專利名稱：：(2r)-2-丙基辛酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(2R)-2-丙基辛酸的制備方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及(211)-2-丙基辛酸的制備方法，此方法的特征在于用披鉑碳作為催化劑將(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸或(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸進(jìn)行還原。以此工藝制備的具有光學(xué)活性的(2R)-2-丙基辛酸(下文稱為本發(fā)明的化合物)可用作藥物。
背景技術(shù)：
：對(duì)于用作藥劑的化合物，其光學(xué)純度是相當(dāng)重要的.關(guān)于光學(xué)異構(gòu)體的活性問(wèn)題，已經(jīng)有一些報(bào)道指出在作為藥物使用時(shí)，某種異構(gòu)體在某一主要藥效作用上要優(yōu)于其他的異構(gòu)體，或者是某種異構(gòu)體沒(méi)有毒性而其他異構(gòu)體有嚴(yán)重的毒性.少量的光學(xué)雜質(zhì)就有可能產(chǎn)生意想不到的危險(xiǎn)的副作用.因而，為了開(kāi)發(fā)安全的藥物，就需要使用具有光學(xué)活性的化合物來(lái)代替外消旋物，并且要求光學(xué)純度幾乎是100%。本發(fā)明的化合物可用作藥物，例如在JP-A-7-316092(EP632008)的實(shí)例7(33)中描述了作為治療或預(yù)防由于星形細(xì)胞的功能反常而引起的神經(jīng)變性疾病的藥劑的(2R)-2-丙基辛酸的外消旋物.進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，具有光學(xué)活性的R-構(gòu)型的化合物表現(xiàn)出強(qiáng)烈的藥效，而且毒性較小.因此，后來(lái)又進(jìn)行了各種研究以摸索出一種可以有效地獲取具有光學(xué)活性的R構(gòu)型化合物的方法.(2R)-2-丙基辛酸的制備工藝以前已有敘述，例如在JP-A-8-291106中，利用具有光學(xué)活性的胺對(duì)外消旋的2-(2-丙炔基)辛酸進(jìn)行光學(xué)拆分得到具有光學(xué)活性的鹽，所得到的鹽用酸處理從而得到具有光學(xué)活性的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸，然后再進(jìn)行還原反應(yīng)以得到所需產(chǎn)物.此外，在WO99/58513中，通過(guò)還原2S-(2-丙烯基)辛酸或者2S-(2-丙炔基)辛酸來(lái)制備(2R)-2-丙基辛酸。在上述說(shuō)明書(shū)中敘述了比較好的還原方法是催化還原法，更具體說(shuō)，該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，使用的催化劑為披鈀碳、金屬鈀、金屬鉑、氧化鉑、金屬鎳等，并在0-60"下通入氫氣。在上述兩篇說(shuō)明書(shū)中都敘述了使用披鈀碳的實(shí)施例。然而，已經(jīng)證實(shí)，在此條件下所進(jìn)行的還原反應(yīng)由于異構(gòu)化作用，不可避免地會(huì)生成少量S構(gòu)型的副產(chǎn)物.發(fā)明公開(kāi)為了解決反應(yīng)中生成S構(gòu)型的副產(chǎn)物的問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)用披鉑碳代替披鈀碳作為催化劑就基本上不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)并可得到具有高光學(xué)純度的本發(fā)明的化合物，由此完成了本發(fā)明.即采用本發(fā)明的方法，幾乎不發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，因此可以得到高純度的安全藥劑，使用披鉑碳作為催化劑基本上不發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，而且所制備的本發(fā)明的化合物具有很高的光學(xué)純度，此事實(shí)以前并不知曉，本發(fā)明首次證明這一事實(shí).本發(fā)明所用原材料為(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸及(2S)-卜(2_丙烯基)辛酸，此兩種化合物均為已知化合物，例如WO99/58513中所述.在本發(fā)明中，原材料的加氫反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中(如乙酸乙酯、四氳呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、乙酸、聯(lián)苯醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷及其混合物)，使用披鉑碳作為催化劑，0-60"C的氫氣氛圍下進(jìn)行.本發(fā)明中所使用的披鉑碳為市售品.優(yōu)選的用量為原料的0.1-20wtX，0.1-IOX更好.按照本發(fā)明的方法不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化作用，而且所制得的(2R)-2-丙基辛酸與傳統(tǒng)方法相比具有較高的光學(xué)純度，(在傳統(tǒng)工藝中，使用披鈀碳作為催化劑).即按照傳統(tǒng)的方法會(huì)發(fā)生部分異構(gòu)化作用，導(dǎo)致光學(xué)純度下降.而按照本項(xiàng)發(fā)明的方法，基本上不發(fā)生異構(gòu)化作用，可以得到高純度的目的產(chǎn)物.下列表格列出了按照本發(fā)明的方法和傳統(tǒng)方法(比較例l和2，如下文所述)所制備的化合物的光學(xué)純度表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從上表可以看出用本發(fā)明的方法所制備的本發(fā)明化合物保持有較高的光學(xué)純度，與此相比按照比較例的方法所制備的該化合物的光學(xué)純度顯著下降.按照比較例所制得的該化合物的光學(xué)純度與原材料相比分別下降了3.M和2.8X，而用本發(fā)明的方法所制備的本發(fā)明的化合物，其光學(xué)純度僅下降了0.4X和0."，仍保持著較高純度，如上所述，對(duì)于藥物而言，將副產(chǎn)物的含量控制在盡可能低的水平是非常重要的.從這個(gè)觀點(diǎn)來(lái)看，降低副產(chǎn)物的含量同時(shí)將產(chǎn)物的光學(xué)純度保持在較高的水平是一個(gè)重大的成就.通過(guò)本發(fā)明達(dá)到這樣的效果是完全預(yù)想不到的.綜上所述，采用本發(fā)明的方法，可以得到高光學(xué)純度的該化合物，而不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化作用，因此可以認(rèn)為本發(fā)明的方法是突出的.實(shí)施本發(fā)明的最佳方案下面用實(shí)施例和比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)該理解，這些實(shí)施例只是說(shuō)明性的，而不解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。參考例1(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸環(huán)己胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在-5~10"0往1^(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,IO-樟腦磺酸內(nèi)酰胺(參見(jiàn)WO99/58513)300克溶于3升的二曱氧基乙烷中的溶液中，加入165克2-甲基-2-丁烯和177克過(guò)氧化氫水溶液(30X).然后在-10~0TC往該溶液中滴加氫氧化四正丁基銨(40X，1015克)的二甲氧基乙烷(749毫升)溶液，30分鐘內(nèi)滴完.所得溶液升溫至01C，攪拌3小時(shí)，然后往該溶液中滴入亞碟酸鈉水溶液(198.5克/1050毫升)，IO分鐘內(nèi)加完，混合物升溫到室溫，攪拌30分鐘.于此混合物中加入鹽酸水溶液(1.5升/3升水)，所得產(chǎn)物用叔丁基甲瞇(3升)萃取，有機(jī)相分別用乙二酸水溶液(151克/1.5升水)、水(三次，每次1.5升)和飽和氯化鈉水溶液(2升)洗滌，然后濃縮.于濃縮后的溶液中加入300毫升庚烷，再次濃縮，于殘余物中加入600毫升庚烷，過(guò)濾去除不溶物.將濾液濃縮，在加熱下將殘余物溶于乙酸乙酯(1升)和70.2克環(huán)己胺中，令其在環(huán)境溫度下靜置過(guò)夜，然后將溶液用水浴冷卻1小時(shí)，收集沉淀出的結(jié)晶，干燥后即得到標(biāo)題化合物U45克，得率65X).正己烷/乙酸乙酯溶液(4/1，2790毫升)以及2N鹽酸(270毫升)加入到參考例1中所制備的化合物中(140克)，將混合物攪拌30分鐘，除去反應(yīng)液中的水相，有機(jī)相用水進(jìn)行洗滌(三次，每次690毫升)，產(chǎn)物用2.6N氫氧化鈉水溶液(750毫升)萃取，所得水參考例2(2S)一2—(2-丙烯基)辛酸:相用正己烷/乙酸乙酯洗滌(4/1,兩次，每次2790亳升)，然后于水相中加入990毫升2N的鹽酸水溶液，產(chǎn)物用正己烷/乙酸乙酯溶液(4/1，2790毫升)進(jìn)行抽提，所得有機(jī)相用水洗滌三次，每次690毫升。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)濃縮后得到標(biāo)題化合物(89克，得率984)，光學(xué)純度(氣相色諉法測(cè)定)99.854e.e.實(shí)施例1以披鉑碳為催化劑制備(2R)-2-丙基辛酸。參考例2中所制備的化合物(87克)溶于2.17升2-丙醇中，加入5X的披鉑碳(9.91克)(44Xwet)，混合物在一定壓力的氫氣中(5千克/平方厘米)在30TC下加氫4小時(shí).將反應(yīng)后的混合物過(guò)濾，將濾液濃縮，往所得殘余物中加入正己烷/乙酸乙酯(5/1,:i.7升)，產(chǎn)物用2N的氪氣化鈉溶液(511毫升)萃取，于水相中加入濃鹽酸(86毫升)，然后用正己烷/乙酸乙酯溶液(5/1,1.7升)抽提產(chǎn)物，有機(jī)相分別用純水洗滌(三次，每次430毫升)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后進(jìn)行干燥和濃縮.殘留物經(jīng)蒸餾后即得到標(biāo)題化合物(75.0克，得率，具有以下物理參數(shù)光學(xué)純度(HPLC測(cè)定)99,e.e.實(shí)施例2:以披鉑碳為催化劑制備(2R)-2-丙基辛酸.43.0千克(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.90Xe.e.，參見(jiàn)JP-A-8-291106)溶于344升異丙醇中，加入5X的披鉑碳(270克)，所得混合物于一定的氫氣壓力下(3.9-15.0千克/平方厘米)，在20-30"C加氫8小時(shí)，與此類似，23.7千克的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.90%e.e.)溶于190升2-丙醇中，加入5%的濕披鉑碳(149克)，混合物于一定的氫氣壓力(2.6-15.0千克/平方厘米)下，在16-30TC條件下加氫5小時(shí)。從上述兩個(gè)反應(yīng)后的溶液中移去催化劑，過(guò)濾，濾液濃縮，將殘留物進(jìn)行蒸鎦即得到標(biāo)題化合物(56.48千克，得率82.8"。具有以下物理參數(shù)光學(xué)純度(HPLC測(cè)定)e.e.比較例1以披鈀碳為催化劑制備(2R)-2-丙基辛酸，在168毫克的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸e.e.，氣相色譜法測(cè)定)溶于甲醇(1.2毫升)和乙酸乙酯(1.2毫升)的混合溶液中，加入10X的披鈀碳(17毫克)，混合物在室溫下的氫氣氛圍中攪拌1小時(shí)，殘留物用Celite(商品名)過(guò)濾，將濾液濃縮，所得殘留物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯-9:1—4:1)，即可得到標(biāo)題化合物(109毫克，得率，具有以下物理參數(shù)光學(xué)純度(HPLC測(cè)定)95.2Xe.e.比較例2以披鈀碳為催化劑制備(2R)-2-丙基辛酸.13.O千克(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.88Xe.e.)溶于二甲氧基乙烷(23.O千克)中，加入5X的濕披鈀碳(2.6千克)及250千克的二甲氧基乙烷，混合物在一定的氫氣壓力下(5.lm3)，在20-30"C條件下加氫19小時(shí)。將反應(yīng)后的混合物過(guò)濾，用二甲氧基乙烷(40升)洗滌。濾液以及洗滌液合并后濃縮，殘留物溶于正己烷/乙酸乙酯溶液中(215升/43升)，產(chǎn)物用2N的氫氧化鈉水溶液(72升)萃取。在萃取后的水相中加入正己烷/乙酸乙酯(215升/43升)，攪拌均勻，加入13升濃鹽酸，所得到的有機(jī)相分別用水洗滌三次，飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后即得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(12.25千克)，此粗產(chǎn)物經(jīng)蒸餾后即可得到標(biāo)題化合物(8399.7克，得率63.24)，具有以下物理參數(shù)光學(xué)純度(HPLC測(cè)定)97.14%e.e.工業(yè)適用性采用本發(fā)明的方法，可以得到具有高光學(xué)純度、可用作藥物的(2R)-2-丙基辛酸，因此可以提供不含會(huì)產(chǎn)生副作用的副產(chǎn)物的安全藥物.權(quán)利要求1.一種產(chǎn)物，它包含光學(xué)純度至少為97.14％e.e.的(2R)-2-丙基辛酸，其余為(2S)-2-丙基辛酸。2.權(quán)利要求1的產(chǎn)物，其中(2R)-2-丙基辛酸的光學(xué)純度至少為99.3%e.e.。全文摘要一種制備(2R)-2-丙基辛酸的方法，其特征在于以披鉑碳作為催化劑將(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸或者(2S)-2-(2-丙烯基)辛基還原。該方法可以得到具有高光學(xué)純度而且無(wú)異構(gòu)化作用的(2R)-2-丙基辛酸。文檔編號(hào)C07C51/36GK101100422SQ20061009972公開(kāi)日2008年1月9日申請(qǐng)日期2000年2月17日優(yōu)先權(quán)日1999年2月18日發(fā)明者井口庸一,山口薰,戶田紀(jì)和申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社