一種2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-(2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 地紅霉素（Dirithromycin)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為紅霉胺的前體藥物，其抗菌活 性與紅霉素類似，但具有更優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且口服吸收好、生物利用度高和半衰 期長，臨床上廣泛應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、咽炎和 扁桃體炎以及單純性皮膚和軟組織感染的治療，是紅霉素的一種良好的口服替代品。
[0003] 2-(2_甲氧基乙氧基)乙醛縮二醇是合成藥物地紅霉素的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu) 式如是化合物（I)所示，通常是以下兩種：2-(2_甲氧基乙氧基)乙醛縮二甲醇（Ia，R=Me)、 2- (2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二乙醇（Ib，R=Et)，目前關(guān)于這兩個(gè)化合物的合成方法，國內(nèi) 外有一些文獻(xiàn)進(jìn)行了報(bào)道。
[0004] 目前，已報(bào)道的2- (2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二醇的合成方法主要是以乙二醇單 甲醚為起始原料和溶劑，與適當(dāng)?shù)膹?qiáng)堿(金屬鈉或氫化鈉)，通過wi11iamsom醚合成法，制成 強(qiáng)堿性中間體2-甲氧基乙醇鈉，再與鹵代乙醛的縮二醇一鍋反應(yīng)制備得到2- (2-甲氧基 乙氧基）乙醛縮二醇。
[0005] 如文獻(xiàn)：J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.，1987，25，2447~2454 中，以氫化 鈉作為強(qiáng)堿制備2- (2-甲氧基乙氧基)乙醛縮二乙醇，并形成較為成熟的工藝，得到較高的 收率（90%)。
[0006]文獻(xiàn)：JPolymer.Sci.，1946，1，540 ~548，和文獻(xiàn)：J.Chem.Res.， Miniprint, 1983，7，1701~1720,均以乙二醇單甲醚為起始原料，與金屬鈉進(jìn)行取代反 應(yīng)得到2-甲氧基乙醇鈉后，不經(jīng)分離，再與2-溴乙醛縮二乙醇縮合反應(yīng)得到2-(2-甲氧基 乙氧基）乙醛縮二乙醇（I)，前者收率為69. 9%，后者未提及收率和純度。精細(xì)化工，2000， 17，47~48,以同樣的原料和方法，得到純度95%(GC)，收率91. 3%的產(chǎn)品。化工時(shí)刊， 2004，18，50~51，則是用2-氯乙醛縮二甲醇替代了上述的2-溴乙醛縮二乙醇，以同樣 的合成方法制備了 2- (2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二甲醇（I)，純度95%(GC)，收率91. 7%。 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2004，21，39~40中提到，在加金屬鈉反應(yīng)前，應(yīng)先將乙二醇單 甲醚進(jìn)行蒸餾，以除去少量水分和前餾分，從而可以提高反應(yīng)的安全性和產(chǎn)品純度。
[0007] 已報(bào)到的文獻(xiàn)方法存在以下問題： (1) 都需要使用價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)性較大的強(qiáng)堿(金屬鈉或氫化鈉）作為原料； (2) 第一步制備醇鈉的反應(yīng)需要在無水條件下進(jìn)行，工藝條件苛刻； (3) 加入大量的乙二醇單甲醚作為溶劑，造成后處理蒸餾產(chǎn)品時(shí)過量的乙二醇單甲醚 難于除去，同時(shí)回收的乙二醇單甲醚無法套用； (4) 終產(chǎn)品純度較低，最高的純度僅能達(dá)到95%。
[0008] 因此，從工業(yè)化規(guī)模來說，上述方法的特點(diǎn)都使得大生產(chǎn)受到一定的制約，不利 于工業(yè)化。所以，繼續(xù)研究和開發(fā)其他簡單的替代方法，來大規(guī)模工業(yè)化制備純度較高的 2- (2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇，避免復(fù)雜和危險(xiǎn)的工藝操作，仍然具有重大的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于：提供一種2- (2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇（I)新的制備方 法，避免現(xiàn)有方法的不足，以解決上述操作危險(xiǎn)性大、成本較高、產(chǎn)品純度較低、不利于大規(guī) 模工業(yè)化等問題。
[0010] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是這樣的：一種2-(2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇的制備 方法，包括以下步驟： (1) 以乙二醇單甲醚（II)為起始原料和反應(yīng)溶劑，與氫氧化鈉混合后減壓蒸餾脫水，制 備得到強(qiáng)堿性中間體2-甲氧基乙醇鈉(III); (2) 由步驟（1)得到的化合物(III)不經(jīng)分離，直接與鹵代乙醛縮二醇（IV)-鍋反應(yīng)制 備得到粗產(chǎn)品； (3) 由步驟（2)得到的粗產(chǎn)品經(jīng)過濾，用無機(jī)鹽分解雜質(zhì)后，減壓蒸餾得到終產(chǎn)品 (1)〇
[0011] 本發(fā)明的反應(yīng)路線如下所示：
[0012] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案：所述氫氧化鈉與乙二醇單甲醚（II)的摩爾比為1:1. 2~ 3. 0 ;減壓蒸餾脫水的溫度為100~130°C;減壓蒸餾脫水的真空度為-0. 08MPa~-0. 10 MPa;減壓蒸餾脫水時(shí)間為3~10小時(shí)。
[0013] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案：所述氫氧化鈉與乙二醇單甲醚（II)的摩爾比為 1:1. 2〇
[0014] 較少的乙二醇單甲醚（II)的用量，有利于后處理蒸餾時(shí)分離過量的乙二醇單甲醚 (II)，并且在大工業(yè)生產(chǎn)中不必要考慮單次回收套用的問題。
[0015] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案：步驟⑵中： 所述鹵代乙醛縮二醇（IV)選自2-溴代乙醛縮二甲醇、2-溴代乙醛縮二乙醇、2-氯代 乙醛縮二甲醇、2-氯代乙醛縮二乙醇中的一種；氫氧化鈉與鹵代乙醛縮二醇（IV)的摩爾比 為1:0. 9~1:2 ;反應(yīng)溫度為100~130°C;反應(yīng)時(shí)間為6~20小時(shí)。
[0016] 作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案：所述鹵代乙醛縮二醇（IV)選自2-氯代乙醛縮二甲 醇、2-氯代乙醛縮二乙醇中的一種。
[0017] 采用氯代縮二醇作原料，更經(jīng)濟(jì)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案：步驟⑶中： 所述無機(jī)鹽選自硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸氫鈉、硫酸銨、氯化鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化銨、 磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫銨、磷酸銨、硝酸銨、碳酸銨中的一種；無機(jī)鹽與鹵代乙 醛縮二醇（IV)的質(zhì)量比為1:5~1:20 ;分解雜質(zhì)溫度為20~80°C;分解雜質(zhì)時(shí)間為2~ 10小時(shí)。
[0019] 步驟（3)中所指的高沸點(diǎn)雜質(zhì)主要是反應(yīng)中產(chǎn)生的一個(gè)副產(chǎn)物，其沸點(diǎn)與目標(biāo)產(chǎn) 物2-(2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇(m)的沸點(diǎn)很接近，通過常規(guī)的蒸餾很難將其分開，通 過GC-MS分析，可以初步推斷該雜質(zhì)可能是以下結(jié)構(gòu)：
通過大量實(shí)驗(yàn)證明，該雜質(zhì)在無機(jī)鹽條件下可以分解，通過GC-MS分析可能分解為 乙二醇單甲醚和相應(yīng)的醇，這樣通過簡單的蒸餾，就可以高收率、高純度得到目標(biāo)化合物 (III)。
[0020] 綜上所述，由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是： (1)本發(fā)明首次以乙二醇單甲醚（II)和氫氧化鈉為原料制備得到2-甲氧基乙醇鈉 (III)，直接用其合成了地紅霉素的關(guān)鍵中間體2- (2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇（I);與 現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明避免了使用價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)性大的金屬鈉、氫化鈉，降低了生產(chǎn)成 本，易于大規(guī)模工業(yè)化。
[0021] (2)與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明因?yàn)槭褂昧税踩詷O高的氫氧化鈉，在反應(yīng)過程中 可大大減少乙二醇單甲醚（II)作為溶劑的量，而第二步縮合反應(yīng)也直接用反應(yīng)量的鹵代乙 醛縮二醇（IV)作溶劑，完全避免了后一步蒸餾過程中分離大量乙二醇單甲醚（II)和鹵代乙 醛縮二醇（IV)的問題，使產(chǎn)品更加易于純化。
[0022] (3)與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明首次以加入無機(jī)鹽的方法，分解粗產(chǎn)品中的高沸點(diǎn) 雜質(zhì)，使其轉(zhuǎn)化為沸點(diǎn)較低的甲醇和乙二醇單甲醚，從而在后一步蒸餾產(chǎn)品時(shí)更易于操作， 且不需要經(jīng)過進(jìn)一步的精餾就可將產(chǎn)品2- (2-甲氧基乙氧基）乙醛縮二醇（I)純度提高到 了 98%以上（GC)，并保證了產(chǎn)品總收率達(dá)到90%以上； 總之，本發(fā)明提供了一種制備2- (2-甲氧基乙氧基）