專利名稱：制備6,7－二(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。
背景技術(shù)：
美國專利5,747,498公開了在可以用作抗癌藥物的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-乙炔基苯基)-氨基喹唑啉鹽酸鹽的合成中，作為中間體的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
日本專利臨時公開2002-293773公開了包括2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸銨的反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。該公開報道反應(yīng)產(chǎn)率為80.5％。
發(fā)明公開本發(fā)明所解決的問題本發(fā)明的主要目的是提供由2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯以高產(chǎn)率制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供使用3，4-二羥基苯甲酸乙酯作為起始化合物，以高產(chǎn)率制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的工業(yè)上有利的方法。
解決問題的方法首先，本發(fā)明提供了制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)。
其次，本發(fā)明提供了制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步驟在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
第三，本發(fā)明提供了制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步驟在硫酸存在下將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
第四，本發(fā)明提供了制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步驟在堿存在下將3，4-二羥基苯甲酸乙酯與2-氯乙基甲基醚在有機溶劑中反應(yīng)，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；在硫酸存在下將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
在由3，4-二羥基苯甲酸乙酯開始和生成6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法中所涉及的化合物的化學式表示如下。
3，4-二羥基苯甲酸乙酯由式(1)表示 3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯由式(2)表示 4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯由式(3)表示
2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯由式(4)表示 6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮由式(5)表示 實施本發(fā)明的最佳方式通過參考按照以下次序的步驟，下面描述本發(fā)明制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法在堿存在下將3，4-二羥基苯甲酸乙酯與2-氯乙基甲基醚在有機溶劑中反應(yīng)，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(第一步驟)；在硫酸存在下將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(第二步驟)；在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(第三步驟)；和在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(第四步驟)。
(A)第一步驟在第一步驟中，在堿存在下將3，4-二羥基苯甲酸乙酯與2-氯乙基甲基醚在有機溶劑中反應(yīng)，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。
在第一步驟中，將2-氯乙基甲基醚優(yōu)選以1.0-20摩爾，更優(yōu)選1.1-10摩爾，最優(yōu)選1.1-5.0的量使用，按3，4-二羥基苯甲酸乙酯為1摩爾計。
用于第一步驟的堿的實例包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；以及堿金屬醇鹽例如甲醇鈉和甲醇鉀。堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽是優(yōu)選的。堿金屬碳酸鹽是更優(yōu)選的。碳酸鉀是最優(yōu)選的?？梢詫A單獨或組合使用。
將堿優(yōu)選以1.0-20摩爾，更優(yōu)選1.1-10摩爾，最優(yōu)選1.1-5.0摩爾的量使用，按3，4-二羥基苯甲酸乙酯為1摩爾計。
除非溶劑參與反應(yīng)，否則對于用于第一步驟的有機溶劑沒有特別限制。有機溶劑的實例包括醇例如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；酮例如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；脲類例如N，N’-二甲基咪唑烷酮；亞砜例如二甲亞砜；腈例如乙腈和丙腈；醚例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；以及芳烴例如甲苯和二甲苯。酮、腈和酰胺是優(yōu)選的。有機溶劑可以單獨或組合使用。
可以根據(jù)反應(yīng)溶液的均一性和攪拌條件來調(diào)節(jié)有機溶劑的量。有機溶劑優(yōu)選以1-100g，更優(yōu)選2-20g的量使用，按3，4-二羥基苯甲酸乙酯為1g計。
例如，可以通過將3，4-二羥基苯甲酸乙酯、2-氯乙基甲基醚、堿和有機溶劑在惰性氣氛下攪拌混合，來進行第一步驟。反應(yīng)溫度優(yōu)選為20-200℃，更優(yōu)選為40-120℃。對于反應(yīng)壓力沒有特別限制。
在第一步驟中，獲得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。反應(yīng)完成后，可以將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯分離或純化，以用于第二步驟。可以按照常規(guī)方法例如過濾、濃縮、蒸餾、重結(jié)晶、結(jié)晶或柱色譜法來進行分離或純化。也可以將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯不經(jīng)分離或純化而用于第二步驟。在不進行分離或純化的情況下，可以在第二步驟中將溶劑置換。
(B)第二步驟在第二步驟中，在硫酸存在下將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。
在第二步驟中，硝酸優(yōu)選以1.0-50摩爾，更優(yōu)選2.0-10摩爾的量使用，按3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯為1摩爾計。硝酸的濃度優(yōu)選為40-90wt.％，更優(yōu)選為50-70wt.％。
第二步驟優(yōu)選在溶劑存在下進行。除非溶劑參與反應(yīng)，否則對于溶劑沒有特別的限制。溶劑的實例包括羧酸例如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。乙酸是優(yōu)選的。溶劑可以單獨和組合使用。
可以根據(jù)反應(yīng)溶液的均一性和攪拌條件來調(diào)節(jié)溶劑的量。溶劑優(yōu)選以1-50g，更優(yōu)選1.1-20g的量使用，按3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯為1g計。
例如，可以通過將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯、硝酸、硫酸和溶劑在惰性氣氛下攪拌混合，來進行第二步驟。反應(yīng)溫度優(yōu)選為20-90℃，更優(yōu)選為30-80℃，最優(yōu)選為45-75℃。對于反應(yīng)壓力沒有特別限制。
在第二步驟中，獲得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。反應(yīng)完成后，可以將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯分離或純化，以用于第三步驟。可以按照常規(guī)方法例如過濾、濃縮、蒸餾、重結(jié)晶、結(jié)晶或柱色譜法來進行分離或純化。也可以將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯不經(jīng)純化而用于第三步驟。在不進行分離或純化的情況下，可以在第三步驟中將溶劑置換。
(C)第三步驟在第三步驟中，在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。
用于第三步驟中的金屬催化劑可以含有至少一種選自鈀、鉑和鎳的金屬原子。金屬催化劑的實例包括鈀/碳、鈀/硫酸鋇、氫氧化鈀/碳、鉑/碳、硫化鉑/碳、鈀-鉑/碳、氧化鉑和阮內(nèi)鎳。鈀/碳、鉑/碳、硫化鉑/碳和阮內(nèi)鎳是優(yōu)選的。鉑/碳催化劑是特別優(yōu)選的。金屬催化劑可以單獨或組合使用。
在第三步驟中，金屬催化劑優(yōu)選以0.1-1,000mg，更優(yōu)選以0.5-500mg的量使用，所述量是以金屬原子的量計的，并且按4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯為1g計。當金屬催化劑包含攜帶于載體上的金屬時，載體上的金屬的量優(yōu)選為載體重量的1-2.9wt.％。
在第三步驟中，氫優(yōu)選以3-50摩爾，更優(yōu)選3-10摩爾的量使用，按4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯為1摩爾計。
第三步驟中的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在下進行。除非溶劑參與反應(yīng)，否則對于溶劑沒有特別的限制。溶劑的實例包括水；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇和叔丁醇；羧酸酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酸甲酯；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯；醚例如乙醚、四氫呋喃和二烷。醇和羧酸酯是優(yōu)選的，甲醇和乙醇是更優(yōu)選的。溶劑可以單獨或組合使用。
可以根據(jù)反應(yīng)溶液的均一性和攪拌條件來調(diào)節(jié)溶劑的量。溶劑優(yōu)選以1-100g，更優(yōu)選2-30g的量使用，按4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯為1g計。
例如，可以通過將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯、金屬催化劑和溶劑在氫氣(可以將氫氣用惰性氣體稀釋)存在下攪拌混合，來進行第三步驟。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-300℃，更優(yōu)選為20-200℃。反應(yīng)壓力優(yōu)選為0.1-10Mpa，更優(yōu)選為0.1-2Mpa。
反應(yīng)完成后，可以將終產(chǎn)物，即2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯分離或純化，以用于第四步驟?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法例如過濾、濃縮、蒸餾、重結(jié)晶、結(jié)晶或柱色譜法進行分離或純化。也可以將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯不經(jīng)分離或純化而用于第四步驟。在不進行分離或純化的情況下，可以在第四步驟中將溶劑置換。
(D)第四步驟在第四步驟中，在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
甲酸化合物的實例包括甲酸；甲酸酯例如甲酸與具有1-6個碳原子的低級醇的酯(例如甲酸甲酯和甲酸乙酯)；和原甲酸酯例如原甲酸與具有1-6個碳原子的低級醇的酯(例如原甲酸甲酯和原甲酸乙酯)。甲酸酯和原甲酸酯是優(yōu)選的。原甲酸酯是更優(yōu)選的。原甲酸甲酯和原甲酸乙酯是最優(yōu)選的。
在第四步驟中，甲酸化合物優(yōu)選以1.0-30摩爾，更優(yōu)選1.1-10摩爾的量使用，按2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯為1摩爾計。
在第四步驟中使用羧酸銨。羧酸銨的實例包括脂族羧酸銨例如具有1-6個碳原子的脂族酸酸銨(例如甲酸銨、乙酸銨和丙酸銨)；和芳族羧酸銨例如具有7-12個碳原子的芳族羧酸銨(例如苯甲酸銨和二氯苯甲酸銨)。脂族羧酸銨是優(yōu)選的。甲酸銨和乙酸銨是更優(yōu)選的。乙酸銨是最優(yōu)選的。羧酸銨可以單獨或組合使用。
在第四步驟中，羧酸銨優(yōu)選以1.0-30摩爾，更優(yōu)選1.1-10摩爾的量使用，按2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯為1摩爾計。
在第四步驟中，反應(yīng)可以在溶劑存在下進行。反應(yīng)也可以在沒有溶劑的情況下進行。除非溶劑參與反應(yīng)，否則對于溶劑沒有特別的限制。溶劑的實例包括醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；脲類例如N，N’-二甲基咪唑烷酮；亞砜例如二甲亞砜；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈例如乙腈和丙腈；以及醚例如乙醚、四氫呋喃和二烷。醇、酰胺和腈是優(yōu)選的。甲醇、乙醇、N，N’-二甲基咪唑烷酮和乙腈是更優(yōu)選的。溶劑可以單獨或組合使用。
可以根據(jù)反應(yīng)溶液的均一性和攪拌條件來調(diào)節(jié)溶劑的量。溶劑優(yōu)選以0-50g，更優(yōu)選0-20g，最優(yōu)選0-5g的量使用，按2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯為1g計。
例如，可以通過將羧酸銨、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯、甲酸化合物和溶劑在情性氣氛下攪拌混合，來進行第四步驟的反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為40-200℃，更優(yōu)選為50-150℃。對于反應(yīng)壓力沒有特別限制。
反應(yīng)完成后，可以將終產(chǎn)物，即6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮進行分離或純化。可以按照常規(guī)方法例如過濾、濃縮、蒸餾、重結(jié)晶、結(jié)晶或柱色譜法來進行分離或純化。
通過下面的實施例來對本發(fā)明予以進一步描述。
實施例[合成實施例1](合成3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯)在配備以攪拌器、溫度計和回流冷凝器的20L體積的玻璃反應(yīng)器中，放入1,300g(7.14摩爾)3，4-二羥基苯甲酸乙酯、2,324g(21.4摩爾)2-氯乙基甲基醚、2,958g(21.4摩爾)碳酸鉀和6,500mL N，N-二甲基甲酰胺。在90-100℃攪拌下使混合物相互反應(yīng)9小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫。然后將反應(yīng)溶液過濾，并用6,500mL丙酮洗滌。把濾液濃縮，向濃縮物中加入3,900mL乙酸乙酯和3,900mL飽和碳酸鈉水溶液。將分離的有機層(乙酸乙酯層)用3,900mL飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，獲得含有3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的溶液混合物。將溶液混合物用高效液相色譜法分析(按照絕對定量方法)。證實生成了2,023g 3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(反應(yīng)產(chǎn)率95％)。向溶液混合物中加入3,939mL乙酸后，將混合物減壓濃縮以蒸餾除去乙酸乙酯。這樣，獲得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的乙酸溶液。(合成4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯)在配備以攪拌器、溫度計和回流冷凝器的20L體積的玻璃反應(yīng)器中，放入含有2,023g(6.78摩爾)合成實施例1制備的3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的乙酸溶液。將318g(3.18摩爾)濃硫酸在室溫攪拌下輕輕地加到該溶液中。把該混合物加熱至60-70℃。將1,857g(20.34摩爾)69wt.％硝酸攪拌下輕輕地加到該混合物中。在保持溫度的同時使所得混合物反應(yīng)2小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溫度冷卻至室溫。將5,200mL的20wt.％氯化鈉水溶液和5,200mL甲苯加到反應(yīng)溶液中。將分離的有機層(甲苯層)用7,800mL的1摩爾/L的氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，并進一步用7,800mL的20wt.％氯化鈉水溶液洗滌兩次。把有機層減壓濃縮，獲得2,328g 4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯，為橙色液體(分離產(chǎn)率100％)。(合成2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯)在配備以攪拌器、溫度計和回流冷凝器的20L體積的玻璃反應(yīng)器中，放入2,328g(6.78摩爾)合成實施例2制備的4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯、2wt.％鉑/118g碳(50wt.％產(chǎn)品，N.E.Chemcat Corporation，以鉑金屬原子計6.0摩爾)和9,440mL甲醇。使混合物在氫氣氛下于50-60℃攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并過濾。將濾液減壓濃縮，獲得1,960g 2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，為橙色液體(分離產(chǎn)率92％)。(合成6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮)在配備以攪拌器、溫度計和回流冷凝器的20L體積的玻璃反應(yīng)器中，放入1,600g(5.11摩爾)合成實施例3制備的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯、1,626g(15.3摩爾)原甲酸甲酯、1,181g(15.3摩爾)乙酸銨和4,800mL甲醇。使混合物在回流條件(60-70℃)下攪拌反應(yīng)7小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻至60℃。向反應(yīng)溶液中加入4,800mL甲醇。在保持溫度的同時將混合物攪拌30分鐘，冷卻至5℃，并進一步攪拌1小時。過濾所得混合物，獲得1,373g 6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，為白色晶體(分離產(chǎn)率91％)。
基于3，4-二羥基苯甲酸乙酯的總產(chǎn)率為80％。
權(quán)利要求
1.制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括，在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)。
2.制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步驟在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
3.制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步驟在硫酸存在下將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
4.制備6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步驟在堿存在下將3，4-二羥基苯甲酸乙酯與2-氯乙基甲基醚在有機溶劑中反應(yīng)，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；在硫酸存在下將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸反應(yīng)，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金屬催化劑存在下將4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯與氫反應(yīng)，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸銨存在下將2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中所述甲酸化合物是原甲酸酯。
6.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中所述羧酸銨是乙酸銨。
7.權(quán)利要求3或4的方法，其中在硫酸存在下3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與硝酸的反應(yīng)是在45-75℃的溫度下進行的，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。
8.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述金屬催化劑包含攜帶于碳載體上的1-2.9wt％的鉑。
全文摘要
由2－氨基－4，5－二(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯以高產(chǎn)率制備6，7－二(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－酮的方法。該制備6，7－二(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－酮的方法包括在羧酸銨存在下將2－氨基－4，5－二(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯與甲酸化合物反應(yīng)。
文檔編號C07C69/92GK1860105SQ200480028420
公開日2006年11月8日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者西野繁榮, 弘津健二, 島秀好, 小田廣行, 鈴木忍 申請人:宇部興產(chǎn)株式會社