專利名稱：作為組織蛋白酶s抑制劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種化合物、包含該類化合物的藥物組合物以及用該類化合物來治療或預(yù)防與組織蛋白酶S活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。
背景技術(shù)：
半胱氨酸蛋白酶代表一種可通過酶活性部位中半胱氨酸殘基的親核性巰基催化肽鍵水解的酶類蛋白質(zhì)。組織蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶的亞類，它們在溶酶體、胞內(nèi)體和細胞外蛋白的降解中起著主要作用，并因此與許多疾病過程有關(guān)。已經(jīng)表明組織蛋白酶S[EC 3.4.22.27]是適當?shù)腎I類MHC抗原呈遞所需的。因為其在II類MHC抗原呈遞中的必要作用，所以已經(jīng)表明組織蛋白酶S與哺乳動物的一些正常和病態(tài)的過程有關(guān)。這些疾病或病癥非限制性地包括骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、肌營養(yǎng)不良、炎癥、腫瘤侵襲、腎小球性腎炎、瘧疾、牙周病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、牙周疾病、佩吉特氏病、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、青少年型糖尿病、狼瘡、哮喘、組織排斥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)元變性、休克、癌癥、瘧疾、神經(jīng)性疼痛、COPD、炎性腸病、過敏、查格斯氏病(Chagas)、利什曼病、血吸蟲病和非洲錐蟲病。
本發(fā)明的新型化合物可以抑制組織蛋白酶S的活性，因此，預(yù)期其可用于治療與組織蛋白酶S有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的概述本發(fā)明一方面提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物；以及該類化合物的可藥用的鹽和溶劑化物(例如水合物) 其中R1選自式(a)、(b)和(c) 其中n是選自0、1和2的整數(shù)；R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基、氰基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；或R6和R7以及R6和R7與之相連的碳原子一起形成C3-8雜環(huán)烷基或C3-12環(huán)烷基；其中R6和R7的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；R6、R7中的或由R6和R7聯(lián)合形成的任何芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNRS(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代，其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C6-10芳基C0-4烷基、C5-10雜芳基C0-4烷基、-C(O)OR10和-C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；并且R11選自氫、Cx1-6烷基和-[CR12R13]m-R14；其中m選自0、1和2；R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；且R14選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；
其中R8和R14的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基的基團所取代；并且R9選自C1-6烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C3-12環(huán)烷基C0-4烷基；R2選自氫和C1-6烷基；R3和R4獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R3和R4的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R3和R4的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；R5選自C3-8雜環(huán)烷基和NR12R13，其中R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；其中R5的任何雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNR10S(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
本發(fā)明的第二方面提供了一種包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物或其可藥用的鹽和一種或多種適宜的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第三方面提供了一種在動物中治療其中抑制組織蛋白酶S活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學和/或癥狀的疾病的方法，該方法包括向所說的動物施用治療有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的第四方面提供了式I的化合物在制備用于在動物中治療其中組織蛋白酶S的活性有助于疾病的病理學和/或癥狀的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第五方面涉及相對于組織蛋白酶K、L、B或其組合而言選擇性地抑制組織蛋白酶S的式I的化合物。
本發(fā)明的第六方面提供了一種制備式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物以及其可藥用的鹽的方法。
本發(fā)明的詳細說明定義作為基團和作為其它基團例如鹵代-烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)單元的“烷基”可以是直鏈或支鏈的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。鹵代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”指的是包含6至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合的二環(huán)芳族環(huán)系。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選地是苯基?！皝喎蓟敝傅氖茄苌苑蓟亩r基團?！半s芳基”如芳基所定義，其中一個或多個環(huán)成員是雜原子。例如，雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等?！癈6-10芳基C0-4烷基”指的是通過亞烷基連接的上述芳基。例如C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、芐基等。
“環(huán)烷基”指的是包含所示環(huán)原子數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合二環(huán)、橋連多環(huán)系或螺環(huán)系(其中兩個環(huán)共享一個共同的原子，例如螺環(huán)[5.5]十一碳烷等)。例如C3-10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。“雜環(huán)烷基”指的是本申請中所定義的環(huán)烷基，前提是所示環(huán)碳原子中的一個或多個被選自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所代替，其中R是氫、C1-4烷基或氮保護基團。例如，本申請中所用的描述本發(fā)明化合物的C3-8雜環(huán)烷基包括嗎啉-4-基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基等。
“鹵素”(或鹵代)優(yōu)選地表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治療”指的是緩解或減輕疾病和/或其相伴癥狀的方法。
優(yōu)選實施方案的說明本發(fā)明提供了用于治療其中抑制組織蛋白酶S活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學和/或癥狀的疾病的化合物、組合物和方法，所述方法包括向所說的動物施用治療有效量的式I的化合物。
在一個實施方案中，所述化合物是式Ia的化合物 其中R1選自式(a)、(b)和(c)
其中n是選自0、1和2的整數(shù)；R6選自氫、C1-6烷基、氰基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R6的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R6的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNRS(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C6-10芳基C0-4烷基、C5-10雜芳基C0-4烷基、-C(O)OR10和-C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；且R11選自氫、C1-6烷基和-[CR12R13]m-R14；其中m選自0、1和2；R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；且R14選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；
其中R8和R14的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基的基團所取代；R9選自C1-6烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C3-12環(huán)烷基C0-4烷基；R3選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R3的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R3的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；R5選自C3-8雜環(huán)烷基和NR12R13，其中R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；其中R5的任何雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNR10S(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10x的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
在另一個實施方案中，R2和R4都是氫；R6選自氫、C1-6烷基、氰基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R6的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R6的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素的基團所取代；R7是氫；R8是任選地被1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基的基團所取代的C5-10雜芳基；R9是C1-6烷基；R3選自C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R3的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；
R5選自C3-8雜環(huán)烷基和-NR12R13，其中R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基。
在另一個實施方案中，R6選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、氰基甲基、2-氯-芐氧基甲基、芐氧基甲基、芐氧基乙基、苯乙基和芐基。
在另一個實施方案中，R8是苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、[1，2，4]二唑-3-基、[1，2，4]二唑-5-基和唑并[5，4-b]吡啶-2-基；其中R8的任何雜芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、乙基、苯基、環(huán)丙基和三氟甲基的基團所取代。
在另一個實施方案中，R3選自環(huán)己基-甲基、環(huán)戊基-甲基、芐基-磺?；?甲基、環(huán)己基-乙基、苯基、異-丁基、叔-丁基-甲基、環(huán)己基、芐基和苯乙基；且R5選自嗎啉-4-基、二甲基氨基、哌啶基和吡咯烷基；在下面的實施例和表1中對優(yōu)選的式I的化合物進行了詳細描述并且這些化合物選自2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、2-(苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-苯基甲磺?；?(1R)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-羰基)丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、4-氧代-四氫-呋喃-(3S)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(S)-1-叔-丁氧基羰基-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-哌啶、(S)-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-1-甲基-哌啶、2-(2-氯-芐氧基)-(1R)-氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯、2-(苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、2-(5-氟-苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、2-(6-氟-苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)戊基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并噻唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并噻唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-苯基甲磺?；?(1R)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸3-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)丙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸3-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)丙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-(嗎啉-4-羰基)-1-苯基-甲酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸3，3-二甲基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)-甲酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(哌啶-1-基)-乙酯、2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、4-氧代-四氫-呋喃-(3R)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-氰基-2-甲基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-氰基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙酯、2-芐氧基-(1R)-氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、3-芐氧基-(1S)-氰基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)，2-二氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、氰基甲基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)戊基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(唑并[5，4-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-環(huán)丙基-2-(6-氟-苯并唑-2-基)-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)甲酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)甲酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-二甲基氨基甲酰基-乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)甲酯、(1S)-(6-甲基-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-氯-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-(嗎啉-4-羰基)-2-苯基乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-(嗎啉-4-羰基)-3-苯基乙酯、(1S)-(7-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、(1S)-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(7-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-氟-苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯；(1S)-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；(1R)-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；(S，S)-[1-(苯并唑-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸3-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；(S，S)-(2-苯并唑-2-基-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸3-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；(S，S)-[1-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丁酯；和(S，S)-[1-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-丁酯。
藥理學和應(yīng)用本發(fā)明的化合物可以抑制組織蛋白酶S的活性，并且因此可用于治療其中組織蛋白酶S有助于疾病的病理學和/或癥狀的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了用于制備治療其中組織蛋白酶S有助于疾病的病理學和/或癥狀的疾病或病癥的藥物的本發(fā)明的化合物。組織蛋白酶S介導的疾病或情況非限制性地包括肌營養(yǎng)不良、炎癥、腫瘤侵襲、腎小球性腎炎、牙周病、神經(jīng)性疼痛、COPD、炎性腸病、過敏、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎(Inui，T.，O.Ishibashi，J Biol Chem 1997，272(13)，8109-12；Saftig，P.，E.Hunziker等人，Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000，477，293-303；Saftig，P.，E.Hunziker等人，Proc Natl Acad Sci USA 1998，95(23)，13453-8)、牙周病、佩吉特氏病、動脈粥樣硬化(Jormsjo，S.，D.M.Wuttge等人，Am J Pathol 2002 161(3)，939-45)、多發(fā)性硬化(Beck，H.，G.Schwarz等人，Eur J Immunol 2001，31(12)，3726-36)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(Nakagawa，T.Y.，W.H.Brissette等人，Immunity 1999，10(2)，207-17；Hou，W.S.，Z.Li等人，Am J Pathol2001，159(6)，2167-77)、青少年型糖尿病、狼瘡、哮喘(Cimerman，N.，P.M.Brguljan等人，Pflugers Arch 2001，442(6 Suppl 1)，R204-6)、組織排斥、阿耳茨海默氏病(Lemere，C.A.，J.S.Munger等人，Am J Pathol 1995，146(4)，848-60)、帕金森氏病(Liu，Y.，L.Fallon等人，Cell2002，111(2)，209-18)、神經(jīng)元變性、休克(Jaeschke，H.，M.A.Fisher等人，J Immunol 1998，160(7)、癌癥(Fernandez，P.L.，X.Farre等人，Int JCancer 2001，95(1)，51-5)、瘧疾(Malhotra，P.，P.V.Dasaradhi等人，MolMicrobiol 2002，45(5)，1245-54)、查格斯氏病(Eakin，A.E.，A.A.Mills等人，J Biol Chem 1992，267(11)，7411-20)、利什曼病、血吸蟲病和非洲錐蟲病(Caffrey，C.R.，S.Scory等人，Curr Drug Targets 2000，1(2)，155-62；Lalmanach，G.，A.Boulange等人，Biol Chem 2002，383(5)，739-49)。
如上所述，本發(fā)明還提供了一種在有需要的個體中預(yù)防或治療任何一種上述疾病或病癥的方法，該方法包括給所說的個體施用治療有效量的(見下文“給藥和藥物組合物)式I的化合物或其可藥用的鹽。對于上面任何應(yīng)用而言，所需的劑量當然將根據(jù)給藥方式、被治療的特定情況和所需的作用來進行變化。
給藥和藥物組合物一般而言，本發(fā)明的化合物將通過現(xiàn)有技術(shù)中任何常用和可接受的方式以治療有效量被給藥，其可以被單獨給藥或者可以與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、所用化合物的效力以及其它因素而在寬范圍內(nèi)變化。一般而言，表明在約0.03至10.0mg/kg體重的日劑量下可以系統(tǒng)獲得令人滿意的結(jié)果。對于較大的哺乳動物例如人而言，所示的日劑量為約0.5mg至約100mg，其可以方便地例如以一天最多四次的分割劑量進行給藥或可以以延遲形式被給藥。用于口服給藥的適宜的單位劑型包含約1至50mg活性成分。
本發(fā)明的化合物可以以藥物組合物的形式通過任何常規(guī)途徑來進行給藥，特別是可以腸道給藥，例如口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式給藥，或者可以被胃腸外給藥，例如以可注射的溶液或混懸液的形式被給藥，可以被局部給藥，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏的形式被給藥，或者可以以鼻或栓劑的形式被給藥。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以用常規(guī)方式通過混合、制?；虬路▉磉M行制備。例如口服組合物可以為片劑或明膠膠囊，其包含活性成分和a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還可以包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可以包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射的組合物可以是等滲的水溶液或混懸液，并且栓劑可以由脂肪乳或混懸液來進行制備。所說的組合物可以被滅菌和/或包含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可以包含其它有治療價值的物質(zhì)。用于經(jīng)皮應(yīng)用的適宜制劑包含有效量本發(fā)明的化合物和載體。載體可包括用于幫助通過主體皮膚的藥理學可接受的可吸收溶劑。例如經(jīng)皮貼劑為包含背襯部分、包含所說化合物并任選地包含載體的儲庫、任選的用于使所說化合物在長時間內(nèi)以受控的和預(yù)定的速率傳遞給主體皮膚的控速屏障和用于確保該裝置可保留在皮膚上的部件的繃帶。還可以使用基質(zhì)型經(jīng)皮制劑。用于局部應(yīng)用，例如用于皮膚和眼睛的適宜制劑優(yōu)選地是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。該類制劑可包含增溶劑、穩(wěn)定劑、提高張力的物質(zhì)、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥(藥物組合)。例如可以與用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、肌營養(yǎng)不良、炎癥、腫瘤侵襲、腎小球性腎炎、瘧疾、牙周病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、牙周病、佩吉特氏病、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、青少年型糖尿病、狼瘡、哮喘、組織排斥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)元變性、休克、癌癥、瘧疾、神經(jīng)性疼痛、COPD、炎性腸病、過敏、查格斯氏病、利什曼病、血吸蟲病和/或非洲錐蟲病的其它物質(zhì)一起產(chǎn)生協(xié)同作用。在本發(fā)明的化合物與其它治療劑聯(lián)合給藥的情況中，共同給藥的化合物的劑量當然將隨著共同使用的藥物的類型、所用的特定藥物、被治療的情況等來進行變化。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合，例如藥盒，其包含a)第一種物質(zhì)，其為游離或可藥用鹽形式的本文所公開的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共同給藥劑。該藥盒可以包含用于將其進行給藥的說明。
這里所用的術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等包括將所選擇的治療劑給藥于單一的個體并且包括其中所說物質(zhì)不一定通過相同給藥途徑或在同時被給藥的治療方案。
這里所用的術(shù)語“藥物組合”指的是通過將一種以上活性成分混合或組合到一起所產(chǎn)生的產(chǎn)品并且包括活性成分的固定組合和不固定組合。術(shù)語“固定組合”指的是活性成分，例如式I的化合物和共同給藥劑以單一實體或劑型的形式被同時給藥于患者。術(shù)語“不固定組合”指的是活性成分，例如式I的化合物和共同給藥劑以獨立的實體形式同時、并行或相繼給予患者(沒有具體的時間限制)，其中所述給藥在患者體內(nèi)提供了所述兩種化合物的治療有效的水平。后者也適用于雞尾酒療法，例如3種或多種活性成分的給藥。
制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所述的反應(yīng)中，當在終產(chǎn)品中需要反應(yīng)性官能團例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基時，必需對這些基團進行保護以避免其參與所說反應(yīng)。可以根據(jù)標準實踐來使用常規(guī)保護基團，例如見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機化學中的保護基團(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley和Sons，1991。
在下面的流程圖中，對一些制備本發(fā)明化合物的方法進行了說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到這些方法是一些代表性的方法，并沒有包括制備本發(fā)明化合物的所有方法。流程圖中基團的含義如式I所示。
流程

圖1 在流程圖1中給出了其中R1是-CR7R6C(＝O)R8且R2、R4和R7是氫的本發(fā)明化合物合成的說明。J.W.Kelly等人，Org.Lett.，2004，6，497對α-羥基酸的各種合成方法進行了綜述。將α-羥基酸1-a與胺R5H在標準的成酰胺條件(例如DIC/HOBt、HATU、PyBOP等)下進行反應(yīng)，從而得到1-b。關(guān)于酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的綜述，可參見A.R.Chamberlin等人，Chem.Rev.1997，97，2243和M.Bodanszky等人，肽合成實踐(The practice ofpeptide synthesis)，第2版，Springer-Verlag 1994。將1-b用氯甲酸對-硝基苯酯在堿性條件下進行處理，從而得到混合碳酸酯1-c。將1-c與NH2CHR6CH(OH)R8進行反應(yīng)得到氨基甲酸酯1-e，將其用標準氧化條件氧化成1-f。用于將仲醇氧化成相應(yīng)酮的優(yōu)選方法非限制性地包括Dess-Martin periodinane(D.B.Dess等人，J Am.Chem.Soc.1991，113，7277和J Org.Chem.1983，48，4155)、Swern氧化以及其變型(D.Swern等人，J.Org.Chem.1978，43，2480；T.T.Tidwell，Org.React.1990，39，297；M.Hudlicky，有機化學中的氧化(Oxidations in Organic Chemistry)；ACS華盛頓，1990)、PCC(E.J.Corey等人，Tetrahedron Lett.1975，2647；G.Piancatelli，Synthesis 1982，245)，PDC(E.J.Corey等人，Tetrahedron Lett.1979，399)和TPAP催化的氧化(S.V.Ley等人，Synthesis 1994，639)。
流程圖2 在流程圖2中舉例說明了其中R8是任選地被0-3個X取代的苯并唑的鄰氨基醇NH2CHR6CH(OH)R8的制備，其中X是權(quán)利要求1中所定義的R8的取代基。將N-保護的氨基酸用BH3法還原或?qū)⑵渑c氯甲酸異丁酯的混合酸酐用NaBH4還原[見R.C.Larock，官能團制備的指導(A guide tofunctional group preparations)，第548-552頁，Wiley-VCH，1989]，從而得到2-b(流程圖2)。然后，可以將所得的醇2-b氧化成醛2-c。將醇氧化成相應(yīng)醛的優(yōu)選方法非限制性地包括Dess-Martin periodinane(D.B.Dess等人，J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277和J.Org.Chem.1983，48，4155)、Swern氧化以及其變型(D.Swern等人，J Org.Chem.1978，43，2480；T.T.Tidwell，Org.React.1990，39，297；M.Hudlicky，有機化學中的氧化(Oxidations in Organic Chemistry)；ACS華盛頓，1990)、TEMPO/三氯異氰尿酸(L.De Luca等人，Org.Lett.2001，3，3041)和TPAP催化的氧化(S.V.Ley等人，Synthesis 1994，639)。向2-c中加入衍生自苯并唑的格氏試劑，從而得到2-d，將其去保護，從而得到氨基醇2-e。
對于不能通過商業(yè)途徑獲得的本發(fā)明所用的取代的苯并唑而言，優(yōu)選的合成是將鄰-氨基苯基與原甲酸三甲酯環(huán)化縮合。關(guān)于參考資料，可參見A.R.Katritzky等人，Heterocycles 1995，41，345；J.H.Musser等人，J.Med.Chem 1985，28，1255；和K.R.Kunz等人，OPPI 1990，22，613。
流程圖3 或者，可以用流程圖3中所述的反應(yīng)序列來制備氨基醇2-d(見M.E.McGrath等人，Biochemistry 2003，42，15018)。將氨基醛2-c轉(zhuǎn)化成羥腈3-a(C.H.Heathcock等人，Org.Synth.Coll.第7卷，第381頁)，然后將其用無水乙醇和乙酰氯進行處理，從而得到亞氨酸酯3-b。將3-b與鄰-氨基苯酚縮合，得到氨基醇2-d。
流程圖4 在流程圖4中舉例說明了其中R8是任選地被0-1個X取代的1，2，4-二唑的鄰氨基醇tBOCNHCHR6CH(OH)R8的制備，其中X是權(quán)利要求1中所定義的R8的取代基。在堿性條件下將羥胺加入到羥腈3-a中，從而形成羥基脒4-a，將其用XCOOH(或其相應(yīng)的酰氯或酸酐)?；瑥亩玫?-b。將4-b在微波下加熱，從而環(huán)化成二唑4-c。
流程圖5 在流程圖5中舉例說明了其中R1是-CHR6CN且R2和R4都是氫的本發(fā)明化合物的合成。將α-氨基酰胺5-a加入到混合碳酸酯1-c中。將產(chǎn)物5-b用氰尿酰氯脫水，從而得到5-c。對于無法通過商業(yè)途徑獲得的α-氨基酰胺的制備以及其向相應(yīng)的α-氨基腈的轉(zhuǎn)化的更詳細的討論見Y.D.Ward等人，J.Med Chem.2002，45，5471；P.D.Greenspan等人，J.Med.Chem.2001。44，4524。
制備本發(fā)明化合物的另外的方法可以通過將游離堿形式的本發(fā)明化合物與可藥用的無機或有機酸進行反應(yīng)而將所說化合物制備成可藥用的酸加成鹽形式?；蛘?，可以通過將游離酸形式的本發(fā)明化合物與可藥用的無機或有機堿進行反應(yīng)來制備本發(fā)明化合物的可藥用的堿加成鹽?；蛘?，可以用起始材料或中間體的鹽來制備本發(fā)明化合物的鹽形式。
游離酸或游離堿形式的本發(fā)明的化合物可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式來進行制備。例如，可以通過用適宜的堿(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)進行處理來將酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿?？梢酝ㄟ^用適宜的酸(例如鹽酸等)進行處理來將堿加成鹽形式的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
可以通過在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中在0至80℃下用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)進行處理而由本發(fā)明化合物的N-氧化物來制備未氧化形式的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如，其進一步的細節(jié)可參見Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985頁)來進行制備。例如，可以通過將本發(fā)明的未被衍生化的化合物與適宜的氨基甲?；瘎?例如，1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、碳酸對-硝基苯酯等)進行反應(yīng)來制備適宜的前藥。
本發(fā)明化合物的被保護的衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來進行制備。在T.W.Greene，“有機化學中的保護基團(ProtectingGroups in Organic Chemistry)”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999中可以找到對適于產(chǎn)生和除去保護基團的技術(shù)的更詳細的描述。
可以在本發(fā)明的方法中方便地將本發(fā)明的化合物制備或成形為溶劑化物(例如，水合物)形式。本發(fā)明化合物的水合物可以方便地通過使用有機溶劑如二烷、四氫呋喃或甲醇，將其用水/有機溶劑混合物重結(jié)晶來進行制備。
可以通過將本發(fā)明化合物的外消旋混合物與光學活性拆分試劑進行反應(yīng)，形成一對非對映異構(gòu)的化合物，對該非對映異構(gòu)體進行分離并回收光學純的對映異構(gòu)體來將本發(fā)明化合物制備為其單個的立體異構(gòu)體的形式。雖然可以用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)體衍生物來進行對映異構(gòu)體的拆分，但是優(yōu)選使用可解離的復(fù)合物(例如，晶狀非對映異構(gòu)體鹽)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如，熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)并且可以通過利用這些不同點來容易地對其進行分離?？梢杂蒙V法，或者優(yōu)選地通過以溶解度差異為基礎(chǔ)的分離/拆分技術(shù)來對非對映異構(gòu)體進行分離。然后，可以用不會導致外消旋的任何實用方法與拆分試劑一起回收光學純的對映異構(gòu)體。在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分(Enantiomers，Racemates和Resolutions)”，John Wiley & Sons，Inc.，1981中可以找到適用于由外消旋混合物拆分出化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細的描述。
總之，式I化合物可以通過包括如下步驟的方法進行制備(a)反應(yīng)流程圖1、2、3、4或5的方法；和(b)任選地將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽；(c)任選地將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化成非鹽形式；(d)任選地將本發(fā)明化合物的未被氧化的形式轉(zhuǎn)化成可藥用的N-氧化物；(e)任選地將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化成其未被氧化的形式；(f)任選地由異構(gòu)體的混合物拆分出本發(fā)明化合物的單個的異構(gòu)體；(g)任選地將未被衍生化的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的前藥衍生物；和(h)任選地將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化成其未被衍生化的形式。
在沒有對起始材料的制備進行具體描述的情況中，該化合物是已知的或者可以用與現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法或下文實施例中所公開的方法相似的方法來進行制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上面的轉(zhuǎn)化僅僅是制備本發(fā)明化合物方法的典型代表，同樣可以使用其它眾所周知的方法。
實施例用下面的實施例對本發(fā)明進一步進行非限制性說明，這些實施例對中間體的制備(參考例1)和本發(fā)明化合物的制備進行了說明。
參例考1通過手性氨基酸的重氮化進行的α-羥基酸的制備(典型操作)在0℃下，向進行著攪拌的L-環(huán)己基丙氨酸(4.00g，23.4mmol)在0.5MH2SO4(120mL)中的混懸液中緩慢滴加NaNO2的水溶液(12.1g，在40mLH2O中)。在約1小時后，加料結(jié)束，這時，使該溶液升溫至室溫。在16小時后，將該反應(yīng)混合物用乙醚(3×100mL)進行萃取，然后將所合并的有機萃取物用1M NaHSO4(1×200mL)和鹽水(1×100mL)進行洗滌，然后用無水Na2SO4進行干燥。在真空下除去溶劑，將粗品用Et2O/戊烷(10mL/100mL)重結(jié)晶，得到2.1g(收率為52％)細小的白色針狀物形式的(S)-2-羥基-3-環(huán)己基丙酸。
實施例12-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯
流程圖6 步驟A將(S)-3-苯基乳酸的樣品(1，21g，126mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中并用嗎啉(55g，631mmol)對其進行處理。將該反應(yīng)在冰/水浴上進行冷卻并通過衡壓漏斗向其中滴加PyBOP(72g，139mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜并使之升溫至室溫。在加入110mL 4MHCl后，將該反應(yīng)混合物過濾并分離出有機物。將水層用二氯甲烷萃取兩次，然后棄去水層。將所合并的有機物用MgSO4進行干燥并除去溶劑。將所得的材料用硅膠色譜進行處理并用乙酸乙酯進行洗脫，得到20.65g(收率為68％)油狀物形式的(S)-2-羥基-1-嗎啉-4-基-3-苯基-丙-1-酮(2)；HPLC-MSC13H17NO3(M+H+)的計算值為236.1，實測值為236.4。
步驟B將2(20.5g，87.1mmol)在乙醇(80mL)、水(10mL)和乙酸(10mL)混合物中的溶液加入到Parr瓶中并用2g 10％Rh/C對其進行處理。將該Parr瓶密封、用氫氣排空并加壓至1000psi。然后，將該反應(yīng)加熱至50℃，攪拌過夜。在將其冷卻至室溫并釋放壓力后，將該Parr瓶用氮氣排空和回填兩次。將該該反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并除去溶劑，得到18.6g(88.5％)油狀物形式的(S)-3-環(huán)己基-2-羥基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮(3)；HPLC-MSC13H23NO3(M+H+)的計算值為242.2，實測值為242.4。
步驟C.將氯甲酸4-硝基苯酯(20.55g，102mmol)在二烷(150mL)中的溶液用吡啶(50mL)進行處理，得到一種混懸液。將該物質(zhì)加熱至70℃并通過衡壓滴液漏斗在約5分鐘內(nèi)向其中加入3(12.30g，51.0mmol)在二烷(50mL)中的溶液。在將其再攪拌5分鐘后，使該反應(yīng)冷卻至室溫并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將所得的物質(zhì)在乙酸乙酯和水之間進行分配。收集有機層并將水相用乙酸乙酯再萃取一次，然后棄去水相。將所合并的有機物用MgSO4進行干燥并除去溶劑。將所得的固體溶解于最少量熱二氯乙烷中并用二氯甲烷對其進行處理。然后，將該混合物在-4℃的冰箱中放置過夜并對其進行過濾。將母液濃縮并將其用330g硅膠進行純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫，得到15.2g(收率為73％)淡黃色油狀物形式的碳酸4-硝基-苯酯(S)-2-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)乙酯(4)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97-1.08(m，2H)，1.09-1.36(m，3H)，1.48-4.62(m，2H)，1.65-1.68(m，4H)，1.82-1.97(m，2H)，3.41-3.60(m，3H)，3.64-3.80(m，5H)，5.29-5.36(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，8.24-8.30(m，2H)；HPLC-MSC20H26N2O7(M+H+)的計算值為407.2，實測值為407.4。
流程圖7 流程圖7中所用的(S)-(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-氨基甲酸芐酯(5)的制備如下所述
(i)將(S)-苯乙基-(S)-環(huán)丙基甘氨酸的樣品(16.8g，76.7mmol，用Daniel J.Bayson等人，US專利6191306所述方法的變型由環(huán)丙烷甲醛、氰化鉀和(S)-(-)-α-甲基芐基胺制得)用THF(200mL)、水(100mL)和10％Pd/C(4.76g)進行處理。向該進行著攪拌的混合物中加入甲酸(17mL)并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后，通過用硅藻土墊過濾除去催化劑并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將該物質(zhì)與甲醇共蒸發(fā)幾次并將其真空干燥，得到4.75g(收率為54％)固體形式的(S)-氨基-環(huán)丙基-乙酸，其不經(jīng)進一步的純化直接使用。
(ii)將得自前一步驟的物質(zhì)(4.75g，41mmol)溶解于130mL 1N NaOH中并在強烈攪拌的情況下用氯甲酸芐酯(5.92g，49.5mmol)對其進行處理。將該反應(yīng)攪拌過夜，然后將其用二氯甲烷萃取兩次。棄去有機物并將水相用濃HCl進行酸化，用二氯甲烷萃取三次。將所合并的有機物用MgSO4進行干燥并除去溶劑，得到7.38g(收率為72％)白色固體形式的(S)-芐氧基羰基氨基-環(huán)丙基-乙酸。
(iii)將(S)-芐氧基羰基氨基-環(huán)丙基-乙酸(3.2g，12.8mmol)在THF(20mL)中的溶液在冰/水浴上進行冷卻并用1M BH3在THF中的溶液(16.7mL，16.7mmol)對其進行處理。將該反應(yīng)攪拌4小時，然后用1M HCl進行處理直至停止產(chǎn)生氣泡。將該混合物攪拌過夜并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑。將殘余物用乙酸乙酯進行處理并將其轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中。棄去水相并將有機物用1M NaOH洗滌兩次，用MgSO4干燥并除去溶劑。將殘余物用硅膠進行純化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫，得到1.5g(收率為50％)白色固體形式的醇；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.26-0.37(m，1H)，0.34-0.44(m，1H)，0.47-0.61(m，2H)，0.83-0.94(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.70(dd，1H，J1＝5.8，J2＝11.1)，3.79-3.88(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，5.10(s，2H)，7.29-7.31(m，5H)；HPLC-MSC13H17NO3(M+H+)的計算值為236.1，實測值為236.3。
2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯的合成(流程圖7)
步驟A.該轉(zhuǎn)化是根據(jù)M.Graupe等人，WO 02098850，參考實施例17(a)所述的方法進行的，只是用Dess-Martin periodinane將5轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的醛，從而以45％的總收率得到1-(S)-環(huán)丙基-2-(苯并唑-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸芐酯(6)；HPLC-MSC20H20N2O4(M+H+)的計算值為353.1，實測值為353.4。
步驟B、C和D.將6(269mg，0.763mmol)在甲醇(8mL)中的溶液用20％Pd(OH)2/碳(34mg)進行處理。通過用長的針頭對該溶液噴射氫氣3分鐘將該反應(yīng)中的氣氛交換為氫氣并將該反應(yīng)在1大氣壓的氫氣下攪拌2小時。通過用長的針頭對該溶液噴射3分鐘氮氣再將其氣氛交換回氮氣。將該反應(yīng)液用硅藻土過濾并除去溶劑。將所得的油狀物用4(310mg，0.763mmol)在乙酸乙酯中的溶液進行處理并除去溶劑。然后，將該混合物溶解于異丙醇(10mL)中并用二異丙基乙基胺(148mg，1.15mmol)對其進行處理。然后，將該反應(yīng)加熱至50℃加熱過夜。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)并將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用5％NaHSO4溶液對其進行洗滌。將有機物用MgSO4進行干燥并除去溶劑。將所得的油狀物溶解于二氯甲烷(10mL)中并用Dess-Martin periodinane(937mg，2.21mmol)對其進行處理。在將其攪拌過夜后，將該反應(yīng)液用飽和NaHCO3水溶液(約15mL)和1M Na2S2O3(約15mL)進行處理并將其攪拌20分鐘。然后，將該混合物轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中并收集有機層。將水層用二氯甲烷萃取兩次，然后棄去水層。將所合并的有機物用MgSO4進行干燥并除去溶劑。將殘余物用硅膠進行純化，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，在冷凍干燥后，得到114mg(收率為31％)固體形式的2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.51-0.65(m，3H)，0.73-1.00(m，3H)，1.04-1.29(m，4H)，1.35-1.47(m，2H)，1.58-1.84(m，6H)，3.37-3.76(m，8H)，4.88-4.93(m，1H)，5.29(dd，1H，J1＝2.7，J2＝10.1)，5.82(d，1H，J＝7.1)，7.44-7.50(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.3)，7.90(d，1H，J＝8.0)；HPLC-MSC26H33N3O6(M+H+)的計算值為484.2，實測值為484.5。
實施例22-(苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-苯基甲磺酰基-(1R)-(嗎啉-4-羰基)乙酯 流程圖8 步驟A該反應(yīng)是如Deechongkit，S.；You，S.-L.；Kelly，J.W.Org.Lett.2004，6，497之前所述的那樣用環(huán)氧丙酸(S)-甲酯1和芐硫醇來進行的。分離出粘性油狀物形式的(R)-3-芐硫基-2-羥基-丙酸甲酯2(7.41g，31.41mmol，92％)MSC11H14O3S(M+H+)的計算值為227.1，實測值為227.3。
步驟B該反應(yīng)是如Deechongkit，S.；You，S.-L.；Kelly，J.W.Org.Lett.2004，6，497之前所述的那樣用(R)-3-芐硫基-2-羥基-丙酸甲酯2和氫氧化鋰來進行的。分離出粘性油狀物形式的(R)-3-芐硫基-2-羥基-丙酸3(3.08g，14.51mmol，46％)MSC10H12O3S(M+Na+)的計算值為235.1，實測值為235.3。
步驟C該反應(yīng)是如實施例1所述的那樣用(R)-3-芐硫基-2-羥基-丙酸3來進行的。分離出粘性油狀物形式的(R)-3-芐硫基-2-羥基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮4(3.41g，11.87mmol，67％)MSC14H19NO3S(M+H+)的計算值為282.1，實測值為282.4。
步驟D在0℃下，在30分鐘內(nèi)，將Oxone(2KHSO5·KHSO4·K2SO4，10.55g，17.17mmol，3.0當量)溶解于H2O(25mL，0.7M)中并將其加入到(R)-3-芐硫基-2-羥基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮4(1.61g，5.73mmol，1.0當量)的MeOH溶液(25mL，0.3M)中。用LC/MS監(jiān)測該反應(yīng)是否進行完全。在判斷該反應(yīng)已經(jīng)進行完全(約12小時)后，真空蒸發(fā)掉MeOH。將所得的溶液用H2O(30mL)稀釋并用CH2Cl2(3×50mL)對其進行萃取。將有機萃取物合并，用H2O(75mL)和飽和NaCl(50mL)對其進行洗滌。將有機層用MgSO4干燥并對其進行過濾。在真空下除去有機溶劑，得到粘性油狀物形式的(R)-2-羥基-1-嗎啉-4-基-3-苯基甲磺?；?丙-1-酮(5)(1.60g，5.11mmol，89％)，其不進行進一步純化直接使用。MSC14H19NO5S(M+H+)的計算值為314.1，實測值為314.3。
步驟E該反應(yīng)是如實施例1所述的那樣用(R)-2-羥基-1-嗎啉-4-基-3-苯基甲磺?；?丙-1-酮5來進行的。在用柱色譜進行純化后，分離出白色固體形式的碳酸4-硝基苯酯(R)-1-(嗎啉-4-羰基)-2-苯基甲磺?；?乙酯6(1.98g，4.14mmol，81％)。MSC21H22N2O9S(M+H+)的計算值為479.1，實測值為479.3。
然后，用與實施例1所述的方法相似的方法，用該物質(zhì)來合成標題化合物；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ1.54(d，3H，J＝6.6Hz)，3.51-3.69(m，10H)，4.51-4.58(m，2H)，5.08-5.10(m，1H)，5.74-5.77(m，1H)，6.94-7.01(m，1H)，7.28-7.58(m，6H)，7.72-7.79(m，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)；HPLC-MSC25H27N3O8S(M+H+)的計算值為530.2，實測值為530.4。
實施例3(1S)-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯 該物質(zhì)是用(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-丁-1-醇和碳酸4-硝基-苯酯(S)-2-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)乙酯按照實施例1的描述進行制備的，收率為49％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.78-0.93(m，2H)，0.97(dd，3H，J1＝J2＝7.4)，1.05-1.30(m，3H)，1.33-1.44(m，1H)，1.43(dd，3H，J1＝J2＝7.6)，1.60-1.83(m，8H)，1.98-2.11(m，1H)，3.00(q，2H，J＝7.6)，3.38-3.48(m，1H)，3.50-3.58(m，2H)，3.60-3.76(m，5H)，5.18(dd，1H，J1＝4.8，J2＝7.8，J3＝12.6)，5.26-5.32(m，1H)，5.67(d，1H，J＝8.2)；HPLC-MSC22H34N4O6(M+H+)的計算值為451.3，實測值為451.5。
實施例4(1S)-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-羰基)丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯
該物質(zhì)是用(S)-2-氨基-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)-丁-1-醇和碳酸4-硝基-苯酯(S)-2-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)乙酯按照實施例1的描述進行制備的。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.80-1.03(m，2H)，1.01(dd，3H，J1＝J2＝7.4)，1.06-1.32(m，2H)，1.39-1.89(m，9H)，2.04-2.17(m，1H)，3.39-3.78(m，8H)，5.27(ddd，1H，J1＝4.9，J2＝7.7，J3＝12.6)，5.29-5.34(m，1H)，5.68(d，1H，J＝8.2)，7.54-7.60(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，8.18-8.24(m，2H)；HPLC-MSC26H34N4O6(M+H+)的計算值為499.3，實測值為499.4。
實施例54-氧代-四氫-呋喃-(3S)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯 按照E.N.Jacobsen等人，J.Am.Chem.Soc.，1995，117，5897-8的描述制備所用的(4S)-氨基-四氫-呋喃-(3R)-醇。
按照實施例1的描述來制備(4R)-羥基-四氫-呋喃-(3S)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯。
流程圖9 步驟A將(4R)-羥基-四氫-呋喃-(3S)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯(40mg，0.1079mmol)溶解于無水二氯甲烷(5mL)中并將其冷卻至0℃。向其中加入固體形式的Dess-Martin periodane并將反應(yīng)液在該溫度下攪拌半小時，然后在1.5小時內(nèi)將其升溫至室溫。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)并將粗品用制備HPLC進行純化，得到15mg，37.5％。HPLC-MSC18H28N2O6(M+H+)的計算值為369.2，實測值為369.4。
實施例6(S)-1-叔-丁氧基羰基-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-哌啶 流程圖10 步驟A將1-Boc-4-哌啶酮1(2g，10mmol)加入到裝有KCN(3.256g，50mmol)和乙酸銨(7.7g，100mmol)的燒瓶中。用橡膠隔膜將該燒瓶蓋上并通過注射器向其中加入無水甲醇(50mL)。將該反應(yīng)液進行15分鐘聲處理以打碎這些鹽，然后將其在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將所得的殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和并用乙酸乙酯對其進行萃取。將有機物用MgSO4進行干燥并除去溶劑，以98％的收率得到2.21g4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯2的純品。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.95(s，2H)，3.18(t，J＝11.3Hz，2H)，1.96(d，J＝13.2Hz，2H)，1.82(s，2H)，1.63(t，J＝12Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步驟B將2(192mg，0.852mmol)和盧剔啶(91.3mg，0.852mmol)溶解于無水DCM中并將其滴加到三光氣(278mg，2.81mmol)在無水DCM中的溶液中。將該反應(yīng)液在室溫下攪拌1.5小時。在10分鐘內(nèi)向反應(yīng)液中滴加(S)-3-環(huán)己基-2-羥基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮(按照實施例1的描述制得，205mg，0.852mmol)和盧剔啶(91.3mg，0.852mmol)的無水DCM溶液。然后，將該反應(yīng)液攪拌3小時。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將所得的殘余物用制備HPLC進行純化，得到150mg(S)-1-叔-丁氧基羰基-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-哌啶。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ5.35(d，J＝9.2Hz，1H)，3.81(d，J＝10.5Hz，2H)，3.74-3.62(m，6H)，3.56-3.48(m，2H)，3.32(m，4H)，2.23(d，J＝11.2Hz，2H)，1.87(m，3H)，1.71(m，5H)，1.52-1.46(m，11H)，1.29-1.20(m，3H)，1.03-0.97(m，2H)。HPLC-MSC25H40N4O6(M+H+)的計算值為493.3，實測值為493.3。
實施例7(S)-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-1-甲基-哌啶 將實施例6的標題化合物的樣品(125mg，0.254mmol)溶解于DCM(1mL)和TFA(1mL)中。將該反應(yīng)攪拌1小時并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，以定量收率得到TFA鹽形式的(S)-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-哌啶純品。相應(yīng)的游離胺是通過加入1MNaOH并將其萃取到DCM中，然后將有機層干燥并對其進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來進行制備的。HPLC-MSC20H32N4O4(M+H+)的計算值為393.2，實測值為393.3。
將得自前一步的游離胺的樣品(40mg，0.102mmol)溶解于MeOH(1mL)中并向其中加入甲醛(6.06mg，0.202mmol)在含有一滴乙酸的甲醇(2mL)中的溶液。向其中加入固體形式的氰基硼氫化鈉(2.1mg，0.034mmol)并將該反應(yīng)攪拌半小時。在真空下除去溶劑并將產(chǎn)物用制備HPLC進行純化，得到標題物質(zhì)，29.8mg，收率為72％。HPLC-MSC21H34N4O4(M+H+)的計算值為407.3，實測值為407.3。
實施例82-(2-氯-芐氧基)-(1R)-氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯流程圖11 (S)-2-氨基-3-(2-氯-芐氧基)-丙酰胺的制備如P.D.Greenspan等人，J.Med.Chem.，2001，44，4524-4534所述。
步驟A將碳酸4-硝基-苯酯(S)-2-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)乙酯(實施例1中制得的，132.8mg，0.326mmol)和(S)-2-氨基-3-(2-氯-芐氧基)-丙酰胺(89.7mg，0.392mmol)加入到含有2mL無水DMF的干燥燒瓶中。向其中加入位于0.5mL無水DMF中的DMAP(159mg，1.3mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。在后處理后，通過用制備HPLC進行純化而以39％的收率獲得了無色固體形式的產(chǎn)物。HPLC-MSC24H34ClN3O6(M+1)＝496.9。
步驟B將步驟A的產(chǎn)物(61mg，0.122mmol)溶解于0.5mL無水DMF中并將其加入到氰尿酰氯(67mg，0.369mmol)在無水DMF中的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并用制備HPLC對該粗品材料進行純化，得到14.66mg無定固體體形式的純品。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.59(d，J＝7.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34(m，2H)，5.38(d，J＝9.8Hz，1H)，4.86(t，J＝5.7Hz，1H)，4.75(d，J＝1.8Hz，2H)，3.83(d，J＝5.6Hz，2H)，3.7-3.67(m，6H)，3.6-3.49(m，2H)，1.87(d，J＝12.7Hz，1H)，1.77-1.72(m，5H)，1.58-1.49(m，2H)，1.37-1.18(m，3H)，1.09-0.92(m，2H)。HPLC-MSC24H32ClN3O5(M+1)＝479.2。
實施例45(1S)-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯 流程圖12
步驟A中間體2是由可通過商業(yè)途徑獲得的(S)-2-氨基-丁-1-醇(1)來進行合成的將1(10.0g，112mmol，1.0當量)溶解于500mL無水DCM中。將Boc酐(26.93g，123.4mmol，1.1當量)溶解于200mL無水DCM中并將其在0℃下通過加料漏斗在1小時內(nèi)加入到1中。在將該反應(yīng)混合物攪拌過夜后，將其用25％NH4OH進行后處理。將有機層分離出來并用MgSO4對其進行干燥。蒸發(fā)掉溶劑，以定量的收率得到2的純品。
步驟B將2(1.02g，5.39mmol，1當量)溶解于60mL無水DCM中并將其冷卻至0℃。向其中加入三氯異氰尿酸(1.32g，5.65mmol，1.05當量)并將其混合10分鐘，得到一種白色漿液。向冷卻了的反應(yīng)混合物中加入TEMPO(8.8mg，0.056mmol，0.01當量)，其立即變?yōu)槌壬⒂中纬闪顺恋怼⒃摲磻?yīng)容器從冷卻浴中取出并將該混合物再攪拌45分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用5％檸檬酸、然后用飽和碳酸氫鹽溶液進行洗滌，用MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，得到3的純品(0.979g，收率為97％)，將其直接用于步驟C中。
步驟C將3(0.99g，5.28mmol，1當量)溶解于20mL二烷中并將其冷卻至0℃冷卻10分鐘，向其中加入NaHSO3(2.75g，21.1mmol，4當量，溶解于10mL水中)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘并向其中加入KCN(1.37g，21.1mmol，4當量，在10mL水中)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過用150mL乙酸乙酯稀釋來對該反應(yīng)混合物進行后處理并將有機層用三份飽和碳酸氫鈉進行洗滌。將有機層用硫酸鈉進行干燥，過濾，濃縮至干燥，以定量的收率得到羥腈的純品。
步驟D將4(5.68g，26.5mmol，1當量)溶解于60mL乙醇中并向該溶液中加入羥胺水溶液(50％w/v)(2.44mL，39.7mmol，1.5當量)。將該混合物加熱至60℃加熱2小時。除去揮發(fā)性物質(zhì)并將所得的白色泡沫在高真空下放置18小時，以定量的收率得到無定形白色固體形式的5的純品。
步驟E將5(9.7g，39.23mmol，1當量)溶解于50mL無水DMF中并在強烈攪拌的情況下向其中加入環(huán)丙烷甲酸酐(6.148g，39.23mmol，1當量)。將所得的溶液分裝到5個20mL的配有攪拌棒的微波小瓶中。將這些小瓶蓋上并將其各自在200℃下加熱75秒。然后，將其內(nèi)含物合并，用250mL乙酸乙酯稀釋并用水、碳酸氫鹽和鹽水進行洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。將所得的油狀物用ISCO二氧化硅柱色譜進行處理，在40分鐘內(nèi)用20至80％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫。得到8.2g物質(zhì)(收率為70％)。
步驟F&G將7(8g，26.9mmol，1當量)溶解于50mL DCM中并在15分鐘內(nèi)向該進行著攪拌的溶液中緩慢加入50mL TFA。該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后將其蒸發(fā)至干。將所得的粘性油狀物溶解于40mL無水DMF中，向其中加入DIPEA(17.35g，134.5mmol，5當量)，然后再向其中加入9在40mL無水DMF中的溶液。將所得的黃色溶液攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去部分DMF至約35mL，將殘余物用500mL乙酸乙酯進行稀釋，用4×200mL 25％Na2CO3對其進行洗滌。將有機層用鹽水進行洗滌，濃縮至干，然后將其吸收于甲醇中。將所得的混合物用大規(guī)模反相制備HPLC進行純化并將各級分合并，蒸發(fā)以除去乙腈，然后用乙酸乙酯對其進行萃取。將乙酸乙酯用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到10的純品(11.5g，24.7mmol，收率為92％)。
步驟H將10(8.8g，18.94mmol，1當量)溶解于500mL無水DCM中并將其冷卻至0℃。在0℃下向其中加入Dess-Martin periodane(24.1g，56.8mmol，3當量)并使該反應(yīng)混合物升溫至室溫。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜并依次用飽和NaS2O3(400mL)和飽和碳酸氫鈉對其進行后處理。將有機層用MgSO4干燥，過濾并將其濃縮至40mL。對該漿液進行過濾并將濾液用兩根ISCO110克柱進行色譜純化，在30分鐘內(nèi)，用0至100％乙酸乙酯梯度洗脫，然后用100％乙酸乙酯洗脫15分鐘以確保所有的產(chǎn)物都從該柱上被洗脫下來。HPLC表明其是一種水合物、甲基縮酮(其是在甲醇中形成的)和所需產(chǎn)物之間的混合物。1H NMR是清楚和一致的。
6的制備將環(huán)丙烷甲酸(29g，336.9mmol，1當量)溶解于500mL無水DCM中。在0℃下，在0.5小時內(nèi)，向該溶液中滴加DCC(34.75g，168.5mmol，0.5當量)在100mL DCM中的溶液。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并將其攪拌過夜。將所得的漿液用硅藻土墊過濾，蒸發(fā)，將其溶解于500mL己烷中，再次用硅藻土墊過濾以除去副產(chǎn)物并對其進行蒸發(fā)以除去溶劑。將所得的油狀物真空蒸餾，得到酸酐的純品。
通過重復(fù)上面實施例中所述的方法，可以用適宜的起始材料獲得表1中所確定的下列式I化合物。
表1











組織蛋白酶S試驗以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進行動力學測量。在室溫下，將終濃度為0.3-3nM(活性位點)的組織蛋白酶S與位于包含100mMNaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％Brij-35的緩沖液中的12種不同濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)20分鐘。平行進行24個不存在抑制劑的對照反應(yīng)。通過加入底物——乙?；?組氨酸-脯氨酸-纈氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾刂?0μM的終濃度來開始該反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下監(jiān)測由酶對所說底物中苯胺鍵的裂解所產(chǎn)生的熒光的增加來測量底物的水解速率。由酶進行曲線來確定所說化合物的表觀抑制常數(shù)，然后用其來計算這些競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
組織蛋白酶K試驗以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進行動力學測量。在室溫下，將終濃度為3.5nM(活性位點)的組織蛋白酶K與位于包含100mMNaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％Brij-35的緩沖液中的12種不同濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)20分鐘。平行進行24個不存在抑制劑的對照反應(yīng)。通過加入底物——乙?；?賴氨酸-組氨酸-脯氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾刂?0μM的終濃度來開始該反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下監(jiān)測由酶對所說底物中苯胺鍵的裂解所產(chǎn)生的熒光的增加來測量底物的水解速率。由酶進行曲線來確定所說化合物的表觀抑制常數(shù)，然后用其來計算這些競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
組織蛋白酶B試驗以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進行動力學測量。在室溫下，將終濃度為1.5nM(活性位點)的組織蛋白酶B與位于包含100mMNaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％Brij-35的緩沖液中的12種不同濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)20分鐘。平行進行24個不存在抑制劑的對照反應(yīng)。通過加入底物——乙酰基-組氨酸-脯氨酸-纈氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾刂?0μM的終濃度來開始該反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下監(jiān)測由酶對所說底物中苯胺鍵的裂解所產(chǎn)生的熒光的增加來測量底物的水解速率。由酶進行曲線來確定所說化合物的表觀抑制常數(shù)，然后用其來計算這些競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
組織蛋白酶L試驗以30μl的總反應(yīng)體積在384-孔微量滴定板中進行動力學測量。在室溫下，將終濃度為0.1nM(活性位點)的組織蛋白酶L與位于包含100mMNaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01％Brij-35的緩沖液中的12種不同濃度的本發(fā)明化合物一起培養(yǎng)20分鐘。平行進行24個不存在抑制劑的對照反應(yīng)。通過加入底物——乙?；?組氨酸-賴氨酸-苯丙氨酸-賴氨酸-氨基氨基甲?；愣顾刂?0μM的終濃度來開始該反應(yīng)。通過在380nm的激發(fā)波長和450nm的發(fā)射波長下監(jiān)測由酶對所說底物中苯胺鍵的裂解所產(chǎn)生的熒光的增加來測量底物的水解速率。由酶進行曲線來確定所說化合物的表觀抑制常數(shù)，然后用其來計算這些競爭性抑制劑的抑制常數(shù)。
例如，如本申請所述體外試驗中所表明的那樣，游離或可藥用鹽形式的式I的化合物表現(xiàn)出有價值的藥理學性質(zhì)。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的組織蛋白酶S抑制常數(shù)低于10μM。本發(fā)明化合物更優(yōu)選的抑制常數(shù)低于1.0μM。本發(fā)明化合物最優(yōu)選的抑制常數(shù)低于0.1μM。
用本發(fā)明化合物組織蛋白酶同工酶抑制常數(shù)與相同化合物組織蛋白酶S抑制常數(shù)的比例來測定在存在組織蛋白酶同工酶情況下對組織蛋白酶S的選擇性。對組織蛋白酶S具有選擇性的本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有高于10的比例。對組織蛋白酶S具有選擇性的更優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有高于100的比例。對組織蛋白酶S具有選擇性的最優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有高于1000的比例。
例如，2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯(實施例1)具有6.6nM的IC50值并且對組織蛋白酶S的選擇性比對組織蛋白酶K、B和L的選擇性高至少100倍。在表2中詳述了本發(fā)明化合物的活性和選擇性的另外的實例。

應(yīng)當清楚的是，這里所述的實施例和實施方案都僅僅是為了進行說明的目的，并且根據(jù)它所進行的各種變型或改變都是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的并且均包括在本申請的主旨和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。對于所有的目的而言，這里所列舉的所有公開物、專利和專利申請在這里都被引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式I的化合物以及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體和前藥 其中R1選自式(a)、(b)和(c) 其中n是選自0、1和2的整數(shù)；R6和R7獨立地選自氫、C1-6烷基、氰基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；或R6和R7以及R6和R7與之相連的碳原子一起形成C3-8雜環(huán)烷基或C3-12環(huán)烷基；其中R6和R7的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R6、R7的或者由R6和R7聯(lián)合形成的任何芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNRS(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C6-10芳基C0-4烷基、C5-10雜芳基C0-4烷基、-C(O)OR10和-C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；且R11選自氫、C1-6烷基和-[CR12R13]m-R14；其中m選自0、1和2；R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；且R14選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R8和R14的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基的基團所取代；并且R9選自C1-6烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C3-12環(huán)烷基C0-4烷基；R2選自氫和C1-6烷基；R3和R4獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R3和R4的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R3和R4的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；R5選自C3-8雜環(huán)烷基和NR12R13，其中R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；其中R5的任何雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNR10S(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
2.式Ia的如權(quán)利要求1所述的化合物 其中R1選自式(a)、(b)和(c) 其中n是選自0、1和2的整數(shù)；R6選自氫、C1-6烷基、氰基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R6的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R6的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNRS(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基；R8選自氫、C6-10芳基C0-4烷基、C5-10雜芳基C0-4烷基、-C(O)OR10和-C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；且R11選自氫、C1-6烷基和-[CR12R13]m-R14；其中m選自0、1和2；R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；且R14選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R8和R14的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基的基團所取代；R9選自C1-6烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C3-12環(huán)烷基C0-4烷基；R3選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R3的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R3的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；R5選自C3-8雜環(huán)烷基和NR12R13，其中R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基；其中R5的任何雜環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-XC(O)OR10、-XS(O)0-2R10、-XNR10S(O)0-2R10和-XS(O)0-2NR10R10的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；且R10獨立地選自氫和C1-6烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R4都是氫；R6選自氫、C1-6烷基、氰基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R6的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；其中R6的任何芳基或環(huán)烷基可以任選地被1至3個獨立地選自鹵素的基團所取代；R7是氫；R8是任選地被1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基的基團所取代的C5-10雜芳基；R9是C1-6烷基；R3選自C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R3的任何烷基可以任選地具有一個被選自O(shè)和S(O)0-2的原子或基團代替的亞甲基；R5選自C3-8雜環(huán)烷基和-NR12R13，其中R12和R13獨立地選自氫和C1-6烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R6選自氫、甲基、乙基丙基、異丙基、環(huán)丙基、氰基甲基、2-氯-芐氧基甲基、芐氧基甲基、芐氧基乙基、苯乙基和芐基。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R8是苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、[1，2，4]二唑-3-基、[1，2，4]二唑-5-基和唑并[5，4-b]吡啶-2-基；其中R8的任何雜芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、乙基、苯基、環(huán)丙基和三氟甲基的基團所取代。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3選自環(huán)己基-甲基、環(huán)戊基-甲基、芐基-磺?；?甲基、環(huán)己基-乙基、苯基、異-丁基、叔-丁基甲基、環(huán)己基、芐基和苯乙基；且R5選自嗎啉-4-基、二甲基氨基、哌啶基和吡咯烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其選自2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、2-(苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-苯基甲磺?；?(1R)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-羰基)丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、4-氧代-四氫-呋喃-(3S)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(S)-1-叔-丁氧基羰基-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-哌啶、(S)-4-氰基-4-(1-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基羰基氨基)-1-甲基-哌啶、2-(2-氯-芐氧基)-(1R)-氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙酯、2-(苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、2-(5-氟-苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、2-(6-氟-苯并唑-2-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-2-甲基-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)戊基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并噻唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并噻唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-苯基甲磺酰基-(1R)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸3-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)丙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸3-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)丙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-(嗎啉-4-羰基)-1-苯基-甲酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸3，3-二甲基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)-丁酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)-甲酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(哌啶-1-基)-乙酯、2-(苯并唑-2-基)-(1S)-環(huán)丙基-2-氧代-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、4-氧代-四氫-呋喃-(3R)-基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-氰基-2-甲基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-氰基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙酯、2-芐氧基-(1R)-氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、3-芐氧基-(1S)-氰基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)，2-二氰基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、氰基甲基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-(嗎啉-4-基)-2-氧代-乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)戊基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(唑并[5，4-b]吡啶-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-環(huán)丙基-2-(6-氟-苯并唑-2-基)-2-氧代-乙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-乙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)甲酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)甲酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-二甲基氨基甲?；?乙酯、(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基-1-(嗎啉-4-羰基)甲酯、(1S)-(6-甲基-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-氯-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-(嗎啉-4-羰基)-2-苯基乙酯、(1S)-(苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-(嗎啉-4-羰基)-3-苯基乙酯、(1S)-(7-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯、(1S)-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(7-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯、(1S)-(5-氟-苯并唑-2-羰基)-丁基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；(1S)-(6-氟-苯并唑-2-羰基)-丙基氨基甲酸(1S)-環(huán)己基甲基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙酯；(1S)-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；(1R)-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酸2-環(huán)己基-(1S)-(嗎啉-4-羰基)乙酯；(S，S)-[1-(苯并唑-2-羰基)-丙基]-氨基甲酸3-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；(S，S)-(2-苯并唑-2-基-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸3-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-丁酯；(S，S)-[1-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-丁酯；和(S，S)-[1-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-丙基]-氨基甲酸3，3-二甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-丁酯。
8.包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
9.一種在動物中治療其中抑制組織蛋白酶S活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病病理學和/或癥狀的疾病的方法，該方法包括向所說的動物施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于在動物中治療其中組織蛋白酶S的活性有助于疾病的病理學和/或癥狀的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種化合物、包含該類化合物的藥物組合物以及用該類化合物來治療或預(yù)防與組織蛋白酶S的活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。
文檔編號C07D263/56GK1976710SQ200580021967
公開日2007年6月6日 申請日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者劉宏, D·C·塔利, A·查特吉, P·B·阿爾佩爾, D·H·伍德曼瑟, D·穆特尼克 申請人:Irm責任有限公司