專利名稱:太平洋紫杉醇向多烯紫杉醇的半合成轉(zhuǎn)化的制作方法
背景技術(shù):
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于由純或粗太平洋紫杉醇(paclitaxel)或相關(guān)的紫杉烷起始材料制備多烯紫杉醇(docetaxel)的紫杉烷衍生物的半合成,特別是涉及在一鍋反應(yīng)中被保護的紫杉烷衍生物的半合成及其向向多烯紫杉醇的轉(zhuǎn)化。
相關(guān)技術(shù)的描述萜烯的紫杉烷類因其成員顯示出了廣譜的抗白血病和抑制腫瘤活性而倍受科研及醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)注。半合成類似物多烯紫杉醇(1,Taxotere(泰索帝))和從太平洋紫杉樹(短葉紅豆衫(Taxus brevifolia))的樹皮中分離的雙萜復(fù)合物太平洋紫杉醇(2,Taxol(泰素,紫杉醇)),已被證實為近年來發(fā)現(xiàn)的最顯著的抗癌化學(xué)治療物質(zhì)。例如,紫杉醇被發(fā)現(xiàn)具有抗不同類型白血病以及抗人類乳腺、卵巢、腦和肺中的實體腫瘤的活性。雖然太平洋紫杉醇可從紫杉樹中或半合成地獲得,但是只有后一方式目前可用于形成非天然的多烯紫杉醇。這種重要化合物的部分合成通常通過(2R,3S)苯基異絲氨酸側(cè)鏈的衍生物與也存在于紫杉樹中的比較豐富的天然產(chǎn)物10-脫乙?;鶟{果赤霉素III的被保護形式進行酯化來完成。
如美國專利第4,814,470號中公開的那樣,泰索帝被發(fā)現(xiàn)具有非常好的抗腫瘤活性以及比太平洋紫杉醇更好的生物利用度。泰索帝與太平洋紫杉醇結(jié)構(gòu)類似,不同在于3′位的氨基上的叔丁氧基羰基代替了苯甲?;约癈-10位的羥基代替了乙?;?。
如美國專利第4,924,011號和美國專利第4,924,012號所述,可以由10-脫乙酰基漿果赤霉素III或漿果赤霉素III半合成地制備多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇,該制備通過如美國專利第5,175,315號所述的β-內(nèi)酰胺與合適的被保護的10-脫乙?;鶟{果赤霉素III或漿果赤霉素III衍生物的反應(yīng),或者通過如國際專利Kokai No.Hei 7-504444所述的使用噁唑啉的方法,或者通過如國際專利Kokai No.Hei 10-505360所述的使用硫酯的方法,或者如Tetrahedron,Vol.42,p.4451,1986所述的由使用肉桂酸的方法來進行??梢杂芍T如多種Taxus(紫杉屬)物種的針葉、干、樹皮或心材等天然來源提取出的混合物中分離10-脫乙?;鶟{果赤霉素III(10-DAB,3)以及漿果赤霉素III(BACC III,4),并且所述10-脫乙?;鶟{果赤霉素III(10-DAB,3)和漿果赤霉素III(BACC III,4)具有以下結(jié)構(gòu)
雖然關(guān)于太平洋紫杉醇和泰索帝半合成的許多研究都涉及作為起始材料的10-脫乙?;鶟{果赤霉素III,但是也收集并鑒別了來自Taxus物種的其它紫杉烷類,例如存在于加拿大紫杉(Taxus Canadensis)中9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III(9-DHB,5)以及三尖杉寧堿(6)、10-脫乙?;仙即?10-DAT,7)、7-木糖基紫杉醇(8)、10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇(9)以及大量的7-表-紫杉烷類。
如已轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的美國專利申請第10/695,416號所公開的內(nèi)容,也可從9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III半合成地制備多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇。
然而,上述所開發(fā)出來的方法涉及諸如在極低的溫度條件下進行反應(yīng)、產(chǎn)生非對映異構(gòu)體、使用非對稱控制劑以及在強堿性條件下進行反應(yīng)的問題,以上所述造成了工業(yè)化的問題。
因此,亟需制備紫杉烷衍生物以及將其轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的新的和改進的方法,并且還需要從含有多種紫杉烷的粗和部分純化混合物中制備這些紫杉烷中間體的新的和改進的方法。本發(fā)明滿足了這些需求并且還提供了其它相關(guān)的優(yōu)點。
發(fā)明概述本發(fā)明提供將太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料向其合成類似物-多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化的簡單的方法。因此,本發(fā)明的一個實施方案提供在溫和條件下使用純或部分純化的太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇類似物作為起始材料生產(chǎn)紫杉烷中間體的方法,此后所述紫杉烷中間體可以用作多烯紫杉醇的前體。所述方法包括保護通式(I)化合物 其中R1是烷基、烯基或芳基;并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立的是羥基或被保護的羥基。特別地,所述方法包括保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團;并且在該紫杉烷C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供C-2’、C-7、C-10位和t-Boc被保護的太平洋紫杉醇衍生物,其中保護一個或多個羥基和引入t-Boc基團的步驟包括在一鍋反應(yīng)中將紫杉烷與羥基保護劑和t-Boc劑化合。
在另一實施方案中,在C-2’、C-7和C-10位上的羥基保護基可以是相同的或不同的。
在另一實施方案中,保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在堿存在下進行的。
在另一實施方案中,保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在酸存在下進行的。
本發(fā)明另一實施方案提供由通式(I)的紫杉烷制備多烯紫杉醇的方法
其中R1是烷基、烯基或芳基;并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立的是羥基或被保護的羥基,所述方法包括保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團;并且在紫杉烷C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供在C-3’位上具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物;選擇性地由脲鍵除去-C(O)R1基團以提供被保護的多烯紫杉醇;以及通過除去C-2’、C-7和C-10位上的羥基保護基將被保護的多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,其中保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基,并且在紫杉烷的酰胺基團的氮位置上引入t-Boc基團的步驟包括在一鍋反應(yīng)中將通式(I)的紫杉烷與羥基保護劑和t-Boc劑化合,并且其中選擇性地除去-C(O)R1基團的步驟包括將具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物置于第一堿中。
在另一實施方案中,在C-2’、C-7和C-10位上的羥基保護基可以是相同的或不同的。
在另一實施方案中,保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在第二堿存在下進行的。
在另一實施方案中,保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在酸存在下進行的。
此外,本發(fā)明還提供由紫杉烷起始混合物制備多烯紫杉醇的簡化的和有效的方法,其中所述起始混合物含有太平洋紫杉醇和至少一種選自10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷,所述方法包括以下步驟保護太平洋紫杉醇的C-2’和C-7位上羥基基團;在太平洋紫杉醇C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供在C-3’位上具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物;選擇性地從所述脲鍵除去苯甲酰基基團以提供被保護的多烯紫杉醇;并且通過除去C-2’、C-7和C-10位上的羥基保護基將被保護的多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,其中保護C-2’和C-7位上的羥基基團,并且在太平洋紫杉醇的酰胺基團的氮位置上引入t-Boc基團的步驟包括在一鍋反應(yīng)中進行的,其中含有太平洋紫杉醇的混合物與羥基保護劑和t-Boc劑化合;并且其中選擇性地除去苯甲?;鶊F的步驟包括將具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物置于第一堿中。
在另一實施方案中,保護太平洋紫杉醇C-2’和C-7位上的羥基基團的步驟還包括在C-2’、C-7和C-10位上具有羥基基團的起始混合物中保護每一紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團。
本發(fā)明另一實施方案提供通過伯胺中間體將通式(I)的紫杉烷轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的方法 其中R1是烷基、烯基或芳基,并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立的是羥基或被保護的羥基。所述方法包括在紫杉烷C-3’位上的酰胺基團的氮上引入亞硝基基團(-NO)以提供N-亞硝基酰胺中間體;水解N-亞硝基酰胺中間體以提供N-亞硝胺中間體;還原N-亞硝胺中間體以提供伯胺中間體;并且將伯胺衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇。
通過參考附圖和以下詳細說明,使用本文所述的溫和的、有效的和選擇性的化學(xué)反應(yīng),本發(fā)明這些和其它方面將會是顯而易見的。
附圖的簡要說明
圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明由太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料制備被保護的紫杉烷衍生物,以及這樣的衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的化學(xué)路線。
發(fā)明的詳細說明如上所述,本發(fā)明涉及用于將太平洋紫杉醇、含有太平洋紫杉醇的材料或其它太平洋紫杉醇衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的方法。
I.定義當用在本文中,下列術(shù)語具有以下意義。
“硅基質(zhì)(silica matrix)”是含有硅酸鹽的固體介質(zhì),其在層析分離中用作吸附物或柱材料,包括(但不限于)普通硅石、硅酸酶鎂載體(Florisil)、多孔硅膠或用于層析操作的任何物理形式的硅酸鹽。
“含有紫杉烷的材料”指被選擇的含有可提取的紫杉烷類的植物部分、植物組織、細胞培養(yǎng)物、微生物或提取物,包含太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III(10-DAB)、漿果赤霉素III(BACC III)、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III(9-DHB)、三尖杉寧堿、10-脫乙?;仙即?10-DAT)、7-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇。
“粗紫杉烷提取物”指通過使用至少一種溶劑處理含有紫杉烷的材料,從所述含有紫杉烷的材料中得到的組合物。
“部分純化的紫杉烷提取物”指由粗或部分純化的紫杉烷提取物的通過層析分離得到的和/或重結(jié)晶得到的富含太平洋紫杉醇的組合物。
“廢液流組分”指通過諸如美國專利第6,136,989號的方法從粗或部分純化的紫杉烷提取物中層析分離并收集富含太平洋紫杉醇的組分之后所收集的組分。
“廢母液”指通過諸如美國專利第6,136,989號的方法,從粗或部分純化的紫杉烷提取物重結(jié)晶后所收集的母液。
“羥基保護基團”指本領(lǐng)域公知的羥基的任何衍生物,其在化學(xué)轉(zhuǎn)換中可用于掩蔽羥基,然后在一定條件下被脫去,導(dǎo)致羥基恢復(fù)而對分子的剩余部分沒有任何其它不希望的影響。許多酯類、縮醛、縮酮和甲硅烷基酯類都是合適的保護基團。羥基保護基團的例子包括,但不限于,甲?;?、乙?;?Ac)、芐基(PhCH2)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基甲基(MOM)、(甲氧基乙氧基)甲基(MEM)、(對甲氧基苯基)甲氧基甲基(MPM)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBPS)、叔丁氧基羰基(tBoc、t-Boc、tBOC、t-BOC)、四氫吡喃基(THP)、三苯基甲基(Trityl、Tr)、2-甲氧基-2-甲基丙基、芐氧基羰基(Cbz)、二氯乙?;⑷纫阴;?OCCCl3)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、芐氧基甲基(BOM)、叔丁基(t-Bu)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)丙酰基、異丙?;?、新戊?;?、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三氯乙氧羰基、芐基、對硝基芐基、對甲氧芐基、苯甲?;?、甲氧乙基、對甲氧苯基、四氫呋喃基、烷基磺酰基和芳基磺?;O嚓P(guān)術(shù)語“被保護的羥基基團”或“被保護的-OH”指與羥基保護基團結(jié)合的羥基。被保護的羥基的一般實例包括但不限于-O-烷基、-O-酰基、縮醛和-O-乙氧基乙基,其中一些特定的被保護的羥基包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲?;┭趸?、對硝基苯甲酰氧基、乙氧基羰基氧基、甲氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、2,2,2-三氯乙氧基羰基氧基、芐氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、1-環(huán)丙基乙氧基羰基氧基、鄰苯二甲酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、乙二酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、甲磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、對硝基苯甲酰氧基、對叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基等等。相關(guān)術(shù)語“羥基保護劑”指對自由的羥基官能團引入羥基保護基團的試劑。通常,羥基保護劑包括上述羥基保護基團以及離去基團,例如鹵化物或三氟甲基磺酸酯。當羥基保護基團是烷基時,羥基保護劑在這里稱為是烷化劑。所述烷化劑的烷基部分可任意地由芳基、烷氧基或芳氧基取代。適合的烷化劑包括,芐基溴、芐基氯、甲氧基甲基氯、乙烯基乙醚和芐氧甲基氯。類似地,當羥基保護基團是?;蚣坠柰榛鶗r,羥基保護劑在這里可分別稱為?;瘎┗蚣坠柰榛瘎?。適合的酰化劑包括但不限于,Boc2O和乙酰氧基乙酰氯。適合的甲硅烷化劑包括,TMSCl(三甲基甲硅烷基氯)、TESCl(三乙基甲硅烷基氯)。更多示例性羥基保護基團和羥基保護劑例如分別描述在C.B.Reese和E.Haslam,“Protective Groups in OrganicChemistry(有機化學(xué)中的保護基團)”J.G.W.McOmie,Ed.,PlenumPress,New York,N.Y.,1973,第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)”Second Edition,John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1991,第2和第3章中。
“巰基保護基團”指本領(lǐng)域公知的巰基的任何衍生物,其在化學(xué)轉(zhuǎn)換中可用于掩蔽巰基,然后在一定條件下脫去,導(dǎo)致巰基恢復(fù)而對分子的剩余部分沒有任何其它不希望的影響。巰基保護基團的例子包括,但不限于,三苯基甲基(trityl,Trt)、乙酰氨基甲基(Acm)、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基等等。相關(guān)術(shù)語“被保護的巰基”指與巰基保護基團鍵合的巰基。被保護的巰基的一般實例包括,但不限于,-S-烷基(烷基硫基,例如,C1-C10烷基硫基)、-S-酰基(?;蚧?、硫代縮醛、-S-芳烷基(芳烷基硫基,如芳基(C1-C4)烷基硫基),其中一些特定的被保護的巰基包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、異戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基、庚基硫基、壬基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基和環(huán)己基硫基、芐基硫基、苯乙基硫基、丙?;蚧?、正丁酰基硫基和異丁?;蚧?。巰基保護基團和被保護的巰基例如在分別在C.B.Reese和E.Haslam,“Protective Groups in OrganicChemistry”J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,N.Y.,1973,第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups inOrganic Synthesis”Second Edition,John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1991,第2和第3章中有描述。
下表列出一些保護基團的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及用于鑒別這些化學(xué)結(jié)構(gòu)的命名法。
表1 “烷基”指任意取代的烴結(jié)構(gòu),含不飽和鍵,其中碳原子以直鏈、支鏈或環(huán)狀形式排列,包括它們的組合。低級烷基指1到5個碳原子的烷基。低級烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基,仲丁基和叔丁基等等?!碍h(huán)烷基”是烷基的子集并且包括3到13個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)烴基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基等等。當具有特定數(shù)目的碳原子的烷基殘基被指出時,所有與它有相同碳數(shù)的幾何異構(gòu)體均包括其中;因此,例如“丁基”指包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基;丙基包括正丙基和異丙基。
“烯基”指具有至少一個不飽和位置,即至少一個雙鍵的任意取代的烷基。
“炔基”指具有至少一個兩相鄰碳原子間三鍵的任意取代的烷基。
“烷氧基”指通式為-O-烷基的原子團。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等等。低級的烷氧基指含有1至5個碳的烷氧基。
“烷氧基羰基”指通式為-C(O)-烷氧基的原子團,其中烷氧基如此處所定義。
“芳基”指任意取代的苯基或萘基。芳基的示例性取代基包括一種或多種鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、芳硫基、雜芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分包含1到15個碳的烷氧基羰基、芳氧基部分包含6到20個碳的芳氧基羰基或者雜芳基部分包含3到15個碳原子的雜芳基羰基。
“芳氧基”指通式為-O-芳基的原子團,其中芳基如此處所定義。代表性的芳氧基包括苯氧基。
“芳氧基羰基”指通式為-C(O)-芳氧基的原子團,其中芳氧基如此處所定義。
“雜芳基”指包含1-3個選自O(shè)、N或S的雜原子的任意取代的5-或6-元雜芳環(huán);包含1-3個選自O(shè)、N或S的雜原子的雙環(huán)的9-或10-元雜芳環(huán)系;或者包含1-3個選自O(shè)、N或S的雜原子的三環(huán)的13-或14-元雜芳環(huán)系。示例性的芳雜環(huán)包括例如,咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“雜環(huán)”指5-至7-元單環(huán),或者7-至10-元雙環(huán)的雜環(huán),其為飽和的、不飽和的或芳香的并包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子,其中氮和硫雜原子可任意地被氧化并且氮雜原子可任意地被季銨化,包括任意上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。所述雜環(huán)可任意地被1-5個取代基取代。所述雜環(huán)可以通過任意雜原子或碳原子連接。雜環(huán)包括以上定義的雜芳基。因此,除了上述雜芳基以外,雜環(huán)還包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)現(xiàn)脲基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等等。
“酰基”指通式為-C(=O)-R的原子團,其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)或者雜芳基,其中烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)或者雜芳基如此處所定義。代表性的?;鶊F包括乙?;?、苯甲?;⒈;惗□;⑹宥⊙趸驶取5图夣;负?至5個碳的基團。
“離去基團”指在取代或消除反應(yīng)中可被替換的化學(xué)部分。示例性的離去基團包括鹵素(例如,溴化物和氯化物)、三氟甲基磺酸酯和甲苯磺酰基。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“氧(oxo)”指=O。
“烴基”指烷基、烯基、炔基或芳基。
“金屬醇鹽”指通式為MO-烷基的堿,其中M是I、II、III族或過渡金屬。有代表性的金屬醇鹽是叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈣、甲醇鋰。
“金屬氫氧化物”指通式為M-OH,其中M是I、II、III族或過渡金屬。有代表性的金屬氫氧化物是氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)。
此處使用的術(shù)語“取代的”意思是至少一個氫原子被取代基取代的任意上述基團(例如,烷基、烷氧基、酰基、芳基、雜芳基和雜環(huán))。在氧取代基(“=O”)的情況下,兩個氫原子被取代。取代基包括鹵素、羥基、氧、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、?;€基、氰基、烷基巰基、芳基巰基、雜芳基巰基、雜芳基、雜環(huán)、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRcC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-NRaSO2Rb或通式-Y-Z-Ra的原子團,其中Y是烷二基(alkanediyl)、取代的烷二基或是直接鍵合,烷二基指從相同或不同碳原子減少兩個氫原子的二價烷基,Z是-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Rb)-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-N(Rb)C(=O)-、-C(=O)N(Rb)-或直接是鍵,其中Ra、Rb和Rc相同或不同并且獨立地為氫、氨基、烷基、取代的烷基(包括鹵代烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán),或者其中Ra和Rb與和它們相連的氮原子共同形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
術(shù)語“一鍋反應(yīng)”(本文也稱為“一鍋合成”),指在反應(yīng)容器中進行的多步化學(xué)反應(yīng)。通常,在反應(yīng)的起始步驟生成反應(yīng)中間體,然后中間體就地與存在于同一容器中的或引入同一容器中的其它組分反應(yīng)。并不分離生成的反應(yīng)中間體,而是直接作為下一反應(yīng)步驟的反應(yīng)物。例如,在本發(fā)明的一實施方案中,紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)的一個或多個自由羥基基團被保護,并不分離被保護的中間體,而是直接用于下一N-?;牟襟E中,借此將叔丁氧羰基(t-Boc)連接到C-3’位上的酰胺基團的氮上。
II.保護太平洋紫杉醇或其相關(guān)紫杉烷的方法如上所述,本發(fā)明涉及用于制備多烯紫杉醇的太平洋紫杉醇衍生物的半合成方法。特別地,本發(fā)明的一個實施方案提供方法,其包括保護在C-7、C-10和C-2’任意位置上的一個或多個自由羥基基團,并且在通式(I)化合物的C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供在此位置上具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物。一實施方案提供保護羥基基團和引入t-Boc基團的方法,所述方法包括在一鍋反應(yīng)容器中,將通式(I)化合物與堿、羥基保護劑和t-Boc劑化合。本文使用的詞語“t-Boc劑”指向C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團的試劑,換句話說,t-Boc劑進一步?;0坊鶊F的氮。合適的“t-Boc劑”可以與那些具有t-Boc部分的羥基保護劑相同,例如Boc2O。在C-2’、C-7位和/或C-10位的活性羥基基團被保護后,在堿存在下選擇t-Boc劑與酰胺基團反應(yīng)。反應(yīng)方案1如下所示以說明本方法反應(yīng)方案1 其中,R1是烷基、烯基或芳基;以及R2、R3和R4是相同的或不同的并且獨立的是保護羥基的基團;以及X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立的是羥基或被保護的羥基。
保護步驟為通式(I)化合物中一個或多個活性羥基基團提供保護。
在一個實施方案中,如太平洋紫杉醇(2)或三尖杉寧堿(6)中那樣,當X和Z是自由羥基基團時,保護步驟包括保護C-7和C-2’位的羥基基團。在另一實施方案中,如10-DAT(7)中那樣,當X、Y和Z是自由羥基基團時,保護步驟包括保護C-2’、C-7和C-10位的全部三個羥基基團。在另一實施方案中,如10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇(9)中那樣,當X和Y是自由羥基基團,且Z已經(jīng)是被保護的羥基時,保護步驟包括保護C-2’和C-10位的自由羥基基團。
在一個實施方案中,使用相同的羥基保護劑以保護所有存在的活性羥基基團。在另一實施方案中,使用不同的羥基保護劑以保護C-2’、C-7位和/或C-10位。通常,C-2’位的自由羥基基團的活性要高于C-7位的羥基基團,C-7位的自由羥基基團的活性要高于C-10位的羥基基團。這導(dǎo)致優(yōu)選的保護,首先保護C-2’位的羥基基團,然后是C-7以及C-10位的羥基基團。因此,羥基保護的步驟可以包括每一步驟使用不同的保護劑來依次保護C-2’、C-7位和C-10位的步驟。例如,使用約1當量的第一羥基保護劑可以保護C-2’,然后使用第二羥基保護劑可以保護C-7位,如果需要,使用第三保護劑可以保護C-10位。可以在相同的反應(yīng)容器中進行反應(yīng)而無需分離任何被保護的中間體。
在另一實施方案中,羥基保護劑可以與t-Boc劑相同。例如,可以使用Boc2O作為羥基保護劑以保護在C-2’、C-7和C-10任意位置上的一個或多個合適的活性羥基基團。保護完成以后,不需分離被保護的紫杉烷中間體,在堿存在下使用Boc2O可以向C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團。
下面還將詳細地描述上述保護羥基基團和引入t-Boc基團的步驟。
保護的一般方法采用多種羥基保護劑的任意一種,例如與羥基基團生成縮醛和縮酮的甲硅烷基化、?;?、烷基化試劑以及其它試劑選擇性地保護通式(I)紫杉烷C-2’、C-7位和/或C-10位的羥基基團。根據(jù)所使用的羥基保護劑,可以在堿或酸存在下進行羥基保護步驟。
本發(fā)明一個實施方案提供在堿存在下保護C-2’、C-7和/或C-10位上的一個或多個羥基基團。通式(I)是 其中R1是烷基、烯基或芳基;以及X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立的是羥基或被保護的羥基。
特別地,使用各種常規(guī)甲硅烷化劑的任意一種可甲硅烷化C-2’、C-7和/或C-10位羥基基團,所述甲硅烷化劑包括,但不限于,三(烴基)甲硅烷基鹵化物和三(烴基)甲硅烷基三氟甲基磺酸酯。這些化合物的烴基部分可任意地被取代并且優(yōu)選是取代的或未取代的烷基或芳基。有代表性的甲硅烷化劑包括三芐基甲硅烷基氯化物、三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、二甲基異丙基甲硅烷基氯化物、二甲基苯基甲硅烷基氯化物等。
或者,可以使用任意各種常規(guī)酰化劑實現(xiàn)C-2’、C-7和/或C-10位羥基基團的選擇性?;?,所述?;瘎┎幌抻谌〈暮臀慈〈聂人嵫苌?,例如羧酸鹵化物、酸酐、二碳酸酯、異氰酸酯和鹵素甲酸酯。有代表性的?;瘎┌ǘ宥』妓狨?Boc2O)、二苯基二碳酸酯、二烯丙基二碳酸酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、芐基氯甲酸酯、二氯乙酰氯、乙酰氯或其它常規(guī)酰化劑。
或者,使用任意各種常規(guī)烷化劑,例如芐基氯和芐基溴來實現(xiàn)C-2’、C-7和/或C-10位羥基基團的選擇性烷化。
根據(jù)本發(fā)明,在堿存在下進行保護步驟,所述堿例如DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiHMDS、KHMDS、K-t-OBu、NaH、NaHMDS、Na-t-OBu,以及上述任意兩種或更多種的混合物,例如,n-BuLi/Li-t-OBu的混合物,并且所述羥基保護基團是烷化劑、甲硅烷化劑或?;瘎?。
示例性反應(yīng)條件如下在氬氣氣氛中,在低溫至室溫下,將通式(I)的紫杉烷或紫杉烷類的混合物溶于諸如無水DCM(二氯甲烷)或THF(四氫呋喃)或DMF(二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亞砜)或乙腈等的有機溶劑中。向該溶液中加入DMAP(二甲基氨基吡啶)或任意鋰、鈉或鉀堿,例如Li-t-OBu、K-t-OBu、n-BuLi、n-BuLi/K-t-OBu的混合物或者LiOH,然后加入羥基保護劑,例如酰化劑(例如二叔丁基二碳酸酯)、或甲硅烷化劑(例如三乙基甲硅烷基氯化物)或上述的任意其它羥基保護劑。在低溫至室溫左右保持混合物,直至通過TLC可以觀察到起始材料完全消耗,得到了C-7、C-2’和/或C-10位被保護的紫杉烷或C-7、C-2’和/或C-10位被保護的紫杉烷類的混合物。此處使用的“低溫”指-78℃至室溫之間的溫度。
如上所述,可以對C-2’、C-7和/或C-10位的全部活性羥基基團使用相同的羥基保護劑,或者對每一欲保護的羥基基團使用不同的羥基保護劑來完成保護步驟。根據(jù)上述的C-2’、C-7和C-10位上羥基基團的不同的活性,本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解,通過控制每一步驟中羥基保護劑的當量,可以通過不同的羥基保護基來保護C-2’、C-7和/或C-10。
本發(fā)明另一實施方案提供在催化量的酸存在下保護C-2’、C-7和/或C-10位上的一個或多個羥基基團。通式(I)是 其中R1是烷基、烯基或芳基;以及X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立的是羥基或被保護的羥基。
特別地,可以使用諸如乙烯基乙醚或甲氧基甲基氯等烷化劑對C-2’、C-7和/或C-10位羥基基團進行烷化。合適的酸包括對甲苯磺酸和其它質(zhì)子酸。所述質(zhì)子酸指產(chǎn)生H+離子的酸。只需催化量的酸就可以引發(fā)保護步驟。通常使用小于1當量的酸,更通常使用小于0.5當量的酸,更通常使用小于0.2當量的酸。
可以在酸存在下保護一個羥基基團,而在堿的存在下保護其它羥基基團。例如,在催化量的對甲苯磺酸存在下,使用約1當量的乙烯基乙醚首先保護C-2’的太平洋紫杉醇。無需分離C-2’被保護的太平洋紫杉醇(即2’-OEE太平洋紫杉醇),加入堿和其它羥基保護劑。有利地,根據(jù)在反應(yīng)混合物中仍然存在的酸所消耗的堿的預(yù)計選擇所使用的堿的量。無論如何,本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解,通過相同的或不同的羥基保護基可以保護通式(I)紫杉烷的全部活性羥基基團。
在使用上述方法保護紫杉烷的C-7、C-2’和/或C-10位的羥基基團之后,在相同的容器中而無需分離羥基保護步驟中的產(chǎn)物,根據(jù)下列方法就可以完成在紫杉烷的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團。
在紫杉烷的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團的一般方法本文中向上述被保護的紫杉烷引入叔丁氧羰基(t-Boc)也稱N-?;襟E,借此t-Boc基團取代-NHC(O)R1基團的氫以提供如反應(yīng)方案1中通式(II)所示的C-3’位上的脲鍵的紫杉烷中間體。根據(jù)本發(fā)明,在化合步驟中通過在同樣的反應(yīng)容器中向羥基被保護的紫杉烷加入堿和t-Boc劑來完成N-酰化步驟。有代表性的堿包括DMAP、TEA、LiOH、n-BuLi、LiH、LiHMDS、KHMDS、NaH、NaHMDS或上述任意兩種或多種堿的混合物。此外,所述化合步驟還包括紫杉烷與金屬醇鹽的化合,其中所述金屬選自I、II、III族或過渡金屬。有代表性的金屬醇鹽包括但不限于Li-t-Bu、Na-t-Bu和K-t-Bu。有代表性的t-Boc劑包括但不限于Boc2O。
引入t-Boc基團的示例性反應(yīng)條件包括,在氬氣氣氛中,在低溫至室溫左右,將C-7、C-2’和/或C-10被保護的紫杉烷或C-7、C-2’和/或C-10被保護的紫杉烷混合物溶于有機溶劑中。向該溶液中加入堿,例如DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiHMDS、KHMDS、K-t-OBu、NaH、NaHMDS、Na-t-Bu或上述任意兩種或多種堿的混合物,然后加入t-Boc劑。在低溫至室溫下保持混合物,直至通過TLC可以觀察到起始材料完全消耗。向該混合物中加入諸如AcOH的酸的有機溶液,在飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM與乙酸乙酯的混合物之間分配所述混合物。干燥并蒸發(fā)化合的有機提取物以得到粗的被保護的紫杉烷衍生物,使用層析法可以進一步純化所述紫杉烷衍生物或從合適的溶劑中結(jié)晶。
III.紫杉烷起始材料如上所述,本發(fā)明的方法可用于將通式(I)紫杉烷類和紫杉烷類混合物轉(zhuǎn)化為通式(II)所示的被保護的紫杉烷衍生物,然后將其用于進一步合成多烯紫杉醇。通式(I)的代表性紫杉烷類包括太平洋紫杉醇(2)、三尖杉寧堿(6)、10-脫乙?;仙即?7)、7-木糖基紫杉醇(8)以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇(9)。然而,其它紫杉烷類也可以出現(xiàn)在起始材料中而不影響如反應(yīng)方案I所示的通式(I)向通式(III)的轉(zhuǎn)化。例如,除了一種或多種通式(I)紫杉烷類以外,在粗紫杉烷提取物或在廢紫杉烷溶液中存在其它紫杉烷類。這些紫杉烷類是由通式(IV)代表的具有共同四環(huán)漿果赤霉素分子骨架的數(shù)種化合物 其中,RA、RB、RC和RD表示在紫杉烷類間變化的取代基。更具體地說,RA是-OH,RB是-OH或-OAc,RC是=O以及RD是-OH或木糖基。例如當RA是-OH,RB是-OH,RC是=O以及RD是-OH時,上述結(jié)構(gòu)代表10-脫乙?;鶟{果赤霉素III(3),以及當RA是-OH,RB是-OAc,RC是=O以及RD是-OH時,上述結(jié)構(gòu)代表漿果赤霉素III(4),當RA是-OAc,RB是-OAc,RC是-OH以及RD是-OH時,上述結(jié)構(gòu)代表9-DHB(5)。
期望調(diào)整堿和羥基保護劑的量以便在向酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以前保護紫杉烷起始材料中的全部的活性羥基基團。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解,這樣做,?;0坊鶊F的t-Boc劑不太可能被活性游離羥基基團消耗。
在某些實施方案中,用于本發(fā)明的方法中的紫杉烷類可以是純的、純化的或部分純化的紫杉烷類。可以通過本領(lǐng)域已知的多種不同方法中的任意方法得到這些純化的和部分純化的紫杉烷類。例如可以使用Foo等人的美國專利第6,136,989號中描述的方法得到太平洋紫杉醇,此處引入其全部內(nèi)容作為參考。
在其它實施方案中,用于本發(fā)明的方法中的紫杉烷混合物可以是存在于粗紫杉烷提取物或在廢紫杉烷溶液中的多種紫杉烷類或是合成的。這樣,本公開的方法可以用于將存在于廢紫杉烷溶液中的紫杉烷類,高產(chǎn)率地、大規(guī)模地轉(zhuǎn)化為被保護的紫杉烷衍生物,其可用于進一步合成多烯紫杉醇。這些廢紫杉烷溶液可以含有(1)由粗或部分純化的紫杉烷提取物中層析分離和收集富含太平洋紫杉醇的組分之后所收集的合并廢液流部分,和/或(2)粗或部分純化的紫杉烷提取物重結(jié)晶后所收集的合并廢母液。
可以通過許多不同的方法得到有代表性的廢紫杉烷溶液,所述方法包括,例如Foo等人的美國專利第6,136,989號和其中引用的其它參考文獻所公開的方法,此處引入其全部內(nèi)容作為參考,以及轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明受讓人的美國專利申請第10/831,648號的方法,并引入其全部內(nèi)容作為參考的。得到含有合并廢液流組分的廢紫杉烷溶液的代表性方法包括以下提取和柱層析步驟。
含有紫杉烷的起始材料的制備合適的含有紫杉烷的材料是含有高含量紫杉烷的任意組織。適合的含有紫杉烷的材料實例包括來自包括Taxus屬的不同種類的紫杉植物的組織,優(yōu)選觀賞紫杉植物的根和針葉,所述觀賞紫杉植物包括T.canadensis、T.x media spp Hicksii、T.x dark green spreader和Hill.、T.chinensis、T.wallichiana、T.cuspidata、T.globosa、T.sumatrana、T.marei和T.floridana,以及T.brevifolia或T.yunnanensis的樹皮。其它合適的材料包括由Taxus種類得到的植物組織培養(yǎng)物。
在例如美國專利第6,139,989號介紹的通常的實踐中,含有紫杉烷的材料被粉碎、切碎或以其他方式研磨成小的碎片以增加溶劑提取的效率。含有紫杉烷的材料還可以任意地被干燥。在溶劑提取以前,通常濃縮含有紫杉烷的材料的細胞培養(yǎng)物、細胞、微生物和發(fā)酵液。細胞和微生物可以全細胞或細胞糊或細胞粉末的形式被處理。
提取通過將材料與有機溶劑接觸通常至少8小時、典型地為約3天的持續(xù)時間,在使用或不使用物理攪拌以促進生成含有多種紫杉烷的粗有機提取物的情況下,含有紫杉烷的材料可以被初步地提取。提取可以使用用于提取太平洋紫杉醇的已知的任何溶劑系統(tǒng),其包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、其混合物以及含有至多60%的水分的混合物。每千克含有紫杉烷的材料中通常加入約4-20升的這些溶劑以制備粗有機提取物。例如參考美國專利第6,136,989號及其引用的出版物,其提供了可用于制備含有多種紫杉烷的有機提取物的若干溶劑系統(tǒng)的非排他性描述。
在一實施方案中,有機溶劑是極性有機溶劑,通常為醇。對于某些實施方案,優(yōu)選甲醇,因為其價格低廉、易于除去及其紫杉烷提取的效率。在一實施方案中,向每千克將要提取的含有紫杉烷的材料中加入約6-15升甲醇。通過攪拌含有紫杉烷的材料加速提取,例如在室溫至約60℃下,更通常為約40℃下,通過攪拌或滲濾甲醇和含有紫杉烷的材料約1-5天。當含有紫杉烷的材料含有至少0.005%的太平洋紫杉醇含量時,如上所述3天的甲醇提取回收了來自含有紫杉烷的材料中存在的太平洋紫杉醇的至少90%,以及其它多種紫杉烷,生成了含有約0.1-0.5%太平洋紫杉醇并具有約0.5-5%(w/v)的總固體含量的粗甲醇提取物。
因此得到的大體積的甲醇提取物可以任意地被濃縮,通常通過蒸發(fā)濃縮約10-30倍以得到約100-400g/L固體含量的甲醇提取物濃縮物。
液-液提取隨后可以通過將有機提取物與不混溶的有機溶劑混合以形成其中一相含有多種紫杉烷的兩相系統(tǒng),使用1-3次液-液提取,而富集紫杉烷類的粗有機提取物。通常,兩相系統(tǒng)包括極性相。任意地,選擇含有紫杉烷的相并通過蒸發(fā)濃縮以形成具有約100-400g/L固體含量和約1-4%太平洋紫杉醇純度的濃縮提取物。在某些實施方案中,引入水以幫助優(yōu)先除去水溶的材料并且選擇弱極性的溶劑以除去不希望的化合物,例如蠟、脂質(zhì)、色素以及甾醇,它們依賴于所使用的含有紫杉烷的材料的不同其含量也不同。液-液分配的通常溶劑包括己烷和二氯甲烷。二氯甲烷通常適合含有紫杉烷的材料的液-液提取,特別是當用于粗有機提取物的溶劑是醇時。
任意蒸發(fā)所得到的濃縮提取物并且將剩余物再次溶于溶劑中以便加載至硅膠層析基質(zhì)上。
Rao的美國專利第5,475,120號、第5,380,916號和第5,670,673號及其引用的參考文獻,ElSohly等人的美國專利第5,618,538號和第5,480,639號及其引用的參考文獻中對進行液-液提取的其它實例方法進行了說明。這些方法或其變體可以用于代替所述的實施方案。此外,當通過諸如介入沉淀(intervening precipitation)、結(jié)晶或?qū)游霾襟E等其它方法得到含有高水平紫杉烷的植物提取物時,可以完全省略液-液提取。在Zamir等人的PCT公開號WO 98/07712中可以找到這種方法的一個實例,在得到起始有機提取物之后,立即使用沉淀步驟以得到約1%或更高的太平洋紫杉醇組分。
硅膠柱層析如美國專利第6,136,989號中進一步闡述的那樣,可以使用正相硅膠層析法對濃縮提取物進一步純化。當用在本文中時,硅膠層析法統(tǒng)指將溶于進料溶劑中的樣品與硅膠基質(zhì)接觸,然后使用洗脫劑洗脫硅膠基質(zhì)以得到富含期望成分的組分的方法。
根據(jù)要分離的固體的量和純度選擇第一硅膠柱的尺寸。在一個中試規(guī)模方法的實施方案中,將約250克的固體溶于約0.75升的進料溶劑中,然后在約1.5英寸×10英尺的硅膠柱上進行層析。在另一實施方案中,將約40-50千克的固體溶于約100-200升的進料溶劑中,然后在約18英寸×10英尺的硅膠柱上進行層析。
已經(jīng)表明了推薦在硅膠柱的頂端使用作為柱預(yù)過濾器的約1-15cm、優(yōu)選約2-8cm的Celite層,其大大減少樣品進料時間。還進一步表明了,硅膠柱的優(yōu)選洗脫劑應(yīng)該是比例為約3∶1的己烷/丙酮混合物或者比例為約7∶3的DCM/乙酸乙酯混合物。例如根據(jù)美國專利第6,136,989號中所述的方法,合并并進一步純化含有至少2%太平洋紫杉醇的“核心”組分。將含有包括太平洋紫杉醇、10-脫乙酰基漿果赤霉素III(10-DAB)、漿果赤霉素III(BACC III)、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III(9-DHB)、三尖杉寧堿、10-脫乙?;仙即?10-DAT)、7-木糖基紫杉醇以及10-脫乙酰基-7-木糖基紫杉醇在內(nèi)的多種紫杉烷的廢液流組分合并成廢紫杉烷溶液以便根據(jù)本發(fā)明進一步處理。
進一步純化步驟如美國專利第6,136,989號中更加詳細地闡述的那樣,可以通過一次或多次另外的層析或重結(jié)晶步驟進一步純化由上述層析步驟得到的富含太平洋紫杉醇的“核心”組分。還可以將在此另外的純化步驟中收集的任何廢液流組分或廢母液匯合并加入到廢紫杉烷溶液中,以便根據(jù)本發(fā)明進一步處理。
IV.具有脲鍵的被保護的紫杉烷中間體的N-脫?;姆椒ǜ鶕?jù)本發(fā)明,在堿存在下,C-3’位具有脲鍵的通式(II)的被保護的紫杉烷進一步經(jīng)過N-脫?;襟E以脫去-C(O)R1基團。如反應(yīng)方案2所示,因此生成了有通式(III)所表示的被保護的多烯紫杉醇
反應(yīng)方案2 其中,R1是烷基、烯基或芳基;以及R2、R3和R4是相同的或不同的并且獨立地是羥基保護基團。
在一實施方案中,R1是苯基。在另一實施方案中,R1是2-(2-丁烯基)。特別地,當R1是2-(2-丁烯基)時,通式(II)的化合物是被保護的三尖杉寧堿,美國專利申請第10/790,622號(下文稱為‘622申請)描述了它隨后向多烯紫杉醇的轉(zhuǎn)化。該‘622申請已轉(zhuǎn)讓給本申請的受讓人,在此引入其全部內(nèi)容作為參考。
適合的堿包括金屬氫氧化物和金屬醇鹽。示例性的堿可以是但不限于,LiOH、NaOH、Ca(OCH3)2、或NaOCH3。在一實施方案中,使用過量堿以避免水解任何被保護的羥基。例如,當堿是LiOH時,使用2當量或更多當量的LiOH。通常使用5當量或更多當量的LiOH,更通常使用10當量或更多當量的LiOH。在另一實施方案中,在該N-脫?;襟E中,過氧化物可以與堿共同使用。有代表性的過氧化物包括但不限于,H2O2、過氧化氫叔丁基(TBHB)和過氧酸,例如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。示例性的N-脫酰基條件包括使用20當量的30%的H2O2和10當量的LiOH。
脫去-C(O)R1基團后,得到C-2’、C-7和C-10位被保護的有通式(III)所表示的多烯紫杉醇。然后將該被保護的多烯紫杉醇置于水解條件下以提供多烯紫杉醇。
V.制備多烯紫杉醇的方法如上所述,根據(jù)前述的半合成方法制備的所述C-7、C-2’和/或C-10位羥基被保護的紫杉烷衍生物可以被用來進一步合成多烯紫杉醇。在這點上,在一實施方案中,本發(fā)明提供了從太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇衍生物或含有太平洋紫杉醇的材料制備多烯紫杉醇的一整套方法,所述方法包括(1)保護通式(I)的化合物的C-2’、C-7和C-10位的一個或多個羥基以提供羥基被保護的紫杉烷中間體 其中,R1是烷基、鏈烯基、或芳基;以及X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立地是羥基或被保護的羥基;(2)在酰胺基團的氮位上引入t-Boc基團以提供在C-3’位具有脲鍵的被保護的紫杉烷中間體;(3)選擇性地脫去所述具有脲鍵的被保護的紫杉烷中間體的-C(O)R1基團以提供C-2’、C-7和C-10受保護的多烯紫杉醇;以及(4)將C-2’、C-7和C-10羥基被保護的多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,其中,保護C-2’、C-7和C-10位的一個或多個羥基基團和向紫杉烷的酰胺基團的氮位引入t-Boc基團的步驟包括,在一鍋反應(yīng)中,將通式(I)的紫杉烷和堿、羥基保護基劑和t-Boc劑化合;并且其中脫去脲中間體的-C(O)R1基團的步驟包括用堿處理該脲中間體。
在另一實施方案中,本發(fā)明提供了由紫杉烷的起始混合物制備多烯紫杉醇的一整套方法,其中所述初始混合物含有太平洋紫杉醇和至少一種選自10-脫乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、10-脫乙?;仙即肌?-木糖基紫杉醇和10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷,所述方法包括保護太平洋紫杉醇的C-7和C-2’位的羥基基團;在太平洋紫杉醇的C-3’位的酰胺基團的氮位上引入t-Boc基團以提供在C-3’位上具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物;選擇性地從所述脲鍵脫去苯甲?;鶊F以提供被保護的多烯紫杉醇;以及通過脫去C-7、C-2’和C-10位的羥基保護基將該受保護的多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,其中,保護C-2’和C-7位羥基基團和向太平洋紫杉醇的酰胺基團的氮位引入t-Boc基團的步驟在一鍋反應(yīng)中進行,其中含有太平洋紫杉醇的混合物與第一堿、羥基保護劑和t-Boc劑化合;并且其中選擇性脫去苯甲?;牟襟E包括用第二堿處理該具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物。
在另一實施方案中,保護太平洋紫杉醇的羥基基團的步驟還包括保護在C-2’、C-7和C-10任意位具有自由羥基基團的混合物中每一紫杉烷的一個或多個羥基基團。
可以通過多種脫保護方法將C-7、C-2’和C-10位被保護的多烯紫杉醇衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,例如,已轉(zhuǎn)讓給本申請的受讓人并在此引入其全部內(nèi)容的第10/683,865號、第10/790,622號美國專利申請以及此引入其全部內(nèi)容的第6,965,750號、第6,307,071號美國專利和其中引用的文獻中所公開的方法。
VI.從太平洋紫杉醇的伯胺衍生物制備多烯紫杉醇如上所述,本發(fā)明還提供了通過太平洋紫杉醇的伯胺衍生物的中間體來制備多烯紫杉醇的方法。所述方法如反應(yīng)方案3所示。
反應(yīng)方案3 特別地,由通式(I)所表示的太平洋紫杉醇或其衍生物經(jīng)歷亞硝化條件,借此C-3’位的酰胺基團轉(zhuǎn)化為由通式(V)所表示的N-亞硝基酰胺中間體。適合的亞硝化劑包括但不限于,NaNO2,LiNO2,KNO2和其它類似的金屬亞硝酸鹽。在亞硝化步驟中存在諸如乙酸的酸是有利的?;蛘?,可以使用N2O4氣體以提供N-亞硝基酰胺中間體。
在合適的水解條件下,所述水解條件通常包括用金屬氫氧化物或金屬氫氧化物和過氧化物的混合物處理N-亞硝基酰胺中間體,得到由通式(VI)所表示的N-亞硝胺中間體。有代表性的金屬氫氧化物包括但不限于,LiOH和NaOH。有代表性的過氧化物包括但不限于,H2O2、過氧化氫叔丁基(TBHB)和過氧酸,例如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。在一實施方案中使用了LiOH。在另一實施方案中使用了LiOH和H2O2的混合物。
所述亞硝胺中間體進一步被還原以提供由通式(VII)所表示的太平洋紫杉醇的伯胺衍生物。通常的還原條件包括但不限于,Raney鎳、負載在碳上的鈀或在氫氣存在時的負載在碳上的鉑。
所述太平洋紫杉醇的伯胺衍生物可通過‘622申請中描述的方法直接轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇。
因此,本發(fā)明還提供了將太平洋紫杉醇或其衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的另一整套方法,包括(1)在通式(I)化合物的C-3’位的酰胺基團的氮上引入亞硝基基團以得到N-亞硝基酰胺中間體 其中,R1是烷基、烯基或芳基;以及X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立地是羥基或被保護的羥基;(2)水解所述N-亞硝基酰胺中間體以得到N-亞硝胺中間體;(3)還原所述N-亞硝胺中間體以得到伯胺中間體;以及
(4)將所述伯胺衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇。
特別地,當R1是苯基時,通式(I)化合物可以是太平洋紫杉醇,當R1是2-(2-丁烯基)時,通式(I)化合物可以是三尖杉寧堿。
在另一實施方案中,本發(fā)明提供了由紫杉烷的起始混合物制備多烯紫杉醇的一整套方法,其中所述起始混合物包括通式(I)化合物,尤其是太平洋紫杉醇,和選自10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、10-脫乙?;仙即肌?-木糖基紫杉醇和10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的至少一種其它紫杉烷,所述方法包括向通式(I)化合物的C-3’位的酰胺基團的氮上引入一個亞硝基以得到N-亞硝基酰胺中間體 其中,R1是烷基、烯基或芳香基;并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立地是羥基或被保護的羥基;水解所述N-亞硝基酰胺中間體以得到N-亞硝胺中間體;還原所述N-亞硝胺中間體以得到伯胺中間體;以及將所述伯胺衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇。
實施例以下實施例公開了由太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料合成被保護的紫杉烷衍生物,以及隨后將所述衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的的有代表性方法。除非另外說明,所有的科技術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的含義。
實施例1在一鍋反應(yīng)中保護C-7,C-2’和/或C-10位羥基基團如圖1所示,在氬氣氣氛中,在低溫到室溫左右,在諸如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶或n-BuLi或n-BuLi/Li-t-OBu混合物等堿存在下,使用諸如Boc2O、氯化二氯乙酰、氯化乙酰、TESCl等羥基保護劑處理太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料的諸如THF的有機劑攪拌液。反應(yīng)在該溫度下攪拌30分鐘至2小時直至由TLC證實起始材料完全消耗。
或者,在氬氣氣氛中,在低溫到室溫左右,在催化劑量的對甲苯磺酸存在下,使用諸如乙烯基乙醚的羥基保護劑處理太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料的諸如THF的有機劑攪拌液。
保護步驟后的反應(yīng)混合物被直接用于下一步N-?;鵁o需分離任何反應(yīng)中間體。
N-酰基太平洋紫杉醇衍生物的制備在氬氣氣氛中,在低溫到室溫左右,最優(yōu)選的為20℃,向C-7、C-2’和/或C-10位被保護的太平洋紫杉醇衍生物的諸如新鮮蒸餾的THF的有機劑溶液中滴加諸如DMAP或n-BuLi己烷溶液或類似堿的堿溶液。在該溫度下攪拌30分鐘至1小時后,向該混合物中滴加Boc2O的無水THF溶液。在加入酸的有機酸溶液之前,例如5%的AcOH的THF溶液之前,將溶液在該溫度下再保持1至3小時,或直至由TLC證實起始材料完全消耗。然后將混合物在飽和的碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷和乙酸乙酯的混和物之間分配。蒸發(fā)有機層產(chǎn)生具有脲鍵的粗太平洋紫杉醇衍生物,即太平洋紫杉醇的N-t-Boc衍生物,可以通過柱層析或結(jié)晶將其進一步純化以得到純的被保護的太平洋紫杉醇衍生物,或直接用于下一步合成。
或者,向太平洋紫杉醇(1.0mmol)的干乙腈攪拌溶液中加DMAP(0.1mmol),然后加入BOC2O(1.1mmol)。在室溫下攪拌4小時后,所有起始材料都被耗盡(TLC)。在室溫下蒸發(fā)反應(yīng)混合物,并且將殘留物在醚和KHSO4水溶液中分配。依次用KHSO4和NaHCO3水溶液和鹽水徹底清洗該有機提取物,并使用MgSO4干燥。蒸發(fā)至完全干燥留下淺黃色殘余物,所述殘余物經(jīng)柱層析純化提供該太平洋紫杉醇的N-t-Boc衍生物。
太平洋紫杉醇的N-t-Boc衍生物的N-脫苯甲?;蛏鲜龅乃臍溥秽芤褐屑尤?.0N的氫氧化鋰溶液。在室溫下攪拌該溶液12小時。真空除去四氫呋喃后,加入10%的乙酸酸化并使用醚萃取該堿性的水性殘余物。干燥(MgSO4)并濃縮得到粗物質(zhì),所述粗物質(zhì)經(jīng)柱層析純化,得到純白色的C-2’,C-7和/或C-10位羥基被保護的多烯紫杉醇。(注釋也可用以下方式10當量的LiOH,20當量的30%的H2O2,3∶1的THF∶H2O,0℃)。
實施例2多烯紫杉醇的合成如圖1進一步所示,用甲酸水解C-2’、C-7和C-10位羥基被保護的多烯紫杉醇以除去C-7和/或C-10位t-Boc保護基,然后使用NaHCO3/Na2CO3/H2O2混合物以使C-2’和/或C-10乙酸酯基團脫保護以生成多烯紫杉醇。在C-2’位保護基團是乙氧基乙酯的情況下,脫保護在酸性條件下進行,例如當乙酸存在時。美國專利申請第10/790,622對C-2’、C-7和C-10位的脫保護有詳細描述,所述專利申請轉(zhuǎn)讓給了本發(fā)明受讓人的并在此處引入其全部內(nèi)容作為參考。
實施例3太平洋紫杉醇伯胺衍生物的合成亞硝基化在0℃下,向太平洋紫杉醇(0.76mmol)或含有太平洋紫杉醇的材料的冰醋酸(2.5ml)和醋酐(5ml)溶液中加入NaNO2(7.6mmol)。在0℃下及氬氣中將所得溶液攪拌16小時,然后將其倒在冰上,并用二乙醚萃取。將化合的有機提取物用水、5%的Na2CO3、水和飽和NaCl洗滌,并用MgSO4干燥。過濾所述干提取物,然后在真空中濃縮,使用己烷-乙酸乙酯的混和物的柱層析純化所得粗產(chǎn)物以得到純產(chǎn)物。
水解向上述的四氫呋喃溶液中加入1.0N的氫氧化鋰溶液。在室溫下攪拌該溶液12小時。在真空下除去四氫呋喃后,加入10%的乙酸酸化并使用醚萃取該堿性的水性殘余物。干燥(MgSO4)并濃縮得到粗物質(zhì),使用柱層析純化所述粗物質(zhì)得到純伯胺紫杉烷中間體。(注釋也可用以下方式10當量的LiOH,20當量的30%的H2O2,在3∶1的THF∶H2O中)。
還原在室溫下將上述水解的產(chǎn)物溶于乙醇中并向該攪拌的溶液中一次性加入Raney-鎳。在此溫度下攪拌該反應(yīng)混合物并用氫處理,直到全部起始材料被完全用盡。過濾該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于諸如二氯甲烷的惰性溶劑中并采用常規(guī)方法進行后處理。使用二氯甲烷和乙酸乙酯的混和物的柱層析純化所述粗產(chǎn)物得到純太平洋紫杉醇的伯胺衍生物。
轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇將上述太平洋紫杉醇的伯胺衍生物(0.091mmol)溶解于乙酸乙酯中(9.1ml),并加入NaHCO3飽和溶液(9.1ml)。向該二相混合物中加入Boc2O(0.18mmol)。在室溫下攪拌該混合物12小時,直到TLC表明起始材料已被完全耗盡。該反應(yīng)可常規(guī)進行,并使用二氯甲烷與乙酸乙酯或丙酮的混和物的柱層析純化殘余物生成多烯紫杉醇。
此處引入以上在本說明書中提及的和/或申請數(shù)據(jù)頁中所列的全部美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請以及非專利出版物的全部內(nèi)容作為參考。
由上所述,可以理解,盡管出于說明目的描述了本發(fā)明的具體實施方案,但是可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進行各種修改。因此,本發(fā)明僅由所附的權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.通過保護通式(I)化合物將太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的方法 其中,R1是烷基、烯基或芳基;并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立地是羥基或被保護的羥基,所述方法包括保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團;并且在所述紫杉烷C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供C-2’、C-7、C-10位和N-t-Boc被保護的太平洋紫杉醇衍生物,其中保護一個或多個羥基和引入t-Boc基團的所述步驟包括在一鍋反應(yīng)中將所述紫杉烷與羥基保護基和t-Boc劑化合。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其中在所述C-2’、C-7和C-10位上的所述羥基保護基是相同的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法,其中在所述C-2’、C-7和C-10位上的所述羥基保護基是不同的。
4.如權(quán)利要求1所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在堿存在下進行的。
5.如權(quán)利要求4所述的方法,其中所述堿是DMAP、吡啶、TEA、LiOH、n-BuLi、LiH、LiHMDS、KHMDS、NaH、NaHMDS或其混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法,其中所述堿還包括金屬醇鹽,其中所述金屬選自I、II、III族或過渡金屬。
7.如權(quán)利要求6所述的方法,其中所述金屬醇鹽是Li-t-OBu、Na-t-OBu或K-t-OBu。
8.如權(quán)利要求4所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基的步驟包括在有機溶劑中將所述紫杉烷與堿和羥基保護基化合,并且其中所述的堿是DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu或其混合物,并且所述羥基保護基是烷化劑、甲硅烷化劑或?;瘎?。
9.如權(quán)利要求8所述的方法,其中所述羥基保護基是叔丁氧基羰基(t-BOC)、芐氧基羰基(CBZ)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、乙?;?、乙酰氧基乙?;?、氯乙?;?、二氯乙?;⑷纫阴;蛉阴;?。
10.如權(quán)利要求9所述的方法,其中所述堿是DMAP或n-BuLi且所述羥基保護基是t-Boc、三乙基甲硅烷基或二氯乙?;?。
11.如權(quán)利要求1所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在酸存在下進行的。
12.如權(quán)利要求11所述的方法,其中所述酸是對甲苯磺酸并且所述羥基保護基是乙氧基乙基或甲氧基甲基。
13.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述t-Boc劑是Boc2O。
14.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述紫杉烷是太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料。
15.由通式(I)的紫杉烷制備多烯紫杉醇的方法 其中,R1是烷基、烯基或芳基;并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立地是羥基或被保護的羥基,所述方法包括保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團;在所述紫杉烷C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供在所述C-3’位上具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物;選擇性地從所述脲鍵除去-C(O)R1基團以提供被保護的多烯紫杉醇;并且通過除去所述C-2’、C-7和C-10位上的所述羥基保護基將被保護的多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,其中保護紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基,并且在紫杉烷的酰胺基團的氮位置上引入t-Boc基團的所述步驟包括在一鍋反應(yīng)中將通式(I)的紫杉烷與羥基保護劑和t-Boc劑化合,并且其中選擇性地除去所述-C(O)R1基團的所述步驟包括將具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物與第一堿反應(yīng)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中在所述C-2’、C-7和C-10位上的所述羥基保護基是相同的。
17.如權(quán)利要求15所述的方法,其中在所述C-2’、C-7和C-10位上的所述羥基保護基是不同的。
18如權(quán)利要求15所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在第二堿存在下進行的。
19.如權(quán)利要求18所述的方法,其中所述第二堿是DMAP、吡啶、TEA、LiOH、n-BuLi、LiH、LiHMDS、KHMDS、NaH、NaHMDS或其混合物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法,其中所述第二堿還包括金屬醇鹽,其中所述金屬選自I、II、III族或過渡金屬。
21.如權(quán)利要求20所述的方法,其中所述金屬醇鹽是Li-t-OBu、Na-t-OBu或K-t-OBu。
22.如權(quán)利要求18所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基的步驟包括在有機溶劑中將所述紫杉烷與堿和羥基保護基化合,并且其中所述的堿是DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu或其混合物,并且所述羥基保護基是烷化劑、甲硅烷化劑或酰化劑。
23.如權(quán)利要求22所述的方法,其中所述羥基保護基是叔丁氧基羰基(t-BOC)、芐氧基羰基(CBZ)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、乙酰基、乙酰氧基乙?;⒙纫阴;?、二氯乙?;⑷纫阴;蛉阴;?。
24.如權(quán)利要求23所述的方法,其中所述堿是DMAP或n-BuLi并且所述羥基保護基是t-Boc、三乙基甲硅烷基或二氯乙?;?br>
25.如權(quán)利要求15所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團的步驟是在酸存在下進行的。
26.如權(quán)利要求25所述的方法,其中所述酸是對甲苯磺酸并且所述羥基保護基是乙氧基乙基或甲氧基甲基。
27.如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述t-Boc劑是Boc2O。
28.如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述紫杉烷是太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料。
29.如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述第一堿是金屬氫氧化物或金屬醇鹽。
30.如權(quán)利要求29所述的方法,其中所述金屬氫氧化物是LiOH、NaOH或KOH。
31.如權(quán)利要求29所述的方法,其中所述金屬醇鹽是甲醇鈣、甲醇鈉、甲醇鋰或甲醇鉀。
32.如權(quán)利要求29所述的方法,其中所述第一堿與過氧化物共同使用。
33.如權(quán)利要求32所述的方法,其中所述過氧化物是H2O2、過氧化氫叔丁基(TBHB)或間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。
34.如權(quán)利要求33所述的方法,其中LiOH與H2O2共同使用。
35.由紫杉烷起始混合物制備多烯紫杉醇的方法,其中所述起始混合物含有太平洋紫杉醇和選自10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的至少一種其它紫杉烷,所述方法包括以下步驟保護所述太平洋紫杉醇的C-2’和C-7位上羥基基團;在所述太平洋紫杉醇C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團以提供在所述C-3’位上具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物;選擇性地從脲鍵脫去苯甲?;鶊F以提供被保護的多烯紫杉醇;以及通過除去所述C-7、C-2’和C-10位上的羥基保護基將所述被保護的多烯紫杉醇轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇,其中保護C-2’和C-7位上的羥基基團,和在太平洋紫杉醇的酰胺基團的氮位置上引入t-Boc基團的所述步驟是在一鍋反應(yīng)中進行的,其中含有太平洋紫杉醇的所述混合物與羥基保護劑和t-Boc劑化合;并且其中選擇性地脫去苯甲?;鶊F的所述步驟包括將所述具有脲鍵的被保護的太平洋紫杉醇衍生物與第一堿反應(yīng)。
36.如權(quán)利要求35所述的方法,其中在所述C-2’和C-7位上的所述羥基保護基是相同的。
37.如權(quán)利要求35所述的方法,其中在所述C-2’和C-7位上的所述羥基保護基是不同的。
38如權(quán)利要求35所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’和C-7位上的一個或多個羥基基團的步驟是在第二堿存在下進行的。
39.如權(quán)利要求38所述的方法,其中所述第二堿是DMAP、吡啶、TEA、LiOH、n-BuLi、LiH、LiHMDS、KHMDS、NaH、NaHMDS或上述混合物。
40.如權(quán)利要求39所述的方法,其中所述第二堿還包括金屬醇鹽,其中所述金屬選自I、II、III族或過渡金屬。
41.如權(quán)利要求40所述的方法,其中所述金屬醇鹽是Li-t-OBu、Na-t-OBu或K-t-OBu。
42.如權(quán)利要求38所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’和C-7位上的一個或多個羥基的步驟包括在有機溶劑中將所述紫杉烷與第二堿和羥基保護基化合,并且其中所述的第二堿是DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu或其混合物,并且所述羥基保護基是烷化劑、甲硅烷化劑或?;瘎?br>
43.如權(quán)利要求42所述的方法,其中所述羥基保護基是叔丁氧基羰基(t-BOC)、芐氧基羰基(CBZ)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、乙?;?、乙酰氧基乙?;?、氯乙?;?、二氯乙?;?、三氯乙?;蛉阴;?。
44.如權(quán)利要求43所述的方法,其中所述堿是DMAP或n-BuLi并且所述羥基保護基是t-Boc、三乙基甲硅烷基或二氯乙?;?。
45.如權(quán)利要求35所述的方法,其中保護所述紫杉烷的C-2’和C-7位上的一個或多個羥基基團的步驟是在酸存在下進行的。
46.如權(quán)利要求45所述的方法,其中所述酸是對甲苯磺酸并且所述羥基保護基是乙氧基乙基或甲氧基甲基。
47.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述t-Boc劑是Boc2O。
48.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述第一堿是金屬氫氧化物或金屬醇鹽。
49.如權(quán)利要求48所述的方法,其中所述金屬氫氧化物是LiOH、NaOH或KOH。
50.如權(quán)利要求48所述的方法,其中所述金屬醇鹽是甲醇鈣、甲醇鈉、甲醇鋰或甲醇鉀。
51.如權(quán)利要求48所述的方法,其中所述第一堿與過氧化物共同使用。
52.如權(quán)利要求51所述的方法,其中所述過氧化物是H2O2、過氧化氫叔丁基(TBHB)或間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。
53.如權(quán)利要求52所述的方法,其中LiOH與H2O2共同使用。
54.如權(quán)利要求35所述的方法,其中保護太平洋紫杉醇C-2’和C-7位上的羥基基團的所述步驟還包括保護C-2’、C-7和C-10位上具有羥基基團的起始混合物中的每一紫杉烷的C-2’、C-7和C-10位上的一個或多個羥基基團。
55.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述起始混合物含有太平洋紫杉醇和至少兩種選自10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?;仙即肌?-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷。
56.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述起始混合物含有太平洋紫杉醇和至少三種選自10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?;仙即肌?-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷。
57.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述起始混合物含有太平洋紫杉醇、10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、9-二氫-13-乙?;鶟{果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇。
58.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述紫杉烷類的起始混合物是廢紫杉烷溶液,所述廢紫杉烷溶液包括以下的一種或多種在粗或部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分;以及在粗或部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
59.如權(quán)利要求58所述的方法,其中所述廢紫杉烷溶液包括在粗紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分。
60.如權(quán)利要求58所述的方法,其中所述廢紫杉烷溶液包括在粗和部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分,以及在粗和部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
61.如權(quán)利要求60所述的方法,其中所述粗和部分純化的紫杉烷提取物是從來自Taxus屬的含有紫杉烷的材料得到的或者是合成的。
62.將通式(I)的紫杉烷轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇的方法 其中R1是烷基、烯基或芳基,并且X、Y和Z是相同的或不同的并且獨立地是羥基或被保護的羥基,所述方法包括在所述紫杉烷C-3’位上的酰胺基團的氮上引入亞硝基基團(-NO)以提供N-亞硝基酰胺中間體;水解所述N-亞硝基酰胺中間體以提供亞硝胺中間體;還原所述亞硝胺中間體以提供伯胺中間體;以及將所述伯胺衍生物轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇。
63.如權(quán)利要求62所述的方法,其中引入亞硝基基團的所述步驟包括將通式(I)的紫杉烷與亞硝基化劑化合。
64.如權(quán)利要求63所述的方法,其中所述亞硝基化劑是在酸存在時的NaNO2、LiNO2或KNO2。
65.如權(quán)利要求63所述的方法,其中所述亞硝基化劑是N2O4。
66.如權(quán)利要求62所述的方法,其中所述水解N-亞硝基酰胺中間體的所述步驟包括將N-亞硝基酰胺中間體與金屬氫氧化物和過氧化物化合。
67.如權(quán)利要求66所述的方法,其中所述金屬氫氧化物是LiOH并且所述過氧化物是H2O2。
68.如權(quán)利要求62所述的方法,其中還原N-亞硝胺中間體的所述步驟包括使用還原劑化合所述N-亞硝胺中間體,所述還原劑選自Raney鎳、在有氫氣存在時的負載在碳上的鈀或在有氫氣存在時的負載在碳上的鉑。
69.如權(quán)利要求62所述的方法,其中所述通式(I)化合物是太平洋紫杉醇或含有太平洋紫杉醇的材料。
70.如權(quán)利要求62所述的方法,其中所述通式(I)化合物是包括通式(I)化合物和一種或多種選自太平洋紫杉醇、10-脫乙?;鶟{果赤霉素III、9-二氫-13-乙酰基漿果赤霉素III、漿果赤霉素III、三尖杉寧堿、10-脫乙?;仙即肌?-木糖基紫杉醇以及10-脫乙?;?7-木糖基紫杉醇的化合物的混合物的一部分。
71.如權(quán)利要求70所述的方法,其中所述紫杉烷類的起始混合物是廢紫杉烷溶液,所述廢紫杉烷溶液包括以下的一種或多種在粗或部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分;以及在粗或部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
72.如權(quán)利要求71所述的方法,其中所述廢紫杉烷溶液包括在粗紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分。
73.如權(quán)利要求71所述的方法,其中所述廢紫杉烷溶液包括在粗和部分純化的紫杉烷提取物的層析分離過程中收集的合并廢液流組分,以及在粗和部分純化的紫杉烷提取物的重結(jié)晶過程中收集的合并廢母液。
74.如權(quán)利要求73所述的方法,其中所述粗和部分純化的紫杉烷提取物是從來自Taxus屬的含有紫杉烷的材料得到的或者是合成的。
全文摘要
提供用于制備多烯紫杉醇的紫杉烷衍生物的半合方法,尤其是在保護太平洋紫杉醇C-2’、C-7、C-10位以及在C-3’位上的酰胺基團的氮上引入t-Boc基團,并隨后轉(zhuǎn)化為多烯紫杉醇及其衍生物的一鍋反應(yīng)中被保護的紫杉烷衍生物的半合成。
文檔編號C07D305/14GK101048394SQ200580021941
公開日2007年10月3日 申請日期2005年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者拉吉娜·奈杜, 塞繆爾·西昂基昂·富, 薛寶玉, 范波 申請人:查塔姆生物技術(shù)有限公司