專利名稱：3－(4－哌啶基)－2,3,4,5－四氫－1,3－苯并二氮雜－2(1h)－酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種制備式(I)的化合物3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮的方法， 可發(fā)現(xiàn)該化合物在主要適用于口服治療偏頭痛的CGRP拮抗劑中作為結(jié)構(gòu)元素(structural element)。
國(guó)際專利申請(qǐng)案PCT/EP97/04862、PCT/EP 00/02004、PCT/EP 00/13236、PCT/EP 03/02417、PCT/EP 03/11762及PCT/EP 03/11763中描述含有作為結(jié)構(gòu)元素的式(I)化合物并具有CGRP-拮抗特性的化合物的實(shí)例。
可使用2-硝基苯基乙酸作為式(I)化合物的起始物質(zhì)。在第一步驟中，在至少1當(dāng)量，優(yōu)選1.1至1.5當(dāng)量，尤其優(yōu)選1.1當(dāng)量諸如羰基二咪唑、羰基二(三唑)、正丙基膦酸酐、二環(huán)己基碳二亞胺、亞硫酰氯、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_(TBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亞胺的縮合劑的存在下，使其與4-氨基-N-苯甲基哌啶的等摩爾溶液反應(yīng)以形成2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺。適宜溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑，諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯啶酮?？?例如)通過(guò)用水稀釋使產(chǎn)物結(jié)晶且通過(guò)過(guò)濾或離心及干燥加以處理。
在隨后的關(guān)鍵步驟中，首先將2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯乙酰胺溶解于諸如(例如)四氫呋喃或二甲氧基乙烷的極性非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，并通過(guò)添加至少1當(dāng)量，優(yōu)選2.0至4.0當(dāng)量的還原劑將羰基轉(zhuǎn)化成亞甲基。適宜的還原劑(例如)為硼烷、硼氫化鋰或硼氫化鈉，任選地添加至少0.5當(dāng)量，優(yōu)選2.0至4.0當(dāng)量的路易斯酸、酸或鹵素，例如添加硫酸、三甲基氯硅烷(chlorotrimethylsilane)或碘?？稍?0至70℃，優(yōu)選60至70℃的溫度下進(jìn)行該還原作用。
接著在阮尼(Raney)鎳催化劑存在下，將因此獲得的中間產(chǎn)物N-[2-(2-硝基苯基)乙基]-1-(苯甲基)-4-氨基-哌啶的硝基氫化。對(duì)于該氫化作用，將起始物質(zhì)置于二甲基甲酰胺中，且添加呈水性懸浮液的催化劑。對(duì)于該氫化作用而言，有利條件為20至60℃的溫度及至多3巴的過(guò)氫壓(excesshydrogen pressure)。將催化劑過(guò)濾出來(lái)后，可通過(guò)蒸餾該溶劑來(lái)濃縮氫化產(chǎn)物。接著通過(guò)將因此獲得的粗產(chǎn)物添加至至少1當(dāng)量，優(yōu)選1.1至1.75當(dāng)量，尤其優(yōu)選1.1當(dāng)量諸如(例如)羰基二咪唑或羰基二(三唑)的縮合劑的懸浮液中來(lái)進(jìn)行環(huán)化作用。適宜溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑，諸如四氫呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯啶酮?？?例如)通過(guò)用水或例如甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇的醇稀釋來(lái)使3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮沉淀，且通過(guò)過(guò)濾或離心及干燥加以處理。
若需要，可通過(guò)添加至少2當(dāng)量的強(qiáng)酸水溶液使中間產(chǎn)物N-[2-(2-硝基苯基)乙基]-1-(苯甲基)-4-氨基-哌啶以鹽的形式沉淀并將其分離。適宜酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸或硫酸，尤其為鹽酸，因而獲得二鹽酸鹽。為達(dá)成此目的，將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并與諸如(例如)甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇的醇組合。添加過(guò)量的酸水溶液后，再回流該混合物，并接著再次將其冷卻。以例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氨或氫氧化鉀的堿的水溶液使該反應(yīng)混合物呈堿性，并在相分離后，將有機(jī)相與過(guò)量的酸水溶液組合，由此結(jié)晶出所要的鹽。接著可通過(guò)過(guò)濾或離心及干燥處理產(chǎn)物。
在第三步驟中，裂解3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮的芐基保護(hù)基。為達(dá)成此目的，將起始物質(zhì)溶解于諸如(例如)甲醇、乙醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或丙醇的極性溶劑中，并于加壓反應(yīng)器中將其氫化?？?例如)使用Pd/C或Pd(OH)2作為氫化劑。對(duì)于該氫化作用而言的有利條件為40至80℃的溫度及至多3巴的過(guò)氫壓。將催化劑過(guò)濾出來(lái)后，可通過(guò)濃縮溶劑，并隨后添加丙酮或水來(lái)使氫化產(chǎn)物式(I)的3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮結(jié)晶，接著將其過(guò)濾出來(lái)并進(jìn)行干燥。
實(shí)施方式實(shí)施例12-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯乙酰胺 于20℃下取11.81kg(72.87mol，1.1當(dāng)量)1，1-羰基二咪唑(CDI)并添加18L四氫呋喃。接著在15分鐘內(nèi)添加12.00kg(66.24mol，1.0當(dāng)量)溶解于24L四氫呋喃中的2-硝基苯基乙酸。用9L四氫呋喃沖洗給料容器并將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘(排出氣體CO2)。接著施加300毫巴的真空兩次以除去過(guò)量CO2。
于20℃下將6L四氫呋喃中的12.61kg(66.24mol，1.0當(dāng)量)4-氨基-N-苯甲基哌啶添加至該溶液(放熱性)。反應(yīng)混合物添加完之后，于20℃下將所得混合物另攪拌2小時(shí)。接著添加144L水，并在添加1/4量的水后，用2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺培育(inoculate)該溶液。將所得懸浮液冷卻至0到5℃并另外攪拌1小時(shí)以完成該結(jié)晶作用。接著通過(guò)離心移除產(chǎn)物，將其用冷的160L水與9L四氫呋喃的混合物洗滌，并于45℃下在惰性化干燥櫥中干燥。
產(chǎn)量18.21kg(為理論產(chǎn)量的77.8％)根據(jù)HPLC的化學(xué)純度99.8％實(shí)施例2N-[2-(2-硝基苯基)乙基]-1-(苯甲基)-4-氨基-哌啶二鹽酸鹽 將10.00kg(28.29mol，1.0當(dāng)量)來(lái)自實(shí)施例1的2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺置于60L四氫呋喃中并將其加熱至60℃。于60至65℃下在15分鐘內(nèi)量入11.06kg(101.84mol，3.6當(dāng)量)三甲基氯硅烷及14.79kg(67.90mol，2.4當(dāng)量)10％硼氫化鋰于THF中的溶液(排出氣體)。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，接著冷卻至20℃并與7L甲醇組合。添加14.80kg(121.65mol，4.3當(dāng)量)30％工業(yè)級(jí)鹽酸后，將該反應(yīng)混合物回流攪拌2.5小時(shí)，冷卻至20℃并用8.38kg(104.67mol，3.7當(dāng)量)50％工業(yè)級(jí)氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至9.2。分離出水相，組合有機(jī)相與6.89kg(56.58mol，2.0當(dāng)量)30％工業(yè)級(jí)鹽酸(pH值為1.5)并回流攪拌1小時(shí)。在3小時(shí)內(nèi)將所得懸浮液冷卻至0℃。于0℃下將該混合物攪拌1小時(shí)以完成結(jié)晶過(guò)程。接著通過(guò)離心移除產(chǎn)物，將其用20L四氫呋喃洗滌并于50℃下在惰性化干燥櫥中干燥。
產(chǎn)量7.78kg(為理論產(chǎn)量的66.7％)根據(jù)HPLC的化學(xué)純度99.3％實(shí)施例33-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮 將10.00kg(24.25mol，1.0當(dāng)量)來(lái)自實(shí)施例2的N-[2-(2-硝基苯基)乙基]-1-(苯甲基)-4-氨基-哌啶-二鹽酸鹽置于甲苯及水各30L中。量入5.82kg(72.75mol，3.0當(dāng)量)50％工業(yè)級(jí)氫氧化鈉溶液并于50℃下將該兩相混合物攪拌1小時(shí)。分離出水相，用12L水洗滌有機(jī)相并接著在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物與50L甲醇組合。蒸餾出一些所用的甲醇。于50℃下在860g阮尼鎳存在下將剩余的溶液氫化。將催化劑過(guò)濾出來(lái)并用16L甲醇洗滌。將溶劑蒸餾出來(lái)并將殘余物與30L四氫呋喃組合。將所用四氫呋喃的一半量蒸餾出來(lái)并于20℃下在1.5小時(shí)內(nèi)將剩余溶液量入6.88kg(42.44mol，1.75當(dāng)量)1，1-羰基二咪唑于15L四氫呋喃中的懸浮液中。在此溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。接著添加20L水，培育混合物并另外添加17L水。將所得懸浮液冷卻至0℃。于0℃下將該混合物攪拌1.5小時(shí)以完成該結(jié)晶過(guò)程。接著通過(guò)離心移除產(chǎn)物，將其用30L水洗滌并于45℃下在惰性化干燥櫥中干燥。
產(chǎn)量6.38kg(為理論產(chǎn)量的78.4％)根據(jù)HPLC的化學(xué)純度98.5％實(shí)施例43-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮 將17.00kg(48.10mol，1.0當(dāng)量)來(lái)自實(shí)施例1的2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺懸浮于170L乙二醇二甲醚中并將其冷卻至0至5℃。在此溫度下，分批添加7.28kg(192.40mol，4.0當(dāng)量)硼氫化鈉及(接著)9.91kg(101.01mol，2.1當(dāng)量)工業(yè)級(jí)硫酸于17L乙二醇二甲醚中的溶液。添加結(jié)束后，用6.8L乙二醇二甲醚沖洗該混合物。在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌4小時(shí)。
冷卻到55℃后，量入29L水和11.69kg(96.20mol，2.0當(dāng)量)30％工業(yè)級(jí)鹽酸的溶液。添加結(jié)束后，混合物用5L水沖洗。然后在70℃再繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到20℃并與30.0kg(375.18mol，7.8當(dāng)量)50％工業(yè)級(jí)氫氧化鈉溶液以及17L水組合。相分離后，真空蒸發(fā)有機(jī)相得到油，然后其與43L二甲基甲酰胺合并。
將上述得到的溶液從反應(yīng)器中排出進(jìn)入容器中并轉(zhuǎn)移入氫化反應(yīng)器中。將預(yù)先與3L二甲基甲酰胺合并三次并傾出的1.35kg阮尼鎳催化劑懸浮液懸浮于3L二甲基甲酰胺中，并抽濾。將該混合物在3巴并且內(nèi)溫50℃下氫化，直到?jīng)]有進(jìn)一步的氫吸收被檢測(cè)到。將催化劑濾出并用17L二甲基甲酰胺洗滌。然后真空蒸餾出至少46L溶劑。在這樣的蒸餾量后，蒸餾物中的水含量不低于1％，繼續(xù)蒸餾直到得到所希望的值。
取8.58kg(52.91mol，1.1當(dāng)量)1，1-羰基二咪唑并且與32L二甲基甲酰胺組合。然后在20℃溫度下，在2小時(shí)內(nèi)量入氫化劑溶液(Hydrierl_sung)(來(lái)自前述反應(yīng)步驟)。在30分鐘攪拌后，檢測(cè)反應(yīng)物以判斷反應(yīng)是否完全。然后加熱至50℃，并且在35分鐘內(nèi)量入34L甲醇和136L水的混合物。為了完成結(jié)晶，于50℃再加入34L水，并將該懸浮液在1小時(shí)內(nèi)冷卻到10℃，并在該溫度下攪拌30分鐘。接著通過(guò)離心移除沉淀物，將其用85L水洗滌并于50℃下在干燥櫥中干燥。
產(chǎn)量12.73kg(為理論產(chǎn)量的78.9％)根據(jù)HPLC的化學(xué)純度96.0％實(shí)施例53-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮 將10.00kg(29.81mol，1.0當(dāng)量)來(lái)自實(shí)施例3的3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮溶解于100L甲醇中，與1.00kg10％Pd/C組合并于70℃及3巴下在加壓反應(yīng)器中將其氫化。氫吸收結(jié)束后，將催化劑過(guò)濾出來(lái)并用30L甲醇洗滌。將濾液在真空中濃縮并將殘余物懸浮于100L丙酮中。接著將其回流，于回流下將該懸浮液攪拌15分鐘并在常壓下蒸餾出一半量的丙酮。蒸餾結(jié)束后，將該混合物冷卻至0℃并另外攪拌1小時(shí)。抽氣過(guò)濾產(chǎn)物，將其用20L丙酮洗滌并于50℃下干燥。
產(chǎn)量6.17kg(為理論產(chǎn)量的84.3％)根據(jù)HPLC的化學(xué)純度99.8％。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的化合物的方法 其特征在于(a)在縮合劑的存在下，使2-硝基苯基乙酸與4-氨基-N-苯甲基哌啶反應(yīng)；(b)通過(guò)添加還原劑將所得的2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺的羰基轉(zhuǎn)化成亞甲基；(c)在阮尼鎳催化劑的存在下將硝基還原后，通過(guò)添加縮合劑將所得的中間產(chǎn)物N-[2-(2-硝基苯基)乙基]-1-(苯甲基)-4-氨基-哌啶環(huán)化以獲得3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮及(d)通過(guò)裂解芐基保護(hù)基將3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(a)中，加入呈溶液形式的4-氨基-N-苯甲基哌啶且通過(guò)用水稀釋使該反應(yīng)中所獲得的產(chǎn)物結(jié)晶。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(b)中將2-硝基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺溶解于極性非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中且于20至70℃的溫度下進(jìn)行該還原作用，任選地添加路易斯酸、酸或鹵素。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中的起始化合物置于二甲基甲酰胺中，加入呈水性懸浮液的該催化劑且于20至60℃的溫度及至多3巴的過(guò)氫壓下進(jìn)行該氫化作用。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(d)中的起始物質(zhì)溶解于極性溶劑中且在添加氫化劑后，于40至80℃的溫度及至多3巴的過(guò)氫壓下在加壓反應(yīng)器中將其氫化。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過(guò)添加強(qiáng)酸的水溶液使自步驟(b)獲得的該中間產(chǎn)物N-[2-(2-硝基苯基)乙基]-1-(苯甲基)-4-氨基-哌啶以鹽的形式沉淀并將其分離。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于通過(guò)用水及醇稀釋來(lái)使所得的產(chǎn)物3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜_-2(1H)-酮沉淀。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種制備式(I)的化合物3－(4－哌啶基)－2，3，4，5－四氫－1，3－苯并二氮雜－2(1H)－酮的方法，發(fā)現(xiàn)該化合物是尤其適用于口服治療偏頭痛的CGRP－拮抗劑的結(jié)構(gòu)元素。
文檔編號(hào)C07D243/04GK1989114SQ200580024229
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者于爾根·施諾貝爾特, 沃納·拉爾, 雷納·索伊卡, 諾伯特·伯克, 路德維格·古奇拉, 海德洛爾·海姆羅思, 托馬斯·克魯格, 阿明·普羅爾 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司