專利名稱：吡咯烷衍生物中間體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的吡咯烷衍生物中間體及其制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素由于其廣泛的抗菌活性而得到重視。已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美洛培南等，由式(II)表示多尼培南是一個新的1β-甲基碳青霉烯抗生素，2位側(cè)鏈?zhǔn)前被酋０啡〈乃臍溥量┉h(huán)。構(gòu)效關(guān)系研究表明，多尼培南側(cè)鏈氨基的?；蚧酋；欣诳咕钚缘脑黾?，對革蘭氏陽性菌的抑制活性高于美洛培南，對革蘭氏陰性菌的抑制活性高于亞胺培南，對亞胺培南耐藥菌也有效，對絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可用于腦部、腎臟和肺部的嚴(yán)重感染的治療中國新藥雜志2003年第12卷第9期700-703。
多尼培南的生產(chǎn)路線目前有兩種，路線1是采用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基4-巰基吡咯烷反應(yīng)生成保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯，然后用路易斯酸三氯化鋁脫保護(hù)制備多尼培南(Organic Process Research &Development 2003，7，846-850；CN1032257)(如圖-3所示)，該路線所使用的羧酸二苯甲基酯中間體國內(nèi)尚無原料供應(yīng)，成本非常高，采用路易斯酸三氯化鋁脫保護(hù)后需使用二乙烯苯型大孔樹脂柱進(jìn)行純化，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來不便，同時產(chǎn)品中殘余的鋁離子很難除盡，產(chǎn)品純化的難度很大。
另一種路線2，采用(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷用硫酸脫除叔丁氧羰基和乙酰基得到(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基4-巰基吡咯烷，然后用和(1R，5R，6S)6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯反應(yīng)生成保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯，再用鈀/碳作催化劑進(jìn)行氫解脫保護(hù)制備多尼培南(Organic ProcessResearch & Development 2003，7，846-850；CN1032257)(如圖-4所示)，該路線使用硫酸脫除叔丁氧羰基和乙?；苽?2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷的過程中產(chǎn)生的碳正離子帶來了較多副反應(yīng)，產(chǎn)生的雜質(zhì)很難除去，如果加入碳正離子捕捉劑則提高了生產(chǎn)成本，且硫酸脫保護(hù)所得中間體常溫下為油狀物，給工業(yè)化生產(chǎn)的計(jì)量投料帶來困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案在于提供一種新型的吡咯烷衍生物中間體，本發(fā)明另一技術(shù)方案是提供該中間體的制備方法和將其應(yīng)用于制備1β-甲基碳青霉烯抗生素-多尼培南。
本發(fā)明提供的吡咯烷衍生物中間體具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中，PNZ表示對硝基芐氧羰基，R為-Ac(乙?；?或-H。
本發(fā)明提供的式(I)的結(jié)構(gòu)吡咯烷衍生物中間體制備方法，它由(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-對硝基芐氧羰基吡咯烷-2-甲醇和N-對硝基芐氧羰基磺酰胺反應(yīng)生成。
具體地說它包括(如圖1)a、N-對硝基芐氧羰基磺酰胺的制備將對硝基芐醇先與氯磺?；惽杷狨ソ?jīng)加成反應(yīng)生成N-對硝基芐氧羰基氨基磺酰氯，再通入氨氣經(jīng)過N-?；磻?yīng)，得到N-對硝基芐氧羰基磺酰胺，再用酸酸化，溶劑萃取并重結(jié)晶得到N-對硝基芐氧羰基磺酰胺片狀結(jié)晶；b、乙酰硫基吡咯烷衍生物的制備將(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-對硝基芐氧羰基吡咯烷-2-甲醇、N-對硝基芐氧羰基磺酰胺和三苯基膦溶解，冰浴冷卻下滴加偶氮二甲酸二異丙酯(與三苯基膦形成活性中間體作為縮合劑)，滴加完畢后升至室溫繼續(xù)反應(yīng)30-240分鐘，將反應(yīng)液減壓濃縮后加入無水乙醇溶解，冷凍析出沉淀即得(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷。
(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷脫乙?；玫綆€基吡咯烷衍生物。
本發(fā)明提供的多尼培南的制備方法，是由上述吡咯烷衍生物中間體為原料制備，包括(如圖2)a、乙酰硫基吡咯烷衍生物脫乙?；苽鋷€基吡咯烷衍生物；b、巰基吡咯烷衍生物經(jīng)過親核取代反應(yīng)制備(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯；c、(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯脫保護(hù)即得。
其中，a步驟所述脫乙?；姆椒?2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷溶解于四氫呋喃等有機(jī)溶劑，冰浴下加入無機(jī)堿(氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等)的水溶液水解脫除乙酰基得(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷的鹽，用酸酸化，析出固體粘稠物，將之用少量溶劑溶解、加入另一種溶劑使之沉淀、過濾、干燥即得(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷。
b步驟所述親核取代反應(yīng)反應(yīng)是將摩爾比為1∶1-1.5的(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯和(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，冰浴冷卻下加入叔胺(二異丙基乙胺或三乙胺等)反應(yīng)1～4小時，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌以洗去叔胺、DMF、以及生成的磷酸二苯脂，無水硫酸鈉干燥后濃縮至小體積，加入溶劑析出沉淀，過濾、干燥即得。
c步驟所述脫保護(hù)的方法為將(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯溶解、氫解還原得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸。
本發(fā)明提供的新型的吡咯烷衍生物中間體不含叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)基團(tuán)，制備方法簡單，用于制備多尼培南，避免了酸解所產(chǎn)生的副反應(yīng)，給產(chǎn)品的純化帶來便利。同時由該中間體脫乙酰基所得的(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷是固體粉末，這就為工業(yè)化生產(chǎn)中的計(jì)量投料帶來便利。


圖1是本發(fā)明吡咯烷衍生物中間體的制備路線；圖2是本發(fā)明采用吡咯烷衍生物中間體制備多尼培南的路線；圖3是多尼培南制備路線1；圖4是多尼培南制備路線2。
以下通過具體實(shí)施例的方式對本發(fā)明做進(jìn)一步詳述，但不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限定。凡基于本發(fā)明上述方案作出的多種形式的修改、變換或替換均屬于本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1吡咯烷衍生物的制備步驟1N-對硝基芐氧羰基磺酰胺的制備將38.285g(250mmol)的對硝基芐醇四氫呋喃溶液冷卻至-40℃，向其中滴加21.75ml(250mmol)氯磺?；惽杷狨ィ渭油戤吅罄^續(xù)攪拌30分鐘，然后通入氨氣，30分鐘后反應(yīng)混合物用1當(dāng)量鹽酸酸化，將生成的沉淀用乙酸乙酯溶解，依此用水和鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后于乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得白色片狀結(jié)晶55g(收率80％)，熔點(diǎn)160-162℃。
ESI-MS298[M+Na]+，314[M+K]+1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ5.29(s，2H，-O-CH2-Ar)，7.54(br，2H，-SO2NH2)，7.64(A2B2，2H，J＝8.7Hz，-ArNO2間位)，8.26(A2B2，2H，J＝8.7Hz，-ArNO2鄰位)，11.38(br，1H，-CO-NH-SO2-)；13C NMR(600MHz，DMSO-d6)δ65.6(-O-CH2-Ar)，124.1(-Ar-NO2鄰位)，128.8(-Ar-NO2間位)，144.3(-Ar-NO2對位)，147.6(-Ar-NO2原位)，152.0(C＝O，PNZ-)。
步驟2乙酰硫基吡咯烷衍生物的制備將(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-對硝基芐氧羰基吡咯烷-2-甲醇35.5克(100mmol)、N-對硝基芐氧羰基磺酰胺41.25克(150mmol)和三苯基膦34.125克(130mmol)溶解于1000毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下滴加22ml(130mmol)偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后升至室溫繼續(xù)反應(yīng)120分鐘，將反應(yīng)液減壓濃縮后加入500毫升無水乙醇溶解，冷凍、沉淀出淡黃色無定形固體粉末54克，收率88％。
ESI-MS610.2[M-H]-；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.6(m，1H，吡咯環(huán)H-3β)，2.33(s，3H，AcS-)，2.59(dt，1H，J＝14.0，8.7Hz，吡咯環(huán)H-3α)，3.17(dd，1H，J＝11.9，6.24Hz，吡咯環(huán)H-5β)，3.71(dd，1H，J＝14.9Hz，-CH2N(PNZ)SO2-)，3.92(m，1H，吡咯環(huán)H-4)，4.10(dd，1H，J＝15.3，10.2Hz，-CH2N(PNZ)SO2-)，4.20(dd，1H，J＝11.7，7.5Hz，吡咯環(huán)H-5α)，4.52(m，1H，吡咯環(huán)H-2α)，5.16(ABq，2H，J＝13.4Hz，-O-CH2-Ar)，5.25(br，2H，-O-CH2-Ar)，5.86(br，2H，-SO2NH2)，7.47(A2B2，2H，J＝8.46Hz，-ArNO2間位)，7.51(A2B2，2H，J＝8.46Hz，-ArNO2間位)，8.21(A2B2，2H，J＝8.52Hz，-ArNO2鄰位)，8.23(A2B2，2H，J＝8.28Hz，-ArNO2鄰位)；13C NMR(600MHz，CDCl3)δ30.5(Me-，AcS-)，34.7(吡咯環(huán)C-3)，39.1(吡咯環(huán)C-4)，50.6(-CH2NSO2-)，52.2(吡咯環(huán)C-5)，56.7(吡咯環(huán)C-2)，66.1(-OCH2-Ar)，67.4(-OCH2-Ar)，123.9(-ArNO2，鄰位)，124.0(-ArNO2，鄰位)，128.0(-ArNO2，間位)，128.5(-ArNO2，間位)，141.7(-ArNO2，對位)，143.1(-ArNO2，對位)，147.8(-ArNO2，原位)，148.0(-ArNO2，原位)，152.7(C＝O，PNZ-)，155.4(C＝O，PNZ-)，194.6(C＝O，AcS-)。
實(shí)施例2(3S，5S)-吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的合成步驟1巰基吡咯烷衍生物的制備將(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷50克(81.8毫摩爾)溶于200毫升四氫呋喃，冰浴下滴加6克氫氧化鋰的20毫升水溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌120分鐘，用6當(dāng)量鹽酸酸化，析出固體粘稠物，將之用乙酸乙酯溶解后再加入乙醇，冷凍、沉淀出淡黃色無定形固體粉末32克，收率68.8％。
ESI-MS592.1[M+Na]，608.1[M+K]+13C NMR(600MHz，CD3COCD3)δ34.3(吡咯環(huán)C-3)，39.0(吡咯環(huán)C-4)，50.2(-CH2NSO2-)，55.3(吡咯環(huán)C-5)，57.1(吡咯環(huán)C-2)，65.4(-OCH2-Ar)，66.8(-OCH2-Ar)，123.5(-ArNO2，鄰位)，128.2(-ArNO2，間位)，128.4(-ArNO2，間位)，143.5(-ArNO2，對位)，144.6(-ArNO2，對位)，147.6(-ArNO2，原位)，147.7(-ArNO2，原位)，152.9(C＝O，PNZ-)，154.9(C＝O，PNZ-)。
步驟2保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯的制備將(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯(17.82克，30毫摩爾)和(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷(22克，38.66毫摩爾)溶于250毫升DMF，冰浴冷卻下加入二異丙基乙胺(7.23毫升，42.5毫摩爾)，120分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依此用1當(dāng)量鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮至小體積，加入甲苯沉淀出固體，過濾、干燥得淡黃色無定形固體粉末27克(收率98.5％)。
ESI-MS911.9[M-H]-，13C NMR(600MHz，CD3COCD3)δ16.6，22.3，34.1，40.2，43.6，50.1，54.3，56.1，56.8，60.2，64.8，65.2，65.3，66.8，67.7，123.4，123.5，125.0，128.2，128.3，128.4，143.4，143.9，144.5，147.6，147.7，149.6，152.9，154.9，160.1，173.4。
步驟3脫保護(hù)將(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯(10克，10.95毫摩爾)溶于180毫升四氫呋喃中，加入120毫升水和10克10％鈀/碳(含水量54％)，于0.5MPa氫氣壓下攪拌4小時后，反應(yīng)混合物過濾除去催化劑，加入1.4克六水氯化鎂，再加入300毫升四氫呋喃分相，分出水相后加入三倍體積的異丙醇，冷凍，將沉淀物減壓干燥得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸的白色粉末2.269g(收率49％)。
ESI-MS421.1[M+H]+；1H NMR(600MHz，D2O)δ1.11(d，J＝7.26Hz，3H)，1.18(d，J＝6.48Hz，3H)，1.62-1.67(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，3.25-3.35(m，3H)，3.36(dd，J＝2.58，6Hz，1H)，3.43(dd，J＝4.77，10.11Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.96，12.48Hz，1H)，3.8-3.84(m，1H)，3.92-3.96(m，1H)，4.12-4.16(m，2H)。
總之，本發(fā)明制備多尼配南使用了新型的吡咯烷衍生物中間體，該中間體不含叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)基團(tuán)，用于制備多尼培南，制備方法簡單，避免了使用硫酸脫除叔丁氧羰基和乙酰基制備(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷的過程中產(chǎn)生的碳正離子帶來了較多副反應(yīng)的缺陷；同時，避免使用成本非常高的羧酸二苯甲基酯中間體，而且避免采用路易斯酸三氯化鋁脫保護(hù)，克服殘余的鋁離子難以除盡的缺陷。同時由本發(fā)明提供的中間體脫乙?；玫?2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷是固體粉末，這就為工業(yè)化生產(chǎn)中的計(jì)量投料帶來便利。
權(quán)利要求
1.具有(I)結(jié)構(gòu)的吡咯烷衍生物中間體 其中，PNZ表示對硝基芐氧羰基，R為-Ac或-H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯烷衍生物中間體，其特征在于所述R為-Ac。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯烷衍生物中間體，其特征在于所述R為-H。
4.制備權(quán)利要求2所述的吡咯烷衍生物中間體的方法，其特征在于它由(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-對硝基芐氧羰基吡咯烷-2-甲醇和N-對硝基芐氧羰基磺酰胺縮合反應(yīng)生成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于它包括a、N-對硝基芐氧羰基磺酰胺的制備將對硝基芐醇先與氯磺?；惽杷狨ソ?jīng)加成反應(yīng)生成N-對硝基芐氧羰基氨基磺酰氯，再通入氨氣經(jīng)過N-?；磻?yīng)，得到N-對硝基芐氧羰基磺酰胺，再用酸酸化，溶劑萃取、重結(jié)晶得到N-對硝基芐氧羰基磺酰胺片狀結(jié)晶；b、乙酰硫基吡咯烷衍生物的制備將(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-對硝基芐氧羰基吡咯烷-2-甲醇、N-對硝基芐氧羰基磺酰胺和三苯基膦溶解，冰浴冷卻，滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)30-240分鐘，將反應(yīng)液減壓濃縮后加入無水乙醇溶解，冷凍析出沉淀即得(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷。
6.制備權(quán)利要求3所述的吡咯烷衍生物中間體的方法，其特征在于它是由(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷經(jīng)水解脫乙?；玫?。
7.一種多尼培南的制備方法，其特征在于它由權(quán)利要求2所述的吡咯烷衍生物中間體為原料，制備方法包括a、乙酰硫基吡咯烷衍生物脫乙?；苽鋷€基吡咯烷衍生物；b、巰基吡咯烷衍生物經(jīng)過與(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯；c、(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯經(jīng)加氫還原脫保護(hù)即得多尼培南。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于a步驟所述脫乙?；姆椒?2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷溶解于有機(jī)溶劑，加入無機(jī)堿的水溶液水解，脫除乙?；磻?yīng)得(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷的鹽，用酸酸化，析出固體粘稠物，有機(jī)溶劑溶解、精制、過濾、干燥即得(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于b步驟所述親核取代反應(yīng)是將摩爾比為1∶1～1.5的(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯和(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷溶于DMF，冰浴冷卻下加入叔胺反應(yīng)1～4小時，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌以洗去叔胺、DMF、以及生成的磷酸二苯脂，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，精制，過濾、干燥即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于c步驟所述脫保護(hù)的方法為將(1R，5R，6S)-2-[(3S，5S)-1-對硝基芐氧羰基-5-(N-對硝基芐氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯溶解，氫解還原得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其中，PNZ表示對硝基芐氧羰基，R為－Ac(乙酰基)或－H。本發(fā)明還提供了該化合物的制備方法和該化合物作為中間體，制備新型1β－甲基碳青霉烯抗生素－多尼培南的方法。本發(fā)明提供的吡咯烷衍生物中間體不含叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)基團(tuán)，制備方法簡單，用于制備多尼培南，避免了酸解所產(chǎn)生的副反應(yīng)，給產(chǎn)品的純化帶來便利。
文檔編號C07D477/20GK1896057SQ200510021270
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者徐大勇, 唐云, 周武春, 于源, 劉忠榮, 李伯剛 申請人:成都地奧九泓制藥廠