專利名稱：制備陽離子銠配合物的方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適于在商業(yè)規(guī)模上制備含磷手性配體的陽離子銠配合物的改進方法。特別地，本發(fā)明涉及用作不對稱合成、特別是不對稱氫化的催化劑的銠配合物的制備。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述手性單一對映體化合物的有效生產(chǎn)在現(xiàn)代精細化學品和藥物制造中是一個最重要的挑戰(zhàn)。取代烯烴由手性磷配體改性的過渡金屬配合物的不對稱氫化是向分子中引入手性的特別有力方法。這由過渡金屬/磷配體配合物對一個烯烴面的優(yōu)先結(jié)合實現(xiàn)，隨后的氫化產(chǎn)生富含一種立體異構(gòu)體的產(chǎn)物。不對稱氫化由于各種因素特別適于大規(guī)模氫化低于化學計量數(shù)量催化劑的使用、反應的干凈本質(zhì)和大規(guī)模設(shè)備的可用性。開發(fā)了許多種類的磷配體和過渡金屬配合物用于不對稱烯烴氫化。最有效的催化劑是陽離子銠手性磷配體配合物。它們的特定成功是由于它們的高催化劑活性、生產(chǎn)率和對映體選擇性。
由陽離子銠手性磷配體配合物氫化的精細化學品和藥物中間體通常是配合物多官能分子，該配合性通常反映在必要的手性磷配體中，其在結(jié)構(gòu)上是相似的配合物和通過多步驟合成制備。結(jié)果是許多最有效的手性磷配體的合成特別困難和昂貴，陽離子銠膦配合物的有效形成是不對稱氫化催化劑的經(jīng)濟活力或它在氫化工藝中的隨后應用的關(guān)鍵方面。
原則上陽離子銠手性磷配體配合物可以采用兩種方式產(chǎn)生1)原位通過混合手性配體和合適的金屬前體或2)通過使用預形成的配合物。使用原位形成的催化劑具有幾個顯著缺點1)許多配體對氧非常敏感，拙劣的操作很容易使其氧化；2)原位催化劑形成引入額外的工藝步驟；3)原位制備催化劑也可引起不一致的結(jié)果；4)不正確的金屬/配體化學計量學可不利地影響催化劑活性和選擇性。從規(guī)則以及技術(shù)觀點看這樣的因素可限制其在藥物制造中的應用性。然而，使用預形成的配合物可克服這些困難1)敏感性配體由金屬中心的配合可穩(wěn)定配體；2)預形成的催化劑可以容易地處理和引入工藝，避免另外的步驟和3)預形成的催化劑是較好定義和表征的物質(zhì)，它得到更一致的結(jié)果。
由于不對稱氫化催化劑最通常用于高價值活性藥物成分、藥物中間體和其它精細化學品的合成，最重要的是保證催化劑的整體性和這可以通過使用預形成的物質(zhì)容易地達到。然而，具有挑戰(zhàn)的是建立可靠和經(jīng)濟的方法以適于貯存的形式制備和分離這樣的陽離子銠配合物。迄今為此，由于不能與市售手性配體RoPHOS形成具有足夠貯存穩(wěn)定性的結(jié)晶陽離子銠催化劑，這一點尤為突出。從RoPHOS生產(chǎn)的分離的固體陽離子銠催化劑經(jīng)歷自發(fā)的分解，導致有價值催化劑和配體的損失(Conference Proceedings，Chiral Europe 2003，M.Thommen，Solvias AG)。
文獻中描述的許多手性磷配體配合物給出了對其對應的陽離子銠催化劑的各種合成途徑。制備陽離子銠磷配合物的最常用方法是采用必要的手性磷配體來處理[(1，5-環(huán)辛二烯)2Rh][X]，其中X是陰離子和典型地是[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、或[OSO2CF3]-。代表性例子參見J.Am.Chem.Soc.1971，73，2397；Helv.Chem.Acta.1991，74，370；Organometallics 2003，93，1356；Organometallics 2002，21，4611；J. Am.Chem.Soc.1993，115，10125。在低極性溶劑用于協(xié)助產(chǎn)物回收的情況下，由于[(1，5-環(huán)辛二烯)2Rh][X]在低極性溶劑中的相對不溶性，產(chǎn)物中包含金屬-前體是危險的。手性陽離子銠催化劑被非手性金屬-前體污染可降低不對稱氫化的總體立體選擇性。此問題可以通過使用過量配體克服，然而，在采用昂貴配體的情況下該選擇不是所期望的。此外，預形成的配合物和過量配體的進一步反應有可能帶來選擇性不如所需催化劑的物類。在極性更大的溶劑如四氫呋喃中使用[(1，5-環(huán)辛二烯)2Rh][X]通常要求蒸發(fā)、采用抗溶劑的研磨和結(jié)晶步驟以獲得純產(chǎn)物。
在另一個方法中，可以將氯代前體[(1，5-環(huán)辛二烯)RhCl]2可用鹽如AgBF4、AgPF6、AgClO4、AgSbF6、NH4PF6、NaBF4、NaSbF6和NaClO4處理以抽取氯化物，用必要磷配體處理可產(chǎn)生陽離子銠催化劑。代表性例子參見J. Organometall.Chem.1999，577，346；J. Organometall.Chem.1983，251，79；Helv.Chim.Acta.1988，71，897；Bull.Chem.Soc.Jpn.1984，57，2171；Inorg Chem.1980，19，577；J. Organometall.Chem.1982，239，1。由于銀鹽如AgBF4和AgSbF6是昂貴的試劑，此途徑對于大規(guī)模應用是不利的。另外，在隨后的反應中使用催化劑之前必須通過過濾除去產(chǎn)生的AgCl。在使用鹽如NaBF4或NH4PF6的情況下，必須通過含水洗滌除去產(chǎn)生的氯化物鹽，因此增加另外的分離和干燥步驟以除去鹽和水。同樣不穩(wěn)定配體如雙氨基亞磷酸酯、亞膦酸酯和亞磷酸酯由于對水分的反應性不適于此方法。此外，陽離子催化劑被氯化物污染可以對催化劑性能是特別有害的，如Cobley等人在OrganicProcess Research & Development 2003，7，407中所強調(diào)。
在另一種方法中，其中將[(1，5-環(huán)辛二烯)Rh(乙酰丙酮)]用含水HC1O4處理，陽離子銠催化劑可以由適當磷配體的加成而產(chǎn)生，InorgChem.1981，20，3616。使用此方法收率是變化的，對反應液用31P-NMR進行精密檢查顯示存在著除了產(chǎn)物的各種物質(zhì)，因此限制了該反應的最大收率。使用含水酸如HClO4限制了可用于該方法的手性磷配體的范圍。由于應用的反應條件導致配體的分解，常用的手性磷配體如亞磷酸酯、亞膦酸酯和雙氨基亞磷酸酯不能與含水酸一起使用。
在相關(guān)方法中Schmutzler(Z. Anorg.Allg.Chem.2002，628，545和Z.Anorg Allg.Chem.2002，628，779)顯示[(1，5-環(huán)辛二烯)Rh(乙酰丙酮)]與杯芳烴衍生的亞磷酸酯和縮二脲在-78℃下的直接反應以及隨后的與醚合HBF4的反應可產(chǎn)生陽離子銠磷配合物，盡管收率低和以空氣和水分敏感性的形式。
生產(chǎn)陽離子銠磷配合物的另一種方法是[(降冰片二烯)Rh(乙酰丙酮)]與Ph3CBF4和合適手性磷配體的反應，J. Am.Chem.Soc.1983，105，7288。此方法在工業(yè)情況下的應用性較低，這是由于試劑Ph3CBF4的令人望而卻步的成本，此外該反應要求-78℃的反應溫度，且僅在濃縮、研磨和再結(jié)晶之后獲得產(chǎn)物。
所述催化劑制備的共同特征是需要進一步處理粗反應混合物以分離催化劑。大多數(shù)催化劑制備導致均相溶液，因此必須加入抗溶劑將催化劑從反應混合物中沉淀?？谷軇┑募尤胪ǔе戮哂写蟊砻娣e的微結(jié)晶或無定形材料的快速沉淀。這是特別不利的，因為微結(jié)晶和無定形材料的熱力學穩(wěn)定性不如結(jié)晶材料，可導致催化劑的差的貯存性、差的操作能力和加速分解。在工業(yè)情況下，通常遠在使用之前購買或制備催化劑，由于催化劑和危及的選擇性和收率的損失，催化劑的差穩(wěn)定性可對制造活動的結(jié)果具有不利影響，對財政有著巨大的牽連。由于其是微結(jié)晶的和沒有足夠的純度，通常需要再結(jié)晶通過沉淀分離的催化劑。這增加進一步的步驟和降低了總體收率。
用大范圍含磷配體來一致地產(chǎn)生高純度、結(jié)晶材料的陽離子銠催化劑的制造方法是特別有利的。與現(xiàn)有技術(shù)形成對照，本發(fā)明的方法滿足工業(yè)活力的這些要求。
發(fā)明概述本發(fā)明包括具有通式[Rh(配體)m(二烯烴)]+X-的非無定形陽離子銠配合物的制備和分離方法，其中配體是具有一個或兩個配位磷原子的富含對映體的有機化合物。本發(fā)明具有從很多種結(jié)構(gòu)亞類型對含磷配體的通用適應性。
優(yōu)選實施方案的詳細描述本發(fā)明包括一種制備和分離通式(1)的非無定形陽離子銠配合物的方法[Rh(配體)m(二烯烴)]+X-(1)其中配體表示具有一個或兩個配位磷原子的富含對映體的有機化合物，和其中當配體是單齒時m＝2和當配體是雙齒時m＝1。本發(fā)明的方法包括如下步驟(a)將Rh(二烯烴)(acac)在一種或多種醚溶劑中溶解；(b)同時或按順序加入氟化非無機酸HX和醇溶劑或含醇溶劑混合物，以形成銠與一種或多種反應溶劑的溶解性溶劑化配合物；(c)加入在有機溶劑的溶液中的配體或凈配體；(d)收集配合物(1)的結(jié)晶沉淀物。
優(yōu)選，方法的步驟(b)包括同時加入。更優(yōu)選，步驟(b)包括加入作為在醇溶劑或含醇溶劑混合物中的溶液的HX。
優(yōu)選，用于方法的二烯烴是環(huán)狀二烯烴。更優(yōu)選，二烯烴選自1，5-環(huán)辛二烯(COD)或2，5-降冰片二烯(NBD)。在最優(yōu)選的實施方案中，二烯烴是COD。或者，通式(1)中的二烯烴表示選自乙烯或C5-10環(huán)烯烴的烯烴的兩個分子。該方法的優(yōu)選氟化非無機酸HX是選自如下的全氟化非無機酸HBF4、HPF6、HSbF6或三氟甲磺酸。最優(yōu)選，氟化非無機酸HX是HBF4。
在優(yōu)選的方法中，醚溶劑選自二烷基醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷或1，2-二甲氧基乙烷。在二烷基醚用作本發(fā)明方法的醚溶劑的情況下，其優(yōu)選選自叔丁基甲基醚、二乙醚、二異丙基醚和二正丁基醚。最優(yōu)選，二烷基醚是叔丁基甲基醚。在另一個的實施方案中，二烷基醚與四氫呋喃混合。優(yōu)選，二烷基醚∶四氫呋喃的比例為約10∶1-約1∶1。更優(yōu)選，二烷基醚∶四氫呋喃的比例為約6∶1-約2∶1。
優(yōu)選，醇溶劑是線性或支鏈C1-6鏈烷醇，其中鏈烷醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或1-丁醇。在本發(fā)明的方法中，用于配體溶解的有機溶液選自醚溶劑、非極性烴溶劑或其混合物。
在用于本發(fā)明的方法的配體中，配位磷原子(或多個原子)的形式可以為叔膦或可以共價鍵合到一個或多個雜原子。提供本發(fā)明的各種實施方案的以下描述用于說明的目的，以呈現(xiàn)合適配體的代表性但非限制性例子。報導了雙齒和單齒手性磷配體的許多設(shè)計，其持續(xù)成為科學努力的高度活躍領(lǐng)域。對于近來的全面綜述，參見Tang和Zhang，Chem.Rev.，2003，103，3029。
當在配合物(1)中m＝1和配體是雙齒的時，在本發(fā)明的一個實施方案中配體是二膦。二膦可以是雙磷雜環(huán)(bisphosphacycle)，優(yōu)選包含兩個磷雜環(huán)戊烷(phospholane)環(huán)或兩個磷雜環(huán)丁烷(phosphetane)環(huán)。在雙磷雜環(huán)戊烷的情況下，已存在的配體類別由通式(2)代表或其相對對映體，其中X表示有機或有機金屬橋接基團，R1和R2每個獨立地是H或非必要取代烴基，條件是R1和R2兩者不都是H，和任一或兩個磷雜環(huán)戊烷環(huán)的3-和4-位置非必要地可以由一個或多個非干擾基團取代，和每個磷雜環(huán)戊烷環(huán)可以如所示為分離的環(huán)或嵌入多環(huán)環(huán)體系中。優(yōu)選，R1和R2每個獨立地是C1-20烷基、芳基或芳烷基。更優(yōu)選，R1＝R2＝C1-20烷基或R1＝R2＝苯基。在R1＝R2＝C1-20烷基的情況下，烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和或叔丁基。本發(fā)明的方法適用于配合物(1)的制備，其中配體是(2)的羥基化變體。對于此實施方案可以方便地使用帶有酸不穩(wěn)定羥基保護基團的配體前體，其在銠配合物的形成期間分裂。
雙磷雜環(huán)戊烷(2)中的優(yōu)選P-X-P橋接基團選自通式(3)-(8)，其中的每一個可以非必要地是取代的；(4)中的n是從0-5；(8)中的X是O或N-烷基。更優(yōu)選P-X-P是(3)或(4)，其中n是1。關(guān)于主鏈結(jié)構(gòu)(3)-(8)，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易認識到通過供選擇主鏈結(jié)構(gòu)的取代，可以由本發(fā)明的方法獲得轉(zhuǎn)化成銠配合物的配體。
可以由本發(fā)明的方法轉(zhuǎn)化成銠配合物的可選擇的雙磷雜環(huán)戊烷是包含兩個立體磷中心的那些，包括化合物(9)、其相對對映體及其取代類似物。
在雙磷雜環(huán)丁烷的情況下，本發(fā)明方法的另一個實施方案采用由通式(10)表示的配體、或其相對對映體，其中X表示有機或有機金屬橋接基團，R1和R2每個獨立地是H或非必要取代的烴基，條件是R1和R2兩者不都是H，和任一或兩個磷雜環(huán)丁烷環(huán)的3-位置非必要地可以由一個或多個非干擾基團取代。優(yōu)選X是1，1′-二茂鐵基和R1和R2每個獨立地是C1-20烷基、芳基或芳烷基。更優(yōu)選，R1＝R2＝C1-20烷基或R1＝R2＝苯基。在R1＝R2＝C1-20烷基的情況下，烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
本發(fā)明的方法的另一個實施方案采用包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體二膦的二膦配體，該阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體二膦包含兩個P(Ar)2基團，其中Ar＝苯基，其非必要地被一個或多個烷基或烷氧基取代。優(yōu)選，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體二膦是二芳基二膦，其中二芳基部分可以非必要地是雜芳族的。本發(fā)明的優(yōu)選二芳基二膦是通式(11)的BINAP配體，或其相對對映體。代表性雜芳族類似物是二膦(12)，或其相對對映體。
本發(fā)明的另一個實施方案包括其中二膦是通式(13)的配體、或其相對對映體的方法。非必要地，可以進一步取代(13)的[2，2′]-對環(huán)芳主鏈。
本發(fā)明的另一個實施方案包括其中配體是手性二茂鐵基二膦的方法。除其中X＝1，1-二茂鐵基的雙磷雜環(huán)丁烷(10)以外，還存在幾種亞類別這樣的二膦，如由Tang和Zhang描述，出處同上。Togni等人的非-C2-對稱Josiphos類型配體(J.Am.Chem.Soc.，1994，116，4062)提供了最好已知的例子。
當在配合物(1)中m＝1時，配體中的至少一個配位磷原子可以共價鍵合到一個或多個雜原子。在本發(fā)明的此實施方案中，優(yōu)選兩個配位磷原子共價鍵合到一個或多個雜原子。更優(yōu)選，配體選自雙亞磷酸酯、雙亞次膦酸酯、雙亞膦酸酯或雙氨基亞磷酸酯。
本發(fā)明的另一個實施方案包括其中配體是單膦和因此在配合物(1)中m＝2的方法。優(yōu)選，單膦配體包括P-芳基磷雜環(huán)。本發(fā)明的另一個實施方案包括其中配體是通式(14)的雙氨基亞磷酸酯、或其相對對映體，和因此在配合物(1)中m＝2的方法。
在本發(fā)明的所有實施方案中，優(yōu)選配合物(1)以結(jié)晶形式獲得和配合物(1)在惰性氣氛下在環(huán)境溫度中穩(wěn)定貯存至少三(3)天。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案，配體富含對映體到至少95％ee。更優(yōu)選，配體富含對映體到至少99％ee。最優(yōu)選，配體是對映體純的。
如下實施例說明本發(fā)明實施例1((-)-1，2-雙-((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)苯(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R，R)-MeDuPHOS)Rh(COD)][BF4]的合成將裝備有可編程循環(huán)器、接觸溫度計、頂部攪拌器、回流冷凝器、冷凝器循環(huán)器、底出料閥、三個加料口、兩個膜計量泵和帶有10升接收燒瓶的過濾器組合體的10升帶夾套玻璃容器連接到氮氣/真空組合體，放置在惰性氮氣氣氛下。向反應器中加入0.600kg(1.934mol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、0.411kg脫氣的四氫呋喃和1.708kg脫氣的叔丁基甲基醚。將回流冷凝器溫度設(shè)定到10℃。將容器內(nèi)容物攪拌和通過可編程循環(huán)器加熱到輕微回流直到所有材料溶解。將裝備側(cè)臂和在線過濾器的Schlenk燒瓶通過計量泵連接到反應器，向其中加入0.726kg脫氣的丙-2-醇，將0.376kg(2.322mol)四氟硼酸二乙基醚合物(tetrafluoroboric acid diethyletherate)在攪拌下緩慢加入丙-2-醇中同時保持溫度35℃或更低。在攪拌下向裝備側(cè)臂和在線過濾器、通過第二膜式泵連接到反應器的第二schlenk燒瓶加入1.069kg脫氣的四氫呋喃和0.593kg(1.935mol)的((-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)苯)直到所有的材料溶解。使用膜式計量泵將四氟硼酸二乙基醚合物的丙-2-醇溶液在25分鐘內(nèi)連續(xù)加入反應器容器，同時保持輕微回流以得到透明黃色/棕色均相溶液。將計量泵管線用3×20ml脫氣的丙-2-醇清洗和和將反應器內(nèi)容物在回流下攪拌大約～20分鐘。將((-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)苯)在脫氣的四氫呋喃中的溶液在～22分鐘內(nèi)使用膜式計量泵連續(xù)加入，同時保持輕微回流，和將泵管線用3×20ml脫氣的四氫呋喃清洗。((-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)苯)溶液的加入引起深紅色結(jié)晶產(chǎn)物的幾乎立即沉淀。在((-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)苯)溶液的加入完成之后，在采用線性方式將容器冷卻器編程以冷卻到～-25℃之前將容器內(nèi)容物在回流下攪拌～26mins。將容器內(nèi)容物在N2中通過底部出料閥在N2壓力下轉(zhuǎn)移到過濾器組合體。將反應器和過濾器組合體通過容器用2×1.25kg脫氣的丙-2-醇清洗兩次和在真空下除去殘余的溶劑。將濾餅最終采用3×0.384kg脫氣的3∶2四氫呋喃/叔丁基甲基醚溶液清洗和真空干燥到恒定重量。反應產(chǎn)量1.102kg，94.3％的((-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)苯)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ77.1ppm，雙峰，JRh-P148.6Hz實施例2((-)-1，2-雙-((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環(huán)戊烷基)苯)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R，R)-EtDuPHOS)Rh(COD)][BF4]的合成向schlenk燒瓶中在氮氣下加入1.5988g(5.154mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、1.239g干燥脫氣的四氫呋喃和6.147g脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將1.001g(6.1848mmol)四氟硼酸二乙醚合物在1.918g脫氣的丙-2-醇的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌20mins。將1.8687g(5.154mmol)(-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環(huán)戊烷基)苯在7.400g脫氣的叔丁基甲基醚在10分鐘內(nèi)滴加以得到紅色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌20分鐘。將反應溶劑通過注射器除去和將材料采用2×1.48g脫氣的叔丁基甲基醚洗滌和在真空下干燥以得到3.211g，97％收率的((-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5二乙基磷雜環(huán)戊烷基)苯)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ70.4ppm，雙峰JRh-P148.7Hz實施例3((+)-1，2-雙-((2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環(huán)戊烷基)乙烷)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R，R)-MeBPE)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶中在氮氣下加入6.00g(19.356mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、4.656g干燥脫氣的四氫呋喃和23.082g脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將3.76g(23.22mmol)四氟硼酸二乙醚合物在7.20g脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌20mins。將5g(19.356mmol)1，2-雙-((2R，5R)-2，5二甲基磷雜環(huán)戊烷基)乙烷在22.2g脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在20分鐘內(nèi)滴加以得到橙色/紅色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌20分鐘。將反應在氮氣下過濾和在真空下干燥以得到10.19g，96.4％收率的(1，2-雙-((2R，5R)-2，5二甲基磷雜環(huán)戊烷基)乙烷)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ77.49ppm，雙峰JRh-P144.7Hz實施例4(1，2-雙-((2S，5S)-2，5-二苯基磷雜環(huán)戊烷基)乙烷)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R，R)-PhBPE)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入340mg(1.096mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、445mg干燥脫氣的四氫呋喃和2.59g脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將214mg(1.322mmol)四氟硼酸二乙醚合物在392mg脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌30mins。將556mg(1.0975mmol)1，2-雙-((2S，5S)-2，5二苯基磷雜環(huán)戊烷基)乙烷在4.445g脫氣的四氫呋喃中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加以得到橙色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到室溫之前將反應進一步攪拌30分鐘。將反應在氮氣下過濾和將材料采用3.925g脫氣的丙-2-醇、8.89g脫氣的四氫呋喃洗滌和在真空下干燥以得到860mg，97.5％收率的(1，2-雙-((2S，55)-2，5-二苯基磷雜環(huán)戊烷基)乙烷)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ79.64ppm，雙峰JRh-P153.9Hz實施例5(1，1′-雙-((2R，5R)-2，5-二異丙基磷雜環(huán)戊烷基)二茂鐵)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R，R)-i-Pr-5-Fc)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入200mg(0.6448mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、155mg干燥脫氣的四氫呋喃和769mg脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將125mg(0.7719mmol)四氟硼酸二乙醚合物在240mg脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌20mins。將338.2mg(0.6448mmol)1，1′-雙((2R，5R)-2，5-二異丙基磷雜環(huán)戊烷基)二茂鐵在1.48g脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加以得到橙色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌10分鐘。將反應溶劑通過注射器除去和將材料采用2×1.48g脫氣的叔丁基甲基醚洗滌和在真空下干燥以得到507mg，96.9％收率的(1，1′-雙((2R，5R)-2，5-二異丙基磷雜環(huán)戊烷基)二茂鐵)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ30.3ppm，雙峰JRh-P141.2Hz實施例6((+)-1，1′-雙-((2R，4R)-2，4-二乙基磷雜環(huán)丁烷基)二茂鐵)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R，R)-EtFerroTANE)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入3.522g(11.355mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、2.729g干燥脫氣的四氫呋喃和13.541g脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將2.206g(13.626mmol)四氟硼酸二乙醚合物在4.225g脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌20mins。將5g(11.355mmol)的(+)-1，1′-雙-((2R，4R)-2，4-二乙基磷雜環(huán)丁烷基)二茂鐵在14.80g脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加以得到橙色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌20分鐘。將反應在真空下干燥和在真空下干燥以得到7.55g，91％收率的((+)-1，1′-雙-((2R，4R)-2，4二乙基磷雜環(huán)丁烷基)二茂鐵)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ51.74ppm，雙峰JRh-P146.4Hz實施例7((R)-(+)-2，2′-雙-(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R)-BINAP)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入100mg(0.322mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、68.5mg干燥脫氣的四氫呋喃和384.7mg脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將62.6mg(0.387mmol)四氟硼酸二乙醚合物在120mg脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌20mins。將200.6mg(0.322mmol)(R)-(+)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘在0.889g脫氣的四氫呋喃和2.2g脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加以得到橙色/紅色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌20分鐘。將反應溶劑通過注射器除去和將材料采用2×1.48g脫氣的叔丁基甲基醚洗滌和在真空下干燥以得到292mg，99％收率的((R)-(+)-2，2′雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ26.6ppm，雙峰JRh-P146.8Hz實施例8((R)-(-)-4，12-雙-(二苯基膦基)-[2.2]-對環(huán)芳)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R)-PhanePhos)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入50mg(0.1612mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、34.25mg干燥脫氣的四氫呋喃和192.4mg脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將31.3mg(0.1934mmol)四氟硼酸二乙醚合物在60mg脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌25mins。將92.95mg(0.1612mmol)(R)-(-)-4，12雙(二苯基膦基)-[2.2]-對環(huán)芳在1.78g脫氣的四氫呋喃和2.2g脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加以得到橙色/紅色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌20分鐘。將反應溶劑通過注射器除去和將材料采用2×1.48g脫氣的叔丁基甲基醚洗滌和在真空下干燥以得到134mg，95％收率的((R)-(-)-4，12-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對環(huán)芳)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ33.3ppm，雙峰JRh-P147Hz實施例9(雙-((R)-(-)-(3，5-二氧雜-4-磷雜-環(huán)庚[2，1-a；3，4-a′]二萘-4-基)二甲基胺)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((R)-Monophos)2Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入100mg(0.322mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、68.5mg干燥、脫氣的四氫呋喃和384.7mg脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將62.6mg(0.387mmol)四氟硼酸二乙醚合物在120mg脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌20mins。將231.6mg(0.644mmol)(R)-(-)-(3，5-二氧雜-4-磷雜環(huán)庚[2，1-a；3，4-a′]二萘-4-基)二甲基胺在1.33g脫氣的四氫呋喃和2.2g脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加以得到橙色/黃色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到-20℃之前將反應進一步攪拌20分鐘。將反應溶劑通過注射器除去和將材料采用2×1.48g脫氣的叔丁基甲基醚洗滌和在真空下干燥以得到281mg，87％收率的(雙-((R)-(-)-(3，5-二氧雜-4-磷雜-環(huán)庚[2，1-a；3，4-a′]二萘-4-基)二甲基胺))(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ138ppm，多峰的寬雙峰實施例10((R)-2，2′，6，6′-四甲氧基-4，4′-雙(二(3，5-二甲苯基)膦基)-3，3′-雙吡啶)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[(CTH-(R)-Xylyl-P-Phos)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入42mg(0.135mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、100μl干燥、脫氣的四氫呋喃和200μl脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將18μl(0.132mmol)四氟硼酸二乙醚合物在100μl脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌25mins。將102mg(0.135mmol)((R)-2，2′，6，6′-四甲氧基-4，4′-雙(二(3，5-二甲苯基)膦基)-3，3′-雙吡啶)在0.5ml脫氣的四氫呋喃和2ml脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在30分鐘內(nèi)滴加以得到橙色/紅色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到室溫之前將反應進一步攪拌20分鐘。進一步滴加8ml脫氣的叔丁基甲基醚。將混合物冷卻到-20℃，將反應溶劑通過注射器除去和將材料在真空下干燥以得到66mg，46％收率的((R)-2，2′，6，6′-四甲氧基-4，4′-雙(二(3，5-二甲苯基)膦基)-3，3′-雙吡啶)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ24.7ppm，雙峰JRh-P143Hz實施例11((1S，1S′，2R，2R′)-1，1′-二-叔丁基-[2，2′]二磷雜環(huán)戊烷)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)[((S，S，R，R)-TangPhos)Rh(COD)][BF4]的合成向Schlenk燒瓶在氮氣下加入121mg(0.395mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、300μl干燥脫氣的四氫呋喃和600μl脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將54μl(0.397mmo1)四氟硼酸二乙醚合物在100μl脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌25mins。將113mg(0.135mmol)(1S，1S′，2R，2R′-1，1′-二-叔丁基-[2，2′]二磷雜環(huán)戊烷在1ml脫氣的四氫呋喃和2ml脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在1h內(nèi)滴加以得到橙色/紅色結(jié)晶沉淀物。在冷卻到室溫之前將反應進一步攪拌20分鐘，然后在冰水浴中冷卻。將產(chǎn)物在schlenk過濾器中收集和進一步用2×2ml脫氣的叔丁基甲基醚洗滌。將材料在真空下干燥以得到166mg，72％收率的((1S，1S′，2R，2R′)-1，1′-二-叔丁基-[2，2′]二磷雜環(huán)戊烷)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ97.7ppm，雙峰JRh-P143Hz實施例12{(1，2-雙[(2S，5S)-2，5-二甲基-(3S，4S)-3，4-二羥基磷雜環(huán)戊烷基]苯)(L5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)的合成，與配體前體的原位解保護向Schlenk燒瓶在氮氣下加入70mg(0.226mmol)的(1，5-環(huán)辛二烯)(乙酰丙酮合)銠(I)、200μl干燥脫氣的四氫呋喃和400μl脫氣的叔丁基甲基醚，在攪拌下加熱到55℃直到所有的材料溶解。將25μl(0.13mmol)四氟硼酸二乙醚合物在100μl脫氣的丙-2-醇中的溶液通過注射器在10mins內(nèi)滴加以得到均勻黃色/棕色溶液。將獲得的溶液進一步攪拌30mins。將101mg(0.224mmol)(S，S，S，S)-MeKetalPhos在0.5ml脫氣的四氫呋喃和2ml脫氣的叔丁基甲基醚中的溶液在1h內(nèi)滴加以得到橙色/紅色結(jié)晶沉淀物。進一步滴加2ml叔丁基甲基醚。在冷卻到室溫之前將反應進一步攪拌60分鐘，然后在冰水浴中冷卻。將上清液體除去和將殘余物在真空下干燥以得到紅色粉末的產(chǎn)物55mg，63％收率的{(1，2-雙[(2S，5S)-2，5-二甲基-(3S，4S)-3，4-二羥基磷雜環(huán)戊烷基]苯)(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)。
31PNMR(162MHz，d4-MeOH)δ77.6ppm，雙峰JRh-P152Hz
權(quán)利要求
1.一種制備和分離通式(1)的非無定形陽離子銠配合物的方法，其中配體表示具有一個或兩個配位磷原子的富含對映體的有機化合物，和其中當配體是單齒時m＝2和當配體是雙齒時m＝1，該方法包括如下步驟(a)將Rh(二烯烴)(acac)在一種或多種醚溶劑中溶解；(b)同時或按順序加入氟化非無機酸HX和醇溶劑或含醇溶劑混合物，以形成銠與一種或多種反應溶劑的溶解性溶劑化配合物；(c)加入在有機溶劑的溶液中的配體或凈配體；(d)收集配合物(1)的結(jié)晶沉淀物[Rh(配體)m(二烯烴)]+X-(1)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)包括同時加入HX和醇溶劑或含醇溶劑混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟(b)包括加入作為在醇溶劑或含醇溶劑混合物中的溶液的HX。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)包括采用任一順序，按順序加入HX和醇溶劑或含醇溶劑混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中二烯烴是環(huán)狀二烯烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中二烯烴是1，5-環(huán)辛二烯(COD)或2，5-降冰片二烯(NBD)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中二烯烴是COD。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中二烯烴表示選自乙烯或C5-10環(huán)烯烴的烯烴的兩個分子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中HX是全氟化非無機酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中HX選自HBF4、HPF6、HSbF6或CF3SO3H。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中HX是HBF4。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中醚溶劑選自二烷基醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷或1，2-二甲氧基乙烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中二烷基醚選自叔丁基甲基醚、乙醚、二異丙基醚或二正丁基醚。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中二烷基醚與四氫呋喃混合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中二烷基醚∶四氫呋喃的比例為約10∶1-約1∶1。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中二烷基醚∶四氫呋喃的比例為約6∶1-約2∶1。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中二烷基醚是叔丁基甲基醚。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中醇是線性或支鏈C1-6鏈烷醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中鏈烷醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或1-丁醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中用于配體溶解的有機溶液選自醚溶劑、非極性烴溶劑或其混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中m＝1。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中配體是二膦。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中二膦是雙磷雜環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中雙磷雜環(huán)是雙磷雜環(huán)戊烷。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中雙磷雜環(huán)是根據(jù)通式(2)的雙磷雜環(huán)戊烷、或其相對對映體，其中X表示有機或有機金屬橋接基團，R1和R2每個獨立地是H或非必要取代的烴基，條件是R1和R2兩者不都是H，和任一或兩個磷雜環(huán)戊烷環(huán)的3-和4-位置非必要地被一個或多個非干擾基團取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中雙磷雜環(huán)戊烷中的P-X-P選自通式(3)-(8)，其中的每一個可以非必要地是取代的；(4)中的n是從0-5；(8)中的X是O或N-烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中P-X-P具有通式(3)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中P-X-P具有通式(4)和n＝1。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中P-X-P具有通式(5)。
30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中雙磷雜環(huán)是根據(jù)通式(9)的雙磷雜環(huán)戊烷、其相對對映體及其取代類似物。
31.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中雙磷雜環(huán)是通式(10)的雙磷雜環(huán)丁烷，其中X表示有機或有機金屬橋接基團，R1和R2每個獨立地是H或非必要取代d烴基，條件是R1和R2兩者不都是H，和任一或兩個磷雜環(huán)丁烷環(huán)的3-位置非必要地被一個或多個非干擾基團取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中X是1，1′-二茂鐵基。
33.根據(jù)權(quán)利要求25-29或31-32任一所述的方法，其中R1和R2每個獨立地是C1-20烷基、芳基或芳烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R1＝R2＝C1-20烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R1＝R2＝苯基。
37.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中二膦是包含兩個P(Ar)2基團的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體二膦，其中Ar＝苯基，非必要地被一個或多個烷基或烷氧基取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中二膦是二芳基二膦。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中二芳基二膦是通式(11)的BINAP配體、或其相對對映體。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中二芳基部分是雜芳族的。
41.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中二膦是通式(13)的PHANEPHOS配體、或其相對對映體。
42.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中配體中的至少一個配位磷原子共價鍵合到一個或多個雜原子。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中兩個配位磷原子共價鍵合到一個或多個雜原子。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中配體選自雙亞磷酸酯、雙亞次膦酸酯、雙亞膦酸酯或雙氨基亞磷酸酯。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中m＝2。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中配體是單膦。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中膦是P-芳基磷雜環(huán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中配體中的配位磷原子共價鍵合到一個或多個雜原子。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中配體是雙氨基亞磷酸酯。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中雙氨基亞磷酸酯具有通式(14)或其相對對映體。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中配合物(1)直接從包含一個或多個酸不穩(wěn)定羥基保護基團的配體前體制備，該保護基團在配合物形成期間除去。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中配合物(1)以結(jié)晶形式獲得。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中配合物(1)在惰性氣氛下在環(huán)境溫度下穩(wěn)定貯存至少三(3)天。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中配體富含對映體到至少95％ee。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中配體富含對映體到至少99％ee。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中配體是對映體純的。
全文摘要
本發(fā)明包括制備和分離具有通式[Rh(配體)
文檔編號C07F15/00GK1863594SQ200480028675
公開日2006年11月15日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者J·A·拉姆斯登, P·H·莫蘭 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)公司