時(shí)并過濾收集固體。用20ml 10％的丙-2-醇水溶液洗滌固體，使其在燒結(jié)物上與30ml 10％的丙-2-醇水溶液成漿并用另外20ml 10％的丙-2-醇水溶液洗滌。真空干燥固體，得到18.47g(92％)為黃色固體的標(biāo)題化合物，NMR數(shù)據(jù)如上面實(shí)施例3中所示。
實(shí)施例5 2，7-萘啶-1-醇 方法A 將實(shí)施例1的化合物(1.00g，1當(dāng)量)進(jìn)料至燒瓶中，之后進(jìn)料85wt％H3PO4(10ml)并加熱至90℃。35分鐘后取樣并用LCMS分析，pH 5.8RT 1.38分鐘，(M+H)+147。
方法B 將實(shí)施例1的化合物(1.0g)懸浮/溶解在冰乙酸(3.88ml)和水(90.5μl，1當(dāng)量)中，之后在室溫下攪拌以添加在AcOH(3.62ml，4.0當(dāng)量)中的45％w/v HBr溶液。之后在40℃下加熱反應(yīng)并不時(shí)取樣以用于hplc分析。4小時(shí)40分鐘之后轉(zhuǎn)化完全，得到73％的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6 由2，7-萘啶-1-醇?xì)滗逅猁}制得1-氯-2，7-萘啶 將1.645kg(2體積)氯氧化磷加入到0.50kg實(shí)施例2的化合物中，攪拌混合物，同時(shí)經(jīng)滴液漏斗加入20g(0.1摩爾當(dāng)量)DMF。然后在回流下使混合物沸騰3小時(shí)。使熱交換器的頂部物料經(jīng)由填充了油的氣體鼓泡器，通過填充苛性堿的洗滌器而排出，從而除去釋放的HCl。在繼續(xù)下去之前將配制的溶液冷卻至20-25℃并取樣進(jìn)行HPLC(系統(tǒng)2)分析以考察完成情況。
當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，向第二個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)料3.65kg(8.3體積)，0.88氨水和4.15kg(8.3體積)水。隨后將該混合物冷卻至-10℃并加入4.5kg(5體積)乙酸乙酯。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物淬滅進(jìn)入到第二個(gè)反應(yīng)器的內(nèi)容物中，保持溫度＜15℃。加完后切斷冷卻并攪拌混合物，之后使其沉淀。一旦收集了有機(jī)層則用更多的經(jīng)由反應(yīng)器和連接管線而進(jìn)料的4.5kg(5體積)乙酸乙酯萃取水相。在第二次攪拌和分離之后，將1.35kg(2體積)的第三份乙酸乙酯洗液進(jìn)料至反應(yīng)器中并冷卻回0-5℃。之后將水溶液緩慢加入到反應(yīng)器中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度＜15℃直至反應(yīng)器填滿。攪拌完之后將混合物轉(zhuǎn)移至處理釜中，將剩余的水溶液和2.25kg(3體積)乙酸乙酯用作管線洗滌液。在第三次分離之前于處理釜中再次攪拌全部物質(zhì)。使用經(jīng)由反應(yīng)釜而進(jìn)料至處理釜中的4.5kg(5體積)乙酸乙酯第四次萃取水溶液。在第四次分離之后，過濾所得的乙酸乙酯，用水(1體積)回洗，之后在硫酸鎂(0.25wt當(dāng)量)上干燥。過濾懸浮液并進(jìn)一步用0.45kg(2×1體積)乙酸乙酯洗滌無機(jī)濾餅。真空除去溶劑后得到足夠純的粗產(chǎn)物，其不經(jīng)下游純化即可使用，在35-40℃下真空干燥后得到為乳白色固體的標(biāo)題化合物(609g，95.1％)。如HPLC(系統(tǒng)2)所示，NB混合物為1-氯-2，7-萘啶和1-溴-2，7-萘啶按約90∶10的Cl∶Br混合物。所報(bào)導(dǎo)的為1-氯-2，7-萘啶的數(shù)據(jù)。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分鐘，165.2(M+H)+。MP＝117.6℃。
實(shí)施例7 由2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽水合物制備1-氯-2，7-萘啶 方法A 將108ml，170g(2體積)氯氧化磷加入到60g(含有～9％重量的水)實(shí)施例4的化合物中。然后在回流下使混合物沸騰3.5小時(shí)。使熱交換器的頂部物料經(jīng)由填充了油的氣體鼓泡器，通過填充了苛性堿的洗滌器而排出，從而除去釋放的HCl。將配制的溶液冷卻至20-25℃并取樣進(jìn)行HPLC(系統(tǒng)2)分析，其顯示反應(yīng)進(jìn)行完全。向反應(yīng)混合物中加入240ml DCM以助于洗凈反應(yīng)釜。然后將反應(yīng)器設(shè)定至5-10℃并將上述反應(yīng)混合物緩慢和仔細(xì)地加入到480ml的0.88氨(8體積)和480ml水(8體積)的混合物中，將溫度保持在低于15℃。一旦分離出有機(jī)層，就用更多的DCM，240ml萃取水相，該DCM還用于洗凈反應(yīng)釜。之后用180ml水回洗合并的有機(jī)層。真空除去溶劑則得到足夠純的產(chǎn)物，其不經(jīng)下游純化即可使用，在35-40℃下真空干燥后得到為乳白色固體的標(biāo)題化合物(47.5g，96.7％)。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分鐘，165.2(M+H)+。MP＝118.1-119.8℃。
方法B 將1500ml，2469.5g(2體積)氯氧化磷加入到750g(含有～9％重量的水)實(shí)施例4的化合物中。然后在回流下使混合物沸騰2小時(shí)。使熱交換器的頂部物料經(jīng)由填充了油的氣體鼓泡器，通過填充了苛性堿的洗滌器而排出，從而除去釋放的HCl。將配制的溶液冷卻至20-25℃并取樣進(jìn)行HPLC(系統(tǒng)2)分析，其顯示反應(yīng)進(jìn)行完全。向反應(yīng)混合物中加入4500ml DCM以助于洗凈反應(yīng)釜。之后將反應(yīng)器設(shè)定為5-10℃并將上述反應(yīng)混合物緩慢和小心地加入到6375ml的0.88氨(8體積)和6375ml水(8體積)的混合物中，并將溫度保持在低于15℃。一旦分離了有機(jī)層，即用更多DCM，2×1500ml萃取水相，該DCM還用于洗凈反應(yīng)釜。之后用3750ml水回洗合并的有機(jī)層。然后常壓蒸餾所得的DCM溶液，除去～6600ml溶劑。向蒸餾釜中加入900ml乙腈并繼續(xù)蒸餾，進(jìn)一步除去900ml餾出物。重復(fù)該過程，即另外再加入900ml乙腈并除去900ml餾出物。經(jīng)30分鐘向所得剩余物中加入3000ml水，保持內(nèi)部溫度高于約50℃。之后將漿液逐漸冷卻至5℃，并在此溫度下保持1小時(shí)，過濾收集固體，用1500ml水洗滌。在35-40℃下真空干燥后得到為乳白色固體的標(biāo)題化合物(526.5g，85.5％)。HPLC純度＞99.8％。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分鐘，165.2(M+H)+。MP＝118.1-119.8℃。
實(shí)施例8 由2，7-萘啶-1-醇制備1-氯-2，7-萘啶(可選的氯化步驟) 在圓底燒瓶中攪拌1.0g(6.85mmol)2，7-萘啶-1-醇(實(shí)施例5)、2.21g(7.95mmol)四丁基氯化銨和2.31g(0.016mol)五氧化磷在15ml甲苯中的混合物。之后在回流下使混合物沸騰4.5小時(shí)。將配制的溶液冷卻至20-25℃并取樣進(jìn)行HPLC(系統(tǒng)2)分析，其顯示反應(yīng)完成了約20％。從固體物質(zhì)中除去甲苯溶劑，真空除去溶劑后得到足夠純的粗產(chǎn)物，其不進(jìn)行下游純化即可使用，在35-40℃下真空干燥后得到為白色固體的標(biāo)題化合物(200mg，17.8％)。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分鐘，165.2(M+H)+。MP＝118.1-119.8℃。
實(shí)施例9 直接來自烯胺的1-溴-2，7-萘啶 方法A 將實(shí)施例1的化合物(100g)溶解在15-20體積的氯甲烷(1.5-2.0L)中并冷卻至-5℃。向該溶液中加入溴化氫氣體。在反應(yīng)過程中使混合物保溫至20℃。用HPLC(系統(tǒng)2)監(jiān)測轉(zhuǎn)化，約5小時(shí)之后轉(zhuǎn)化完全。之后將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3中，分離各層，并用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水層。然后干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，之后將其蒸發(fā)至干。從甲醇/水中進(jìn)行重結(jié)晶以純化粗溴萘啶97.7g(93％)，在35-40℃下真空干燥后得到為淺棕色固體的標(biāo)題化合物(59.9g，57％)。δH(CDCl3)9.70(1H，s)，8.82(1H，d，J6.0Hz)，8.46(1H，d，J5.7Hz)，7.63(2H，t，J5.3Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.22分鐘，211.1(M+H)+。
方法B 將實(shí)施例1的化合物(1.0g)懸浮/溶解在冰乙酸(3.88ml)中并在室溫下攪拌以添加溶于AcOH中的45％w/v HBr(3.62ml，4.0當(dāng)量)。之后在40℃下加熱反應(yīng)并不時(shí)取樣以進(jìn)行hplc分析。30分鐘后烯胺轉(zhuǎn)化完全，獲得68％的標(biāo)題化合物溶液產(chǎn)率。
實(shí)施例10 由烯胺直接制備1-氯-2，7-萘啶 將實(shí)施例1的化合物(1.0g)懸浮/溶解在冰乙酸(3.65ml)中并在室溫下攪拌以添加AcOH中的HCL(～5.3M，3.85ml，4.0當(dāng)量)。之后在40℃下加熱反應(yīng)并不時(shí)取樣以進(jìn)行hplc分析。1小時(shí)50分鐘時(shí)烯胺的轉(zhuǎn)化不完全，但是獲得了13％的標(biāo)題化合物溶液產(chǎn)率。
實(shí)施例11 2，6-二氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙烯基)煙腈 向燒瓶中進(jìn)料二甲基甲酰胺二甲基縮醛(7.18g，1.1當(dāng)量)和吡咯烷(6.39g，1.7當(dāng)量)，將混合物加熱至95℃維持2小時(shí)。此時(shí)蒸餾反應(yīng)直至內(nèi)部溫度達(dá)到114℃并在氮?dú)庀沦A存所得的油。向分離燒瓶中加入2，6-二氯煙腈(10.05g，1.00當(dāng)量)和丙-2-醇(10ml)，并向該混合物中加入得自第一步的油和此外的10ml丙-2-醇。這樣使內(nèi)部溫度升高至45℃并形成一種紅色沉淀。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)過濾分離固體。使濾餅與丙-2-醇(10ml)成漿，用丙-2-醇(10ml)洗滌并真空干燥，得到4.94g(34％)標(biāo)題化合物。LCMS(pH 5.8)RT 4.17分鐘，[M+H]+268/270。
實(shí)施例12 6，8-二氯-[2，7]萘啶-1-醇 向燒瓶中加入濃HCl(8ml)，向其中加入實(shí)施例11的化合物(1.00g)并額外地用濃HCl(2ml)洗滌。將反應(yīng)加熱至60℃維持90分鐘，之后使其冷卻至室溫。過濾分離固體，用水(2ml)洗滌并真空干燥，從而得到0.25g(31％)標(biāo)題化合物。LCMS(pH 5.8)RT 2.34分鐘，[M+H]+ 215/217。
實(shí)施例13 [2，7]萘啶-1-醇 向燒瓶中進(jìn)料實(shí)施例12(0.20g，1.00當(dāng)量)的化合物、5％Pd/C(0.02g，10wt％)、乙酸鈉(0.31g，4.1當(dāng)量)和甲醇(10ml)。之后在室溫的氫氣氛下攪拌該物質(zhì)221/4小時(shí)。經(jīng)

過濾反應(yīng)并減壓濃縮。在DCM(10ml)和水(5ml)之間分配剩余物并用DCM(2×5ml)萃取水層。合并有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，從而得到0.09g(64％)標(biāo)題化合物。LCMS(pH 5.8)，RT 1.38分鐘，[M+H]+ 147。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法
其中
X為Cl或Br；
該方法包括下列步驟
(i)在N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基縮醛存在下，使式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物
與式(II)化合物反應(yīng)
得到式(III)的烯胺衍生物
其中R2和R3獨(dú)立地代表氫、Cl或Br；Cy代表N-連接的4-6員雜環(huán)，其中m為1或2；n為1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x為0、1或2；每個(gè)R獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基；和R1代表氫或C1-6烷基；
(ii)使式(III)的烯胺進(jìn)行環(huán)化，之后根據(jù)需要除去所有的Cl或Br原子，從而得到式(IV)化合物
(iii)使式(IV)化合物與鹵化試劑反應(yīng)，以得到式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Cy代表吡咯烷-1-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在步驟(ii)中，使用HBr、HCl或H3PO4進(jìn)行環(huán)化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(iii)中，鹵化試劑為氯氧化磷、溴氧化磷，或者由四正丁基氯化銨和五氧化磷生成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中將式(IV)化合物的氫溴酸或鹽酸鹽用在該方法的步驟(iii)中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中將式(IV)化合物的氫溴酸或鹽酸鹽的水合物用在該方法的步驟(iii)中。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中式(IV)化合物為2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽水合物。
8.式(III)化合物
其中R2和R3獨(dú)立地代表氫、Cl或Br；Cy代表N-連接的4-6員雜環(huán)，其中m為1或2；n為1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x為0、1或2；每個(gè)R獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基；和R1代表氫或C1-6烷基。
9.一種化合物，其為結(jié)晶的2，7-萘啶-1-醇?xì)滗逅猁}水合物或結(jié)晶的2，7-萘啶-1-醇鹽酸鹽水合物。
10.一種制備權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1中所定義的式(III)化合物與HBr或HCl反應(yīng)。
全文摘要
描述了一種制備式(I)的1-鹵代-2，7-萘啶基衍生物的方法，式(I)中X為Cl或Br，該方法包括下列步驟(i)在N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基縮醛的存在下使式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物與式(II)化合物反應(yīng)，得到式(III)的烯胺衍生物；(ii)使式(III)的烯胺進(jìn)行環(huán)化，得到式(IV)化合物；(iii)使式(IV)化合物與鹵化試劑反應(yīng)，得到式(I)化合物。
文檔編號C07D213/24GK101405267SQ200780009676
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者N·D·泰瑞爾, N·翠梅恩, G·R·伊萬斯 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司