專利名稱：新型芳基哌嗪基化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及血清素(5-羥色胺，或者5-HT)受體調(diào)質(zhì)(例如激動劑、或者拮抗劑)的領域，更具體地講涉及也可以作為5-HT調(diào)質(zhì)的新型芳基哌嗪基化合物及其應用，例如治療、調(diào)節(jié)和/或阻止與血清素作用有關的生理狀況。
背景技術：
據(jù)證實，腦的5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)影響了各種生理功能，使其自身表現(xiàn)出各種病癥，例如進食障礙、精神分裂癥、神經(jīng)痛、成癮性疾病；抑郁癥、強制性障礙、驚恐性障礙、焦慮癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的性功能障礙、睡眠與食物吸收紊亂、酒精中毒、疼痛、記憶缺乏、單相抑郁癥、胸腺機能障礙、雙相抑郁癥、抗治療抑郁癥、治療疾病過程中的抑郁癥、驚恐性障礙、強制性障礙、進食障礙、社交恐怖癥、月經(jīng)前焦慮障礙。
可以使用5-HT受體調(diào)質(zhì)、例如激動劑或者拮抗劑、和/或選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，例如氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、勞拉西泮、丙米嗪、西酞普蘭和去甲替林，治療上述病癥，還造成了血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，還可以治療腦功能障礙，例如血管障礙、例如心絞痛和偏頭痛；神經(jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏病。這些化合物還適合調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)。它們介入了腦循環(huán)的調(diào)節(jié)，因此為控制偏頭痛提供了有效的藥劑。這些化合物還適合預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風、或者腦缺血。這些化合物還適合控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾病。
通過有效地選擇性抑制突觸前神經(jīng)元對血清素的再攝取，三唑酮控制了5-HT的作用，氟西汀和氟伏沙明有助于5-羥色胺的神經(jīng)傳遞。3-氯丙咪嗪抑制了5-HT和去甲腎上腺素的再攝取。做為抗抑郁藥的其它重要化合物包括齊美定、丁氨苯丙酮和諾米芬辛。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述人們需要具有良好的生物利用率、CNS滲透特性、良好的藥物代謝動力學特性的、例如在生命體內(nèi)、具有選擇性、高親合性、以及新陳代謝穩(wěn)定性的5-HT受體調(diào)質(zhì)。本發(fā)明涉及，發(fā)現(xiàn)了治療病體的新型化合物以及治療身受病癥折磨病體的方法，該方法包括將用量足以治療病癥的本發(fā)明化合物給藥。各種病癥敏感于這些化合物的單獨導入和/或者與其它藥物共同導入；或者還可以單獨使用這些化合物，或者與其它藥物結合使用，改變與某些癥狀有關的生理現(xiàn)象，從而實現(xiàn)對所述病癥的所需治療。
例如，本發(fā)明的化合物可以用于血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，腦功能障礙，例如血管障礙、例如由血管舒張造成的血流病癥，和血管痙攣病癥、例如心絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和雷諾氏??；和神經(jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏?。恍难芟到y(tǒng)的調(diào)節(jié)；預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風、或者腦缺血；控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾病。本發(fā)明的化合物還可以用于治療與應激有關的身體失調(diào)；交感反射性營養(yǎng)不良，例如肩/頭綜合癥；膀胱功能紊亂，例如膀胱排尿肌自主性反射亢進與失禁；歸因于任何上述病癥、或者與任何上述病癥有關的疼痛或者傷害性知覺，特別是偏頭痛的疼痛傳遞。
在一優(yōu)選方面，經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是可用于治療、阻止、或者治愈5-HT相關病癥的5-HT調(diào)質(zhì)，例如激動劑、或者拮抗劑、和/或選擇性血清素再攝取抑制劑。特別是，經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特定的芳基哌嗪基磺酰胺化合物是有效的5-HT受體調(diào)質(zhì)和/或選擇性血清素再攝取抑制劑。
在一
具體實施例方式
中，本發(fā)明化合物包括由下式表示的化合物，及其藥用可接受的鹽和/或酯 其中R1是充分給予化合物非5-HT1A/5-HT2A腎上腺素能受體交叉反應性的官能團；R2和R3單獨的是氫、或者充分給予化合物非HERG通道抑制的官能團；Z是氮或者碳；m可以是0、1、2、3、4、5、或者6；n可以是0、1、2、3、4、5、或者6；p可以是0、1、2、3、4，更優(yōu)選的是大于0。m優(yōu)選的是0，n優(yōu)選的是3或者4，p優(yōu)選的是0或者1。
R1可以是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、環(huán)烷基或者烷芳基；R2和R3單獨的是氫、或者低烷基；環(huán)烷基；三鹵甲基；鹵素；-NR4R5，其中R4和R5單獨的是H、O、R6、或者COR6，其中R6可以是低烷基(例如硝基、NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2CH3)、NHCO-(CH(CH2)2)(即環(huán)丙烷)和NCO-二烷基，氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺)；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰氨基(C2-C4)烷基；羥基；氰基；或者是結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，條件是R2和R3都不是氫。當p＝0時，R1需要的是除了經(jīng)取代與未經(jīng)取代芳基以外的基團，R2和R3需要單獨排除苯基、或者烷氧苯基。
芳基、吡啶基、嘧啶基、或者吡嗪基(即，當Z＝氮時)基團可以由下列取代基取代低烷基，例如C1-C4；環(huán)烷基，例如C1-C6；三鹵甲基，例如CF3、或者OCF3；鹵素，例如氟、溴、或者氯；結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，例如3，4-亞甲二氧基；硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)、和NHCO-(CH(CH2)2)(即，環(huán)丙基)；NCO-二烷基；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰胺(C2-C4)烷基；羥基；或者氰基。芳基自身可以是，例如經(jīng)取代或者未經(jīng)取代的苯基、甲苯甲酰基、或者聯(lián)苯基。
本發(fā)明的化合物還是5-HT受體激動劑、或者拮抗劑，例如5-HT1受體激動劑、或者拮抗劑，包括5-HT1A、B、C、D、E、或者F受體，需要的是5-HT1A受體激動劑。令人意外的是，經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是非常優(yōu)秀的5-HT1A受體激動劑，并且具有優(yōu)秀的活性與選擇性。本發(fā)明化合物在其反應中具有更強的選擇性，對于其它受體(例如α-腎上腺素能受體)表現(xiàn)出很小的交叉反應性、或者未表現(xiàn)出交叉反應性。而且，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出很小的HERG通道抑制，或者未表現(xiàn)出HERG通道抑制，否則會成為基于本發(fā)明化合物藥物的一大缺點。因此，顯著增加了本發(fā)明化合物作為例如抗抑郁藥的應用。
在一
具體實施例方式
中，R1可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、異丁基；對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)，環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。在本具體實施方式
的一個型式中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。
在一
具體實施例方式
中，R3是氫，并且R2排除氫，并且位于間位位置。在本具體實施方式
的一個型式中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。在本具體實施方式
的一個型式中，R1可以是對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、或者環(huán)己基苯基。
在另一
具體實施例方式
中，本發(fā)明化合物包括由下式表示的化合物
其中R1可以是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、環(huán)烷基、或者烷芳基，例如甲苯甲酰基、或者環(huán)己基。當R1是含環(huán)基團時，優(yōu)選的是未經(jīng)結合，并且可以優(yōu)選的是經(jīng)取代或者未經(jīng)取代的烷基或者環(huán)烷基，例如環(huán)己基。R2可以是低烷基，例如C1-C4；三鹵甲基，例如CF3；鹵素，例如氟、溴、或者氯；結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，例如3，4-亞甲基二氧；-NR4R5，其中R4和R5單獨的是氫、氧、或者COR6，其中R6可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)、NHCO-(CH(CH2)2)(即，環(huán)丙基)；NCO-二烷基；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰胺(C2-C4)烷基；由點劃線結合表示的原子可以一并考慮形成四、五、六、或者七員環(huán)或者雜環(huán)；Z是N或者C；m是0、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是0、或者1；及其藥用可接受鹽和/或酯。m優(yōu)選的是0，n優(yōu)選的是3或者4，p優(yōu)選的是0或者1。
在一
具體實施例方式
中，R1可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)，環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。優(yōu)選的是，R1可以是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。在本具體實施方式
中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。優(yōu)選的是，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。
在一
具體實施例方式
中，R2是處于間位位置。在本具體實施方式
的一型式中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。在本具體實施方式
的一型式中，R1可以是正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、或者環(huán)己基苯基。本發(fā)明化合物優(yōu)選的是藥用可接受鹽，例如鹽酸鹽。
在一特定具體實施方式
中，本發(fā)明化合物包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺鹽酸鹽；環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺；2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-異丁酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；N-[4-(4-聯(lián)苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；C-環(huán)己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；1-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪；C-環(huán)己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；C-環(huán)己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(1-環(huán)己基甲烷磺?；?哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；環(huán)丙烷羧酸{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺；N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-環(huán)己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(環(huán)己基甲烷磺?；?甲基-胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-胺]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺；N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺；環(huán)丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。
本發(fā)明另一方面，如上所述，包括治療身受病癥折磨病體的方法，該方法包括將用量足以治療病癥的本發(fā)明化合物給藥。身受敏感于本發(fā)明化合物導入各種病癥折磨的病體可以得到治療；或者單獨使用本發(fā)明化合物，和/或者與其它藥物結合使用，可以改善與特定病癥有關的生理現(xiàn)象，實現(xiàn)上述病癥的所需治療。此類病癥或者生理現(xiàn)象包括血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，腦功能障礙，例如血管障礙、例如由血管舒張造成的血流病癥，和血管痙攣病癥、例如心絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和雷諾氏??；和神經(jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏??；心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風、或者腦缺血；控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾??；與應激有關的身體失調(diào)；交感反射性營養(yǎng)不良，例如肩/頭綜合癥；膀胱功能紊亂，例如膀胱排尿肌自主性反射亢進與失禁；歸因于任何上述病癥、或者與任何上述病癥有關的疼痛或者傷害性知覺，特別是偏頭痛的疼痛傳遞。
本發(fā)明還涉及治療與5-羥色胺能機能減退或者機能亢進有關病癥的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物給藥病體。如上所述，本發(fā)明化合物具有對于5-HT1A受體的拮抗活性，從而可以消除通過抑制血清素再攝取誘導的負反饋機理；由此可以認定，改善了本發(fā)明化合物血清素再攝取抑制活性的效果。本發(fā)明的其它化合物具有對于5-HT受體(如5-HT1A)的激動活性。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中含有用量足以治療哺乳動物病體焦慮、特別是泛化性焦慮的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)焦慮、特別是泛化性焦慮的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中含有用量足以治療哺乳動物病體驚恐性障礙的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)驚恐性障礙的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中含有用量足以治療哺乳動物病體帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙(即ADHD)的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中含有用量足以治療哺乳動物病體物質(zhì)相關病癥的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)物質(zhì)相關病癥的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中含有用量足以治療哺乳動物病體與血管障礙相關病癥(例如心絞痛、偏頭痛)的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)與血管障礙相關病癥(例如心絞痛、偏頭痛)的方法。
本發(fā)明還包括制備此化合物與新型中間體的方法。
附圖簡述

圖1-12演示了在不同實驗中本發(fā)明的化合物對動物的作用，如在實施例40和41中進一步所描述的。
發(fā)明詳述參照本發(fā)明的附圖與權利要求書的內(nèi)容，現(xiàn)更具體地描述本發(fā)明的特征與其它細節(jié)。可以理解，具體實施方式
僅以說明方式加以展示，而并非對本發(fā)明予以限制。在不超出本發(fā)明保護范圍的情況下，各種具體實施方式
中可以使用本發(fā)明的主要特征。除非另有說明，所有等分與百分比均以重量計量。
定義為了方便，本說明書、實施例、所附權利要求書中所用的特定名詞匯集于此。
“5-HT受體調(diào)質(zhì)”或者“5-HT調(diào)質(zhì)”包括對下列受體起作用的化合物5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6或者5-HT7受體，其中包括每種受體的亞型，例如5-HT1A、B、C、D、E或者F；5-HT2A或者B。5-HT調(diào)質(zhì)可以是激動劑、部分的激動劑、或者拮抗劑。
“治療”包括造成癥狀、疾病、病癥等改善的任何效果，例如緩解、減輕、調(diào)節(jié)、或者消除。
“烷基”包括飽和的脂肪基團，其中包括直鏈的烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基(例如正丁基、仲丁基、異丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，帶支鏈的烷基基團(例如異丙基、叔丁基、異丁基)，環(huán)烷基(例如脂肪族)基團(例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)，烷基取代的環(huán)烷基基團，環(huán)烷基取代的烷基基團。“烷基”還包括含有取代烴主鏈碳原子的氧、氮、硫、或者磷原子的烷基基團。在特定具體實施方式
中，直鏈或者帶有支鏈的烷基在其主鏈上含有六個或者更少的碳原子(例如，C1-C6對應直鏈烷基，C3-C6對應帶有支鏈的烷基)，更優(yōu)選的是含有四個或者更少的碳原子。相似的是，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結構中具有3-8個碳原子，更優(yōu)選的是，在其環(huán)結構中具有五個、或者六個碳原子?！癈1-C6”包括含有1-6個碳原子的烷基基團。
名詞“烷基”還包括“未經(jīng)取代的烷基”與“經(jīng)取代的烷基”，后一個名詞指的是帶有取代基的烷基部分，該取代基替換了烴主鏈的一個或者多個碳原子上的氫。這類取代基可以包括，例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、?；?包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；?、sulfonato、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。例如，環(huán)烷基可以被上述取代基進一步取代?！巴榉蓟被蛘摺胺纪榛笔怯煞蓟?例如苯甲基(芐基))取代的烷基?！巴榛边€可以包括天然和非天然氨基酸的側鏈。
“芳基”包括具有芳香性的基團，其中包括五員和六員“未結合”環(huán)、或者單環(huán)，可以含有0-4個雜原子的芳香基團，以及含有至少一個芳環(huán)的“結合”環(huán)、或者多環(huán)。芳基基團的實例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、惡唑、異惡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶等。而且，名詞“芳基”包括多環(huán)芳基基團，例如三環(huán)基團、二環(huán)基團，例如萘、苯并惡唑、苯并二惡唑、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧苯基、喹啉、異喹啉、napthridine、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、deazapurine、或者吲嗪。環(huán)結構中含有雜原子的芳基基團還可以稱為“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”、“雜芳族化合物”。芳環(huán)可以在一個或者多個環(huán)位置上由上述取代基發(fā)生取代，例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷基胺羰基、芳烷基胺羰基、烯胺羰基、烷羰基、芳羰基、芳烷羰基、烯羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、?；?包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；?、sulfonato、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。芳基基團還可以與非芳香的脂環(huán)族環(huán)、或者雜環(huán)融合或者橋接，從而形成多環(huán)系統(tǒng)(例如四氫化萘、亞甲基二氧苯基)。
“烯基”包括與上述烷基在長度與取代情況相似的、只是含有至少一個雙鍵的不飽和脂肪基團。例如，名詞“烯基”包括直鏈烯基基團(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，帶支鏈的烯基基團，環(huán)烯基(例如，脂環(huán)族)基團(例如，環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)，烷基或者烯基取代的環(huán)烯基基團，環(huán)烷基或者環(huán)烯基取代的烯基基團。名詞“烯基”還包括替代一個或者多個烴主鏈碳原子的氧、氮、硫、或者磷原子的烯基基團。在一特定具體實施方式
中，直鏈或者帶支鏈的烯基基團在主鏈上含有六個或者更少的碳原子(例如C2-C6對應直鏈烯基基團，C3-C6對應帶有支鏈的烯基基團)。相似的是，環(huán)烯基基團在其環(huán)結構中可以具有3-8個碳原子，更優(yōu)選的是，在其環(huán)結構中具有五個、或者六個碳原子。名詞“C2-C6”包括含有2-6個碳原子的烯基基團。
名詞“烯基”還包括“未經(jīng)取代的烯基”與“經(jīng)取代的烯基”，后一個名詞指的是帶有取代基的烯基部分，該取代基替換了烴主鏈的一個或者多個碳原子上的氫。這類取代基可以包括，例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；?、sulfonato、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。
“炔基”包括與上述烷基在長度與取代情況相似的、只是含有至少一個三鍵的不飽和脂肪基團。例如，“炔基”包括直鏈炔基基團(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，帶支鏈的炔基基團，環(huán)烷基或者環(huán)烯基取代的炔基基團。名詞“炔基”還包括替代一個或者多個烴主鏈碳原子的氧、氮、硫、或者磷原子的炔基基團。在一特定具體實施方式
中，直鏈或者帶支鏈的炔基基團在主鏈上含有六個或者更少的碳原子(例如C2-C6對應直鏈的炔基基團，C3-C6對應帶有支鏈的炔基基團)。名詞“C2-C6”包括含有2-6個碳原子的炔基基團。
名詞“炔基”還包括“未經(jīng)取代的炔基”與“經(jīng)取代的炔基”，后一個名詞指的是帶有取代基的炔基部分，該取代基替換了烴主鏈的一個或者多個碳原子上的氫。這類取代基可以包括，例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、?；?包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；ulfonato、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。
除非對碳原子個數(shù)另有說明，否則“低烷基”包括在其主鏈結構含有1-10個碳原子的上述烷基基團，優(yōu)選的是，在其主鏈結構含有1-6個碳原子的上述烷基基團。“低烯基”和“低炔基”具有例如2-5個碳原子的鏈長度。
“酰基”包括含有?；鶊F(CH3CO-)或者羰基基團的化合物與部分。“取代的?；卑ㄒ粋€或者多個氫原子被下列基團取代的?；鶊F例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、?；?包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；?、sulfonato、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。
“酰氨基”包括?；糠峙c氨基基團結合的基團。例如，該名詞包括烷基羰氨基、芳基羰氨基、氨甲?；?、脲基基團。
“芳酰基”包括帶有與羰基基團結合的芳基或者雜芳基團的化合物與基團。芳?；鶊F的實例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧烷基”、“烷基胺基烷基”和“硫代烷氧烷基”包括上述的烷基基團，并且還含有替代一個或者多個烴主鏈碳原子的氧、氮、或者硫原子，例如氧、氮或者硫原子。
名詞“烷氧基”包括與氧原子共價連結的、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基基團。烷氧基團的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基基團。取代的烷氧基基團實例包括鹵代的烷氧基基團。烷氧基基團可以由下列基團取代例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、?；?包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；ulfonato、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。鹵素取代的烷氧基基團實例不限于此地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基。
名詞“雜環(huán)基”或者“雜環(huán)基團”包括含有一個或者多個雜原子的閉環(huán)結構，例如三員-十員環(huán)、或者四員-七員環(huán)。雜環(huán)基團可以是飽和結構或者不飽和結構，其中包括吡咯烷、氧代戊環(huán)、硫代戊環(huán)、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺，例如氮雜環(huán)丁酮、吡咯烷酮、磺胺(sultams)、磺酮(sultones)等。雜環(huán)可以在一個或者多個位置上被上述取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、sulfonato、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。
名詞“硫代羰基”或者“硫代羧基”包括含有硫原子與碳原子雙鍵連接的化合物和基團。
名詞“醚”包括含有與兩個不同碳原子或者雜原子結合的氧原子的化合物或者基團。例如，該名詞包括“烷氧基”的概念，“烷氧基”指的是與共價結合另一個烷基基團的氧原子共價結合的烷基、烯基、或者炔基基團。
名詞“酯”包括含有與結合羰基基團碳原子的氧原子結合的碳原子或者雜原子的化合物和基團。名詞“酯”包括烷氧羧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基、或者炔基基團如上所述。
名詞“硫代醚”包括含有與兩個不同碳原子或者雜原子結合的硫原子的化合物和基團。硫代醚的實例不限于此的包括烷硫代烷基、烷硫代烯基、烷硫代炔基。名詞“烷硫代烷基”包括帶有與結合一個烷基基團的硫原子結合的烷基、烯基、或者炔基基團的化合物。相似的是，名詞“烷硫代烯基”和“烷硫代炔基”指的是帶有與共價結合一個炔基基團的硫原子結合的烷基、烯基、或者炔基基團的化合物或者基團。
名詞“羥基”或者“羥基基團”包括帶有-OH或者-O-的基團。
名詞“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。名詞“全鹵化”通常指的是所有氫原子被鹵素原子取代的基團。
“多環(huán)基”或者“多環(huán)基團”指的是雙環(huán)或者多環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán))，其中兩個或者多個碳原子共同形成了兩個鄰接的環(huán)。通過非相鄰原子連接的環(huán)被稱為“橋”環(huán)。多環(huán)中的每一個環(huán)可以由上述取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、烷基胺羰基、芳烷基胺羰基、烯基胺羰基、烷羰基、芳羰基、芳烷基羰基、烯羰基、胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、?；?包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；?、sulfonato、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷芳基、或者芳香族部分、或者雜芳族部分。
“雜原子”包括除了碳、氫以外任何元素的原子。雜原子的實例包括氮、氧、硫和磷。
應當注意的是，本發(fā)明一些化合物的結構包括非對稱的碳原子。相應地可以理解，除非另有說明，由此非對稱結構產(chǎn)生的異構體(例如所有的對映異構體和非對映異構體)屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。通過立體化學控制合成法與傳統(tǒng)的分離技術可以獲得充分純態(tài)的上述異構體。此外，本申請所述其它化合物與基團的結構包括其互變異構體。如果合適，烯烴可以包括E-構型或者Z-構型。
“組合治療”(或者“共同治療”)包括將作為特定治療方法一部分的、本發(fā)明5-HT調(diào)質(zhì)與至少一種第二試劑給藥，從而獲得這些治療試劑共同作用的有益效果。組合的有益效果不限于此的包括來源于治療劑組合的藥用代謝動力學或者藥效學的共同作用。通常，在一個特定的時間周期內(nèi)(通常基于采用的組合按分鐘、小時、天、或者周計算)實施這些治療劑的組合給藥?！敖M合治療”可以，但通常不包括將作為部分單一治療方法的、兩種或者多種治療劑給藥，該單一治療方法附帶并任意地產(chǎn)生了本發(fā)明組合?！敖M合治療”可以包括以順序方式給藥這些治療劑，其中每種治療劑在不同的時間給藥，以及在基本同一時間給藥這些治療劑，或者在基本同一時間給藥至少兩種治療劑。例如，通過將含有每種治療劑固定比率的單一膠囊、或者多個對應每種治療劑的單個膠囊給藥病體，可以實現(xiàn)基本同時的給藥。任何適合的給藥線路可以影響每一種治療劑順序給藥或者基本同時給藥的方式，給藥線路不限于此的包括口服線路、靜脈線路、肌肉線路、和通過粘膜組織直接吸收。這些治療劑可以相同的線路或者不同的線路給藥。例如，可以通過靜脈注射給藥所選組合的第一治療劑，而所選組合的其它治療劑可以口服給藥。此外，例如所有治療劑可以口服給藥，或者所有治療劑靜脈注射給藥。治療劑的給藥順序沒有嚴格限制?！敖M合治療”還可以包括上述治療劑與其它生物活性成份和非藥物療法(例如手術治療或者放射治療)組合給藥。當組合治療還包括非藥物治療時，只要能夠獲得治療劑與非藥物治療組合共同作用的有益效果，那么可以在任何適當時間實施非藥物治療。例如，在適當?shù)那闆r下，當給藥治療劑后暫時停止非藥物治療，也許數(shù)天或者甚至數(shù)周，仍舊可以獲得有益的效果。
文中所用的“陰離子基團”指的是生理PH條件下帶負電的基團。優(yōu)選的陰離子基團包括羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽、氨基磺酸鹽、四唑基、磷酸鹽、膦酸鹽、亞膦酸鹽、或者磷硫?；铩⒒蛘咂涔倌艿葍r物。陰離子的“官能等價物”可以包括生物電子等排體，例如羧酸基團的生物電子等排體。生物電子等排體既包括傳統(tǒng)生物電子等排體的等價物，又包括非傳統(tǒng)生物電子等排體的等價物。傳統(tǒng)與非傳統(tǒng)的生物電子等排體在本領域眾所周知(參見，例如，Silverman，R.B.《藥物設計與藥物作用的有機化學》1992年，第19-23頁，Academic Press，Inc.San Diego，Calif)。特別優(yōu)選的陰離子基團是羧酸鹽。
名詞“雜環(huán)基團”可以包括環(huán)上一個或者多個原子是除了碳以外元素(例如氮、或者氧、或者硫)的閉環(huán)結構。雜環(huán)基團可以是飽和或者不飽和的雜環(huán)基團，例如具有芳香特性的吡咯和呋喃。雜環(huán)基團還包括稠合的環(huán)結構，例如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基團的其它實例包括吡啶、嘌呤。雜環(huán)基團還可以在一個或者多個組成原子上發(fā)生下述取代，例如鹵素、低烷基、低烯基、低烷氧基、低烷硫代基、低烷基胺、低烷羧基、硝基、羥基、-CF3、-CN等。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了，單獨使用新型化合物或者與其它藥物結合使用，治療身受對所用化合物導入敏感的各種病癥折磨的病體。例如，本發(fā)明的化合物可以用于血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，腦功能障礙，例如血管障礙、例如由血管舒張造成的血流病癥，和血管痙攣病癥、例如心絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和雷諾氏?。缓蜕窠?jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏?。恍难芟到y(tǒng)的調(diào)節(jié)；預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風、或者腦缺血；控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾病。本發(fā)明的化合物還可以用于治療與應激有關的身體失調(diào)；交感反射性營養(yǎng)不良，例如肩/頭綜合癥；膀胱功能紊亂，例如膀胱排尿肌自主性反射亢進與失禁；歸因于任何上述病癥、或者與任何上述病癥有關的疼痛或者傷害性知覺，特別是偏頭痛的疼痛傳遞。
在一優(yōu)選的方面，據(jù)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是可以治療、抑制、或者治愈5-HT相關病癥的5-HT調(diào)質(zhì)，例如激動劑、或者拮抗劑、和/或選擇性血清素再攝取抑制劑。特別是經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特定的芳基哌嗪基磺酰胺化合物是有效的5-HT受體調(diào)質(zhì)和/或選擇性血清素再攝取抑制劑。
在一
具體實施例方式
中，本發(fā)明化合物包括含有下式的化合物 其中R1是充分給予化合物非5-HT1A/5-HT2A腎上腺素能受體交叉反應性的官能團；R2和R3單獨的是氫、或者充分給予化合物非HERG通道抑制的官能團；Z是氮或者碳；m可以是0、1、2、3、4、5、或者6；n可以是0、1、2、3、4、5、或者6；p可以是0、1、2、3、或者4，更優(yōu)選的是大于0；及其藥用可接受的鹽和/或酯。m優(yōu)選的是0，n優(yōu)選的是3或者4，p優(yōu)選的是0或者1。
R1可以是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、環(huán)烷基或者烷芳基；R2和R3單獨的是氫、或者低烷基；環(huán)烷基；三鹵甲基；鹵素；-NR4R5，其中R4和R5單獨的是H、O、R6、或者COR6，其中R6可以是低烷基(例如硝基、NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2CH3)、NHCO-(CH(CH2)2)(即環(huán)丙烷)和NCO-二烷基，氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺)；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰氨基(C2-C4)烷基；羥基；氰基；或者是結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，條件是R2和R3都不是氫。
芳基、吡啶基、嘧啶基、或者吡嗪基(即，當Z＝氮時)基團可以由下列取代基取代例如低烷基，例如C1-C4；環(huán)烷基，例如C1-C6；三鹵甲基，例如CF3、或者OCF3；鹵素，例如氟、溴、或者氯；結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，例如3，4-亞甲基二氧基；硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)、和NHCO-(CH(CH2)2)(即，環(huán)丙基)；NCO-二烷基；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰胺(C2-C4)烷基；羥基；或者氰基。芳基自身可以是，例如經(jīng)取代或者未經(jīng)取代的苯基、萘基、甲苯甲?；?、或者聯(lián)苯基。
在一
具體實施例方式
中，R1可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、異丁基；對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)，環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。在本具體實施方式
的一個型式中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。
在一
具體實施例方式
中，R3是氫，并且R2排除氫，并且位于間位位置。在本具體實施方式
的一個型式中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。在本具體實施方式
的一個型式中，R1可以是對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、或者環(huán)己基苯基。
在另一
具體實施例方式
中，本發(fā)明的化合物還包括含有下式的化合物 其中R1可以是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、環(huán)烷基、或者烷芳基，例如甲苯甲?；⒒蛘攮h(huán)己基。當R1是含環(huán)基團時，優(yōu)選的是未經(jīng)結合，并且可以優(yōu)選的是經(jīng)取代或者未經(jīng)取代的烷基或者環(huán)烷基，例如環(huán)己基。R2可以是低烷基，例如C1-C4；三鹵甲基，例如CF3'；鹵素，例如氟、溴、或者氯；結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，例如3，4-亞甲基二氧；-NR4R5，其中R4和R5單獨的是氫、氧、或者COR6，其中R6可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)、NHCO-(CH(CH2)2)(即，環(huán)丙基)；NCO-二烷基；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰胺(C2-C4)烷基；由點劃線結合表示的原子可以一并考慮形成四、五、六、或者七員環(huán)或者雜環(huán)；Z是N或者C；m是0、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是0、或者1；及其藥用可接受鹽和/或酯。m優(yōu)選的是0，n優(yōu)選的是3或者4，p優(yōu)選的是0或者1。
在一
具體實施例方式
中，R1可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)，環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。優(yōu)選的是，R1可以是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。在本具體實施方式
中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。優(yōu)選的是，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。
在一
具體實施例方式
中，R2是處于間位位置。在本具體實施方式
的一型式中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。在本具體實施方式
的一型式中，R1可以是正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、或者環(huán)己基苯基。本發(fā)明化合物優(yōu)選的是藥用可接受鹽，例如鹽酸鹽。
在一特定具體實施方式
中，本發(fā)明化合物包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺鹽酸鹽；環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺；2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-異丁酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；N-[4-(4-聯(lián)苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；C-環(huán)己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；1-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪；C-環(huán)己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；C-環(huán)己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(1-環(huán)己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；環(huán)丙烷羧酸{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺；N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-環(huán)己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(環(huán)己基甲烷磺?；?甲基-胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-胺]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺；N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺；環(huán)丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。
本發(fā)明的化合物也是5-HT受體激動劑、或者拮抗劑，例如5-HT1受體激動劑或者拮抗劑，其中包括5-HT1A、B、C、D、E、或者F受體，并且希望的是5-HT1A受體激動劑。令人意想不到的是，據(jù)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是非常優(yōu)秀的5-HT1A受體激動劑，并且與市場上某些激動劑、例如BuSpar(buspirone，Bristol-MyersSquibb)相比具有更好的活性與選擇性。
本發(fā)明化合物在其反應中具有更強的選擇性，對于其它受體(例如α-腎上腺素能受體)未表現(xiàn)出交叉反應性。此外，本發(fā)明化合物不僅具有選擇性，而且可以與5-HT1受體(例如5-HT1A受體)很好地結合，而且不會迅速代謝成為常規(guī)的毒性代謝物。本發(fā)明化合物在生命體內(nèi)具有更長的半壽期，例如其中此化合物未經(jīng)代謝，或者只是部分代謝(HLM T1/2＞20-90分鐘，剩余未變化的化合物達到100％)。本申請人不希望或者無意限定特定的操作理論；然而，在此方面，特別優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R1是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己甲基、和環(huán)己苯基；R2是-NR4R5，其中R4和R5單獨的是H、O或者COR6，其中R6可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，其中包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)；NCO-二烷基。由此，顯著增強了本發(fā)明化合物作為例如抗焦慮劑的應用。
R1可以是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、環(huán)烷基、或者烷芳基，例如甲苯甲酰基、或者環(huán)己基；R2可以是低烷基，例如C1-C4；三鹵甲基，例如CF3；鹵素，例如氟、溴、或者氯；結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，例如3，4-亞甲基二氧基；-NR4R5，其中R4和R5單獨的是氫、氧、或者COR6，其中R6可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)、NHCO-(CH(CH2)2)(即，環(huán)丙基)；NCO-二烷基；亞磺酰胺烷基，例如亞磺酰胺(C2-C4)烷基；由點劃線結合表示的原子可以一并考慮形成四、五、六、或者七員環(huán)或者雜環(huán)；Z是N或者C；m是O、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是O、或者1；及其藥用可接受鹽和/或酯。m優(yōu)選的是O，n優(yōu)選的是3或者4，p優(yōu)選的是O或者1。
在一
具體實施例方式
中，R1可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基(例如，對-氟苯基、對-氯苯基、或者對-溴苯基)，環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。優(yōu)選的是，R1可以是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、和環(huán)己基苯基。在本具體實施方式
中，R2可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基環(huán)丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。優(yōu)選的是，R2可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C2-C4)烷基，包括NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2-CH3)和NHCO-(CH(CH2)2)(即NHCO-環(huán)丙基)。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了治療病體的新型化合物以及治療身受病癥折磨病體的方法，該方法包括將用量足以治療病癥的本發(fā)明化合物給藥。各種病癥敏感于本發(fā)明化合物的單獨導入和/或與其它藥物結合導入。
本發(fā)明的另一方面包括治療身受對本發(fā)明化合物單獨導入、或者與其它藥物共同導入敏感的各種病癥折磨病體的方法；或者改善與特定病癥有關生理現(xiàn)象的方法，從而實現(xiàn)所希望的病癥治療。此類病癥或者生理現(xiàn)象包括血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，腦功能障礙，例如血管障礙、例如由血管舒張造成的血流病癥，和血管痙攣病癥、例如心絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和雷諾氏??；和神經(jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏??；心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風、或者腦缺血；控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾病；與應激有關的身體失調(diào)；交感反射性營養(yǎng)不良，例如肩/頭綜合癥；膀胱功能紊亂，例如膀胱排尿肌自主性反射亢進與失禁；歸因于任何上述病癥、或者與任何上述病癥有關的疼痛或者傷害性知覺，特別是偏頭痛的疼痛傳遞。
本發(fā)明還涉及治療與5-羥色胺能機能減退或者機能亢進有關病癥的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物給藥病體。如上所述，本發(fā)明化合物具有對于5-HT1A受體的拮抗活性，從而消除通過抑制血清素再攝取誘導的負反饋機理；由此可以認定，改善了本發(fā)明化合物血清素再攝取抑制活性的效果。本發(fā)明的其它化合物具有對于5-HT受體(如5-HT1A)的激動活性。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中包括給藥哺乳動物病體的用量足以治療焦慮、特別是泛化性焦慮癥的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)焦慮癥、特別是泛化性焦慮癥的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中包括給藥哺乳動物病體的用量足以治療驚恐性障礙的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)驚恐性障礙的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中包括給藥哺乳動物病體的用量足以治療帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙(ADHD)的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中包括給藥哺乳動物病體的用量足以治療物質(zhì)相關病癥的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)物質(zhì)相關病癥的方法，該方法包括將有效藥用量的式(I)或者(II)化合物給藥。
本發(fā)明的另一方面是藥用組合物，其中包括給藥哺乳動物病體的用量足以治療血管障礙相關病癥(例如心絞痛與偏頭痛)的式(I)或者(II)化合物，以及藥用可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動物病體(例如人類患者)血管障礙相關病癥(例如心絞痛與偏頭痛)的方法。
本發(fā)明還包括制備此化合物及其新型中間體的方法。
本發(fā)明還涉及治療與5-羥色胺能機能減退或者機能亢進有關病癥的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物給藥病體。如上所述，本發(fā)明化合物具有對于5-HT1A受體的拮抗活性，從而可以消除通過抑制血清素再攝取誘導的負反饋機理；由此可以認定，改善了本發(fā)明化合物血清素再攝取抑制活性的效果。本發(fā)明的其它化合物具有對于5-HT受體(如5-HT1A)的激動活性。
單獨使用本發(fā)明化合物或者與其它藥物結合使用，治療以血清素過量或者缺失為特征的各種臨床病癥，例如5-羥色胺能機能減退或者機能亢進，頗具價值。這類癥狀包括進食障礙、精神分裂癥、神經(jīng)痛、成癮性疾??；強制性障礙、驚恐性障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的性功能障礙、睡眠與食物吸收紊亂、酒精中毒、疼痛、記憶缺乏、單相抑郁癥、胸腺機能障礙、雙相抑郁癥、抗治療抑郁癥、治療疾病過程中的抑郁癥、驚恐性障礙、強制性障礙、進食障礙、社交恐怖癥、月經(jīng)前焦慮障礙，情感障礙，例如抑郁或者更具體地講抑郁癥，例如單發(fā)作式或者復發(fā)性大抑郁障礙和精神抑郁癥，或者雙相性精神障礙，例如雙相I型精神障礙、雙相II型精神障礙和循環(huán)情感性精神障礙；焦慮障礙，例如帶有或者不帶有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、沒有驚恐性障礙的廣場恐怖癥，特異恐怖癥，例如特異動物恐怖癥、社交恐怖癥，應激反應障礙，包括創(chuàng)傷后應激反應障礙和急性應激反應障礙、泛化性焦慮癥；精神分裂癥和其它精神障礙，例如精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、帶有妄想或者幻想的精神障礙；精神錯亂、癡呆、以及健忘和其它認知障礙或者神經(jīng)變性病癥，例如阿耳茨海默氏病、老年癡呆、阿耳茨海默式癡呆、血管性癡呆、和其它癡呆，例如由于人類免疫缺損病毒病癥、頭部外傷、帕金森氏癥、亨延頓氏舞蹈病、皮克氏病、克羅伊費爾特-雅各布病造成的癡呆，或者由多發(fā)性病因造成的癡呆；帕金森氏病和其它外錐體運動失調(diào)，例如藥物導致的運動失調(diào)，例如神經(jīng)阻滯劑導致的帕金森綜合癥、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合癥、神經(jīng)阻滯劑導致的急性張力障礙、神經(jīng)阻滯劑導致的急性靜坐恐怖癥、神經(jīng)阻滯劑導致的遲發(fā)性運動障礙、和藥物導致的姿勢性震顫；使用乙醇、苯異丙胺(或者安非他命類物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑和氣霧噴射劑、尼古丁、類罌粟堿、苯基甘油立定(phenylglycidine)衍生物、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮劑造成的物質(zhì)相關病癥，其中物質(zhì)相關病癥包括依賴與濫用，中毒、脫癮性腦綜合癥、中毒性譫妄、脫癮性譫妄、持久性癡呆、精神障礙、情感障礙、焦慮障礙、性功能障礙和睡眠障礙；癲癇；唐氏綜合癥；脫髓鞘病，例如MS和ALS，和其它神經(jīng)病理疾病，例如周圍神經(jīng)病，例如糖尿病和化學治療導致的神經(jīng)病、治療后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)性或者肋間神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；由急性、慢性腦血管損傷造成的大腦血管病癥，例如腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血或者腦水腫。在一具體實施方式
中，以血清素過量或者缺失為特征的病癥不包括抑郁癥，例如5-羥色胺能機能減退或者機能亢進。
本發(fā)明化合物可用于治療上述病癥，以及血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，腦功能障礙，例如血管障礙、例如由血管舒張造成的血流病癥，和血管痙攣病癥、例如心絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和雷諾氏??；和神經(jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏??；心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風或者腦缺血；控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾病。
本發(fā)明化合物還可以用于治療其它各種病癥，包括與應激有關的身體失調(diào)；交感反射性營養(yǎng)不良，例如肩/頭綜合癥；膀胱功能紊亂，例如膀胱排尿肌自主性反射亢進與失禁；歸因于任何上述病癥、或者與任何上述病癥有關的疼痛或者傷害性知覺，特別是偏頭痛的疼痛傳遞。
為了治療某種病癥，人們需要將本發(fā)明化合物與另一種藥用活性劑結合使用。本發(fā)明化合物可以與另一種治療劑結合給藥，作為組合制劑同時、分別或者順序使用。這類組合制劑可以采用例如成對包裝的形式。
本發(fā)明的另一方面包括將本發(fā)明組合物與另一種5-HT拮抗劑和/或選擇性血清素再攝取抑制劑結合使用，例如5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、或者托烷司瓊。此外，本發(fā)明化合物還可以與抗炎性皮質(zhì)類固醇組合給藥，例如地塞米松。此外如上所述，本發(fā)明的化合物還可以與化學治療劑組合給藥，例如烷基化物、抗代謝劑、有絲分裂抑制劑、或者細胞毒素抗生素?？傊?，公知治療劑當前可用的藥劑形式都適合在此類組合中的應用。
根據(jù)深入或者替代方面，本發(fā)明提供了在藥劑制備中單獨使用本發(fā)明化合物或者與其它藥劑結合使用，治療或者抑制對化合物導入敏感的病癥；或者改善了與某些病癥相關的生理現(xiàn)象，實現(xiàn)對病癥所需的治療。此類病癥或者生理現(xiàn)象包括血管舒張、平滑肌收縮、支氣管收縮，腦功能障礙，例如血管障礙、例如由血管舒張造成的血流病癥，和血管痙攣病癥、例如心絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和雷諾氏?。缓蜕窠?jīng)病理性障礙，其中包括帕金森癥和阿耳茨海默氏病；心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；預防并控制腦栓塞(大腦中風)發(fā)生的效果，例如中風、或者腦缺血；控制以血清素源系統(tǒng)紊亂為特征的、或者以糖類代謝紊亂為特征的腸道疾??；與應激有關的身體失調(diào)；交感反射性營養(yǎng)不良，例如肩/頭綜合癥；膀胱功能紊亂，例如膀胱排尿肌自主性反射亢進與失禁；歸因于任何上述病癥、或者與任何上述病癥有關的疼痛或者傷害性知覺，特別是偏頭痛的疼痛傳遞。
根據(jù)深入或者替代方面，本發(fā)明提供了在藥劑制備中使用本發(fā)明化合物，治療或者抑制與血清素過量或者缺失有關的生理病癥，例如5-羥色胺能機能減退或者機能亢進。
本發(fā)明還提供了治療或者抑制與血清素過量或者缺失有關生理病癥(例如5-羥色胺能機能減退或者機能亢進)的方法，該方法包括將有效用量的本發(fā)明化合物或者含有本發(fā)明化合物的組合物給藥病體。
為了治療或者抑制偏頭痛，本發(fā)明化合物可以與其它抗偏頭痛藥劑結合使用，例如麥角胺或者5-HT1激動劑，特別是舒馬曲坦或者利扎曲普坦。相似的是，為了治療行動痛覺增敏，本發(fā)明化合物可以與N-甲基D-天冬氨酸拮抗劑(例如地佐環(huán)平)結合使用。
為了治療或者抑制焦慮癥和/或抑郁癥，經(jīng)進一步認定，本發(fā)明化合物可以與抗抑郁劑或者抗焦慮劑結合使用。在本發(fā)明中使用抗抑郁劑的適合類型包括去甲腎上腺再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、可逆性單胺氧化酶抑制劑、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、β-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑郁劑。本發(fā)明中使用的另一類抗抑郁劑是去甲腎上腺素能和特異5-羥色胺能的抗抑郁劑，例如米爾塔扎平。去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適當實例包括阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙米嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、瑞波西汀、和普羅替林，及其藥用可接受鹽。選擇性血清素再攝取抑制劑的適當實例包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、和舍曲林，及其藥用可接受鹽。單胺氧化酶抑制劑的適當實例包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司米吉蘭，及其藥用可接受鹽?？赡嫘詥伟费趸敢种苿┑倪m當實例包括嗎氯貝胺及其藥用可接受鹽。血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑的適當實例包括文拉法辛及其藥用可接受鹽。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑的適當實例包括在下列國際專利說明書中公開的化合物WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677。非典型抗抑郁劑的適當實例包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、西布曲明、曲唑酮、和維洛沙嗪，及其藥用可接受鹽。本發(fā)明使用的其它抗抑郁劑包括阿地唑侖、丙氨酸對氯苯叔丁酯、阿米庚酸、阿米替林與氯氮卓的組合、阿替美唑、阿扎色林(azamianserin)、巴嗪普令、芬呋拉林(fefuraline)、二苯美倫、雙胺苯吲哚、比培那醇、溴法羅明、1-間氯苯基-2-叔丁氨基-1-丙酮、卡羅沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯伏胺、氮卓尼爾、地阿諾、地美替林、二苯西平、二苯噻庚英、屈昔多巴、乙非辛、司他唑侖(setazolam)、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、茚氯嗪、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、苯噠嗎啉、米氮平、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、奧替瑞林、奧沙氟生、匹那西泮、pirindole、苯噻啶、ritaserin、咯利普蘭、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、sulpride、替尼沙秦、托扎啉酮、胸腺釋放素、噻奈普丁、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、維拉必利、維喹啉、苯吡烯胺、氯苯吡卓，及其藥用可接受鹽，圣約翰麥汁草、或者Hypericumperforatum，或者其提取物。優(yōu)選的抗抑郁劑包括選擇性血清素再攝取抑制劑，特別是氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、和舍曲林，及其藥用可接受鹽。
本發(fā)明中使用抗焦慮劑的適當類型包括苯并二氮卓類、5-HT1A激動劑或者拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動劑和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑。除了苯并二氮卓類以外，抗焦慮劑的其它適合類型有非苯并二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠劑，例如唑吡坦；情感穩(wěn)定劑，例如氯巴占、加巴噴丁、拉莫三嗪、氯瑞唑、奧卡西平(oxcarbamazepine)、司替戊醇、氨己烯酸；和巴比妥酸鹽。本發(fā)明中使用適合的苯并二氮卓類包括阿普唑侖、氯氮卓、氯硝西泮、氯氮卓鹽、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、普拉西泮，及其藥用可接受鹽。本發(fā)明中使用5-HT1A激動劑包括，特別是5-HT1A部分激動劑，丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆、伊沙匹隆、和吲哚洛爾，及其藥用可接受鹽。本發(fā)明中使用的另一類抗焦慮劑是具有毒覃膽堿能活性的化合物。這種類型適合的化合物包括m1毒覃堿受體拮抗劑，例如歐洲專利說明書No.0709093、0709094和0773021與國際專利說明書WO96/12711公開的化合物。本發(fā)明使用的另一類抗焦慮劑是作用于離子通道的化合物。這種類型適合的化合物包括卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鹽，及其藥用可接受鹽。
因此，在本發(fā)明另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，其中含有本發(fā)明的化合物、抗抑郁劑或者抗焦慮劑，以及至少一種藥用可接受載體或者賦形劑。
與本發(fā)明化合物結合使用的適當抗精神病藥劑包括吩噻嗪類，例如氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟拉嗪；噻噸類，例如氯普噻噸、替沃噻噸；雜環(huán)型二苯并氮卓類，例如氯氮平、或者奧氮平；苯丙甲酮類，例如氟哌啶醇；二苯基丁基哌啶類，例如匹莫齊特；吲哚酮類，例如molindolene。其它抗精神病藥劑包括洛沙平、舒必利和利哌酮。可以認定，當與本發(fā)明化合物結合使用時，抗精神病藥劑可以采用藥用可接受鹽的形式，例如氯丙嗪鹽酸鹽、美索達嗪、苯磺酸鹽、硫利達嗪鹽酸鹽、醋奮乃靜馬來酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸鹽、氟奮乃靜癸酸鹽、三氟拉嗪鹽酸鹽、替沃噻噸鹽酸鹽、氟哌啶醇癸酸鹽、洛沙平琥珀酸鹽和嗎茚酮鹽酸鹽。通常，以非鹽形式使用奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、奧氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利哌酮。
與本發(fā)明化合物結合使用的其它類型抗精神病藥劑包括多巴胺受體拮抗劑，特別是D2、D3、D4多巴胺受體拮抗劑，和毒覃堿m1受體激動劑。D4多巴胺受體拮抗劑的實例是PNU-101387。毒覃堿m1受體激動劑的實例是呫諾美林。
與本發(fā)明化合物組合使用的另一類抗精神病藥劑是5-HT2A受體拮抗劑，其實例包括MDL100907和法南色林。與本發(fā)明化合物結合使用的還可以是血清素多巴胺拮抗劑(SDA)，其被認為具有結合5HT2A和多巴胺受體的拮抗活性，其實例包括奧氮平和齊拉西酮。
因此，在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，其中含有本發(fā)明化合物和抗精神病藥劑，以及至少一種藥用可接受載體或者賦形劑。
本發(fā)明化合物與其它藥用活性劑可以同時、順序、或者組合給藥病體?？梢哉J定，當使用本發(fā)明組合時，本發(fā)明化合物與其它藥用活性劑可以處于相同的藥用可接受載體中，因此可以同時給藥。它們可以處于分別的藥用載體中，例如同時服用的常規(guī)口服藥劑。名詞“組合”還包括以分別的藥用載體提供化合物并順序給藥的情況。
本發(fā)明還涉及，使用本發(fā)明化合物治療注意力缺陷機能亢進障礙(ADHD)。帶有或者不帶有機能亢進的ADHD(文獻中也稱之為注意力缺陷障礙與機能亢進綜合癥(ADD/HS))，是一種以沖動性、注意力分散、在社會環(huán)境中行為不當和機能亢進為特征的癥狀(或者癥狀群)。據(jù)報道，注意力缺陷障礙與機能亢進綜合癥在兒童中具有普遍性，達到3-5％(根據(jù)DSM-IV標準)?？梢哉J定，這種病癥的30-60％會持續(xù)到成年。這種病癥損害了患者的社交機能、學習和/或發(fā)育，因此當前被認為是一種嚴重的疾病。另據(jù)認定，患有注意力缺陷機能亢進障礙(ADHD)的一些兒童會繼續(xù)發(fā)展成為其它并發(fā)的病態(tài)癥狀、或者成年期的社交問題。
在臨床領域，如果在兩種或者多種環(huán)境下，例如在家庭與學校的環(huán)境下持續(xù)表現(xiàn)為三種主要臨床癥狀的任何一種—注意力分散、過度活躍與沖動性，可以診斷為注意力缺陷機能亢進障礙(ADHD)(美國精神病協(xié)會，《精神病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)，華盛頓D.C；美國精神病協(xié)會，1994年)。
注意力缺陷機能亢進障礙的特別嚴重形式被稱為運動機能亢進障礙。如果在幼兒時期出現(xiàn)了全部三種主要臨床特征(注意力分散、過度活躍與沖動性)，在超過一種環(huán)境(例如家庭與學校)下持續(xù)發(fā)生并且損害了機能，可以做出運動機能亢進障礙的診斷(《精神與行為的ICD-10分類研究的標準》1993年第155-157頁，日內(nèi)瓦世界健康組織)。報道指出了，在兩百個兒童中有一人患有運動機能亢進障礙。
人們認為，當前僅有一些治療劑具有治療兒童期注意力缺陷機能亢進障礙的效力；當前選擇的藥物可以包括右旋安非他命、匹莫林，特別是哌甲酯(Ritalin)。在一些情況下抗抑郁劑和抗精神病藥物也是有效的，例如利哌酮，但是這些情況不是標準的治療方法。盡管哌甲酯可能是治療注意力缺陷機能亢進障礙最廣泛使用的藥物，但是它存在很多缺陷哌甲酯是受控藥物；它廣泛引起代謝并會造成意識錯亂與幻覺。此外，除了不能使注意力缺陷機能亢進障礙的兒童正?；?，哌甲酯不能治療注意力缺陷機能亢進障礙三種主要特征的一種特征，即注意力分散。
本發(fā)明化合物可以最佳藥效的劑量給藥病體(動物與人類)?？梢哉J定，在任何特定應用中根據(jù)病體差異所需劑量多樣化，不僅包括所選的特定化合物或者組合物，而且包括給藥線路、待治療病癥的性質(zhì)、病體的年齡與病癥、病體服用的共用藥物或者特殊飲食，以及本領域技術人員了解的其它因素；在專業(yè)醫(yī)師的慎重考慮下可以最終獲得適當?shù)膭┝俊?br> 通常，在治療與血清素過量或者缺失有關的病癥中，例如5-羥色胺能機能減退或者機能亢進，適當?shù)膭┝糠秶?.001-50毫克/千克病體體重.天，此藥劑可以單次或者多次給藥。如果口服給藥，劑量范圍可以在大約0.01-30毫克/千克.天，例如0.01-大約1、3、5、7、10、15、20、25或者30毫克/千克.天。如果靜脈內(nèi)給藥，劑量范圍可以更低些，例如0.01-大約0.3、1、3、5、7或者10毫克/千克.天。例如，在治療或者抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中，適合的口服劑量可以是大約0.01-30毫克/千克.天，例如0.01-大約1、3、5、7、10、15、20、25或者30毫克/千克.天。本發(fā)明化合物可以按照每天1-4次的服法給藥，優(yōu)選的是每天1次或者2次。
可以認定，在任何治療應用中需要本發(fā)明化合物的用量不僅隨著所選的特定化合物或者組合物而變化，而且還隨著給藥線路、待治療病癥的性質(zhì)、病體的年齡與病癥而變化；在專業(yè)醫(yī)師的慎重考慮下可以最終獲得所需的用量。
本發(fā)明組合物與治療組合可以與各種藥用賦形劑組合給藥，其中包括如上文所述的穩(wěn)定劑、載體和/或膠囊配方。
本發(fā)明的水基組合物包括溶解或者分散在藥用可接受載體或者水介質(zhì)中有效用量的本發(fā)明化合物。
“藥用或者藥理可接受的”包括，適當給藥動物、或者人類患者時，沒有產(chǎn)生副反應、過敏性反應或者其它不利反應的分子實體和組合物?！八幱每山邮茌d體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲與吸收延遲劑等。對于藥用活性物質(zhì)此類介質(zhì)與試劑的應用在本領域眾所周知。除了任何常規(guī)介質(zhì)或者試劑與活性成份都不相容的情況外，可以設計在治療組合物中活性成份的應用。還可以將輔助活性成份加入本發(fā)明的組合物中。
對于人類給藥，制劑應當達到美國食品及藥物管理局要求的無菌、致熱原性、普遍安全、與純度的標準。
通常，本發(fā)明的組合物與組合治療可以制備成非腸道給藥，例如制備成通過靜脈內(nèi)線路、肌肉內(nèi)線路、皮下線路、內(nèi)部線路、或者甚至腹膜內(nèi)線路注射。根據(jù)本申請公開的內(nèi)容，制備含有本發(fā)明組合物或者活性成份的水基組合物對于本領域技術人員眾所周知。此組合物可以制備成可注射的水溶液或者懸液；還可以制備成適合在注射前添加液體制成溶液或者懸液的固體形式；并且制劑還可以經(jīng)過乳化處理。
適合注射應用的藥用形式包括無菌水溶液或者懸液；含有芝麻油、花生油或者水基丙二醇的配方；即時制備無菌注射溶液或者懸液的無菌粉末。在所有情況下各種形式必須是無菌的，必須具有易于注射的流動性。在制備與儲存條件下藥用形式必須穩(wěn)定，必須受到保護以耐受微生物(例如細菌與真菌)的污染作用。
可以在適當混合表面活性劑(例如羥丙基纖維素)的水中制備作為游離堿或者藥用可接受鹽、活性化合物的溶液。還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其混合物和油類中制備懸液。在儲存與應用的常規(guī)條件下，這些制劑含有抑制微生物生長的保存劑。
通常，本發(fā)明的治療或者藥用組合物含有溶解或者分散在藥用可接受介質(zhì)的組合治療各種成分的有效用量。藥用可接受介質(zhì)或者載體包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲與吸收延遲劑等。對于藥用活性物質(zhì)此類介質(zhì)與試劑的應用在本領域眾所周知。還可以將輔助活性成份加入本發(fā)明的治療組合物中。
根據(jù)本申請公開的內(nèi)容，藥用或者藥理組合物的制備對于本領域技術人員眾所周知。通常，此類組合物可以制備成可注射的水溶液或者懸液；注射前適合溶解或者分散在液體中的固體形式；用于口服給藥的片劑或者其它固體形式；當前使用的任何其它形式，其中包括乳劑、洗劑、口腔清洗劑、吸入劑等。
通過將所需用量的活性化合物加入含有上述列舉各種其它成分的適當溶劑中，然后，過濾滅菌制成無菌的注射溶液。通常，通過將各種滅菌活性成分加入含有基本分散介質(zhì)與來自上述列舉所需其它成分的無菌載體。對于用于制備無菌注射溶液的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是由前述的其無菌過濾溶液產(chǎn)生活性成分外加其它所需成分的真空干燥技術和冷凍干燥技術。
還可以設計制備用于肌肉內(nèi)注射的更加濃縮的溶液、或者高濃度溶液。在這方面，優(yōu)選的是使用二甲亞砜(DMSO)作為溶劑，從而造成極迅速的滲入，向小區(qū)域輸送高濃度的活性化合物或者試劑。
外科醫(yī)生、醫(yī)師、或者衛(wèi)生保健工作者使用無菌配方，例如鹽基洗劑，消毒手術區(qū)的特殊區(qū)域，也是特別有效的。根據(jù)本發(fā)明治療配方還可以重新構成為漱口藥的形式，或者與抗真菌劑結合。吸入劑的形式也是可以預見的。還可以適合局部給藥的形式(例如乳膏和洗劑)制備本發(fā)明的治療配方。
在此類溶液中使用的適當保存劑包括氯芐烷銨、氯化芐乙銨、三氯叔丁醇、硫柳汞等。適合的緩沖液包括硼酸、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、硼酸鈉和硼酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸二氫鈉等；用量應保持緩沖液的PH值6-8，優(yōu)選的是PH7-7.5。適合的張度劑有葡聚糖40、葡聚糖70、葡萄糖、甘油、氯化鉀、丙二醇、氯化鈉等；確保眼用溶液的氯化鈉當量范圍在0.9±0.2％。適合的抗氧化劑和穩(wěn)定劑包括亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲等。適合的濕潤劑和澄清劑包括聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和四丁酚醛。適合的粘度增強劑包括葡聚糖40、葡聚糖70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲丙基纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、凡士林油、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羧甲基纖維素等。
基于配方，治療劑可以與藥劑配方相容的方式給藥，以致使其用量具有藥理學效力。此配方易于以各種藥劑形式給藥，例如上文所述的注射溶液類型，而且還可以采用藥物釋放膠囊等形式。
在本文中，待給藥活性成分的數(shù)量與組合物的體積取決于待治療的宿主動物。給藥所需活性化合物的精確用量取決于專業(yè)人員的判斷，并且為每個病體所特有。
通常，使用分散活性化合物所需組合物的最小體積。適當?shù)慕o藥過程也是多變的，但是以下列過程為代表首先，給藥化合物，然后，監(jiān)測用藥效果，接著，在另一個時間間隔內(nèi)以進一步控制的劑量給藥。例如，對于非腸道給藥如果需要，制備適當?shù)木彌_、等滲水溶液，用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或者甚至腹膜內(nèi)給藥。將一種藥劑溶解在1毫升等滲氯化鈉溶液中，可以加入1000毫升下皮松解液中，或者在輸注適當位置注射(參見例如，《雷明登藥物科學》第15版，第1035-1038頁和第1570-1580頁)。
在特定
具體實施例方式
中，可以口服給藥活性化合物?？梢哉J定，試劑通常耐受消化酶的蛋白水解作用，或者已經(jīng)獲得了耐受性。可以認定，此類化合物包括化學設計試劑或者改性試劑；右旋肽；在緩釋膠囊中避免肽酶和脂酶降解的肽與微脂體配方。
藥用可接受鹽包括由無機酸形成的酸式鹽，例如鹽酸鹽或者磷酸鹽；或者由有機酸形成的酸式鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽等。帶有游離羧基基團形成的鹽可以來源于無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、或者氫氧化鐵；以及有機堿，例如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等。
載體也可以是溶劑或者懸液介質(zhì)，其中包括例如水、乙醇、聚醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)，及其適當?shù)幕旌衔锱c植物油類。例如，通過使用涂層例如卵磷酯，在分散的情況下通過保持所需的顆粒尺寸，或者通過使用表面活性劑，可以維持適當?shù)牧鲃有?。利用各種抗菌劑與抗真菌劑可以抑制微生物的作用，例如對羥苯甲酸酯，三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在一些情況下優(yōu)選含有等滲劑，例如蔗糖、氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實現(xiàn)注射組合物的延時吸收。
通過將所需用量的活性化合物加入含有上述列舉各種其它成分的適當溶劑中，然后，過濾滅菌制成無菌的注射溶液。通常，通過將各種滅菌活性成分加入含有基本分散介質(zhì)與來自上述列舉所需其它成分的無菌載體。對于用于制備無菌注射溶液的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是由前述的其無菌過濾溶液產(chǎn)生活性成分外加其它所需成分的真空干燥技術和冷凍干燥技術。
還可以設計制備用于肌肉內(nèi)注射的更加濃縮的溶液、或者高濃度溶液。在這方面，優(yōu)選的是使用二甲亞砜(DMSO)作為溶劑，從而造成極迅速的滲入，向小區(qū)域輸送高濃度的活性化合物或者試劑。
基于配方，治療劑可以與藥劑配方相容的方式給藥，以致使其用量具有藥理學效力。此配方易于以各種藥劑形式給藥，例如上文所述的注射溶液類型，而且還可以采用藥物釋放膠囊等形式。
對于水溶液的非腸道給藥，例如如果需要，溶液應當接受適當?shù)木彌_處理，并且液體稀釋劑首先賦予充足鹽水或者葡萄糖的等滲性。這些特殊水溶液特別適合靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥和腹膜內(nèi)給藥。就此而論，根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，可以使用的無菌水介質(zhì)對于本領域技術人員眾所周知。
除了配制為非腸道(例如靜脈內(nèi)或者肌肉內(nèi)注射)給藥的化合物外，其它藥用可接受形式包括，例如口服給藥的片劑或者其它固體形式；微脂體配方；緩釋膠囊；和當前使用的任何其它形式，其中包括乳劑。
適合其它給藥方式的其它配方包括栓劑。對于栓劑，常規(guī)的粘合劑與載體可以包括，例如聚烷二醇或者甘油三酸酯；此類栓劑可以由混合物形成，該混合物含有0.5-10％的活性成分，優(yōu)選的是1-2％。
口服配方含有此類常規(guī)使用的賦形劑，例如藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物可以采取溶液、懸液、片劑、丸劑、膠囊、持續(xù)釋放配方或者粉劑的形式。
在限定的具體實施方式
中，口服藥用組合物可以含有惰性稀釋劑或者可同化食用載體，或者口服藥物組合物包裹在堅硬或者柔軟外殼明膠膠囊中，或者口服藥物組合物壓縮成片劑，或者口服藥用組合物直接混合在膳食食物中。對于口服治療給藥，活性化合物可以賦形劑結合，并且以可吸收片劑、口腔含化片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑等形式給藥。此類組合物與制劑應當含有至少0.1％的活性化合物。當然，組合物與制劑的百分比可以多樣化，通常占到單位重量的大約2-75％，優(yōu)選的是25-60％。在此治療用途組合物中，活性化合物的用量是可以得到適當劑量的用量。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等可以含有下列物質(zhì)粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉蜀黍淀粉、或者明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖、或者可以添加的糖精，或者調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油、或者櫻桃香料。當藥劑單元形式是膠囊時，除了上述類型的材料外還可以含有液體載體。采用各種其它材料做為涂層，還可用于修改藥劑單元的物理形狀。例如，片劑、丸劑、或者膠囊可以由蟲膠、蔗糖或者兩者涂布。酏劑的糖漿可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為保存劑的甲基和丙基對羥苯甲酸酯、染料與調(diào)味劑，例如櫻桃或者橙香料。
本發(fā)明的藥用組合物可以固體、半固體或者液體藥用制劑的形式使用，其中含有作為活性成分的一種或者多種本發(fā)明化合物，以及適合外部、腸內(nèi)、非腸道應用的有機或者無機載體或者賦形劑。例如，活性成分可以與常規(guī)的無毒藥用可接受載體混合，獲得片劑、彈丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑、懸液、與適合使用的任何其它形式?？梢允褂玫妮d體有固體、半固體或者液體形式的水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、膠體硅、土豆淀粉、尿素、適合制備制劑使用的其它載體；另外還可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料。藥用組合物含有用量足以針對疾病的過程或者癥狀產(chǎn)生所需效果的活性目標化合物。
為了制備固體組合物，例如片劑，主要活性成分與藥用載體混合，例如常規(guī)的片劑成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或者樹脂；并且與其它藥用稀釋劑混合，例如水，生成處方設計的固體組合物，其中含有本發(fā)明化合物或者其無毒藥用可接受鹽的同質(zhì)混合物。當這些處方設計組合物被稱為同質(zhì)時，意味著活性成分均勻分散全部組合物中，以致此組合物已經(jīng)可以分成相等效力的藥劑單元形式，例如片劑、丸劑、和膠囊。然后，這些處方設計的固體組合物可以分為上述類型的藥劑單元形式，其中含有大約0.1-500毫克本發(fā)明活性成分。新型組合物的片劑或者丸劑可以被涂布，或者混合以提供具有長時間作用優(yōu)點的藥劑形式。例如，片劑或者丸劑可以含有內(nèi)藥劑與外藥劑成分，后者采用包裹前者的外殼形式。兩種成分可以由腸衣層分開，該腸衣層在胃中起到抗崩解的作用，并且使內(nèi)成分完整地進入十二指腸或者延遲釋放。對于此類腸衣層或者涂層可以使用多種材料，此類材料包括多種聚合酸、聚合酸與下列材料的混合物，例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。
本發(fā)明組合物的液體形式可以合并用于口服給藥；注射給藥的液體形式包括水溶液、香味適合的糖漿劑、水基懸液或者油基懸液、含有可接受油類的乳狀液，例如棉籽油、麻油、椰子油、或者花生油，或者含有適合靜脈內(nèi)給藥的溶解劑或者乳化劑的乳狀液，以及酏劑和相似的藥用載體。適用于水基懸液的分散劑或者懸浮劑包括合成與天然的樹脂，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮或者明膠。
用于吸入劑或者吹入劑的組合物含有分布在藥用可接受水溶劑或者有機溶劑的溶液與懸液或者其混合物，以及粉末。液體或者固體組合物可以含有上文所列適合的藥用可接受賦形劑。對于局部效果或者系統(tǒng)效果，優(yōu)選的是通過口或鼻呼吸給藥組合物?？梢岳枚栊詺怏w噴灑優(yōu)選無菌藥用可接受溶劑中的組合物。可以從噴灑裝置直接吸入噴灑溶液，或者將噴灑裝置連接到面罩、帳篷、或者間斷性正壓呼吸機上。從以適當方式輸送制劑的裝置，優(yōu)選采用口腔或者鼻腔方式，給藥溶液、懸液或者粉劑組合物。
為了治療上述的臨床癥狀與疾病，通過吸入劑噴射可以口腔、局部、非腸道方式給藥本發(fā)明化合物；或者采用含有常規(guī)非毒性藥用可接受載體、輔劑、賦形劑的藥劑單位制劑，直腸給藥本發(fā)明化合物。文中所用名詞“非腸道”包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射、或者輸注技術。
以下列實施例說明本發(fā)明化合物的制備方法。給出下列實施例的目的在于說明本發(fā)明，而不在于限制本發(fā)明的保護范圍與權益。
具體實施例方式
合成芳基哌嗪基磺酰胺化合物按照下列方案合成本發(fā)明的芳基哌嗪基磺酰胺化合物。
方案1 R1＝CH3，CH3CH2，F(xiàn)R2＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，c-C3H5R3，R4＝NO2，CH3O，CH3CH2O，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)3C，(CH3)2CH，H
方案2 R1＝CH3，CH3CH2，F(xiàn)R2＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)3C，(CH3)2CH，c-C3H5，c-C4H7，c-C5H9，c-C6H11，c-C6H11CH2R3＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)3C，(CH3)2CH，c-C3H5，c-C4H7，c-C5H9，c-C6H11，c-C6H11CH2
方案3 R1，R2＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，R3＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5
方案4 R1＝CH3，CH3CH2，F(xiàn)R2＝CH3，CH2CH3，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)3C，(CH3)2CHCH2，c-C3H5
方案5
方案6 R1，R2＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，
方案7 方案8 R1＝CH3，CH3CH2，F(xiàn)R2＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)3C，(CH3)2CH，c-C3H5，c-C4H7，c-C5H9，c-C6H11，c-C6H11CH2R3＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)3C，(CH3)2CH，c-C3H5，c-C4H7，c-C5H9，c-C6H11，c-C6H11CH2
方案9 R1＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，R2，＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，
方案10 R1＝H，F(xiàn)，CH3，CH3CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，R2＝H，CH3，CH3CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2X，Y＝CH，N R1＝H，F(xiàn)，CH3，CH3CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，X，Y ＝CH，N
方案12 R1＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，R2＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，R3，R4＝NO2，CH3O，CH3CH2O，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)3C，(CH3)2CH，H，
方案13 R1＝CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，R2＝H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，(CH3)2CH，(CH3)2CHCH2，(CH3)3C，c-C6H11CH2，c-C6H11，c-C5H9，c-C4H7，c-C3H5，X，Y＝CH，N制備1 在氮氣環(huán)境下向含有氨基醇1(1.0克，11.0毫摩爾)的冰冷卻無水二氯甲烷溶液加入Et3N(6.1毫升，44.0毫摩爾)，接著，加入甲苯磺?；?5.3克，28.0毫摩爾)。在0℃下攪拌混合物3個小時后，使用NaHCO3冷水溶液(15毫升)驟停反應，接著，用水(3×15毫升)清洗有機相。有機層經(jīng)過MgSO4干燥并過濾，然后，在減壓條件下去除溶劑，獲得棕紅色殘留物。所獲得的粗制材料無需進一步提純，可用于下一步驟。
實施例1 在室溫氮氣環(huán)境下攪拌含有1-(3-硝基-苯基)-哌嗪(3.4克，16.4毫摩爾)、制備4-甲基苯磺酸1，4-(甲苯磺酰基氨基)丁酯的產(chǎn)物(7.8克，19.6毫摩爾)、三乙基胺(2.4克，23.7毫摩爾)混合物的THF或者CH3CN溶液(500毫升)48小時。然后，使用二氯甲烷稀釋反應混合物，接著，使用10％碳酸鈉水溶液(2×200毫升)與水(2×200毫升)清洗，再經(jīng)過硫酸鈉干燥。去除硫酸鈉后，在減壓條件下蒸干溶劑。接著，采用快速硅凝膠色譜法，使用二氯甲烷-甲醇(100∶2)做為洗脫劑，提純剩余物，獲得5.4克(產(chǎn)率76％)標題化合物，4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.747.66(m，4H)，7.40(t，1H)，7.29(d，2H)，7.22-7.20(m，1H)，3.34-3.2(m，4H)，2.99(t，1H)，2.63-2.61(m，4H)，2.42(s，3H)，2.39(t，2H)，1.61-1.59(m，4H)；MS(APCI)m/z 433(MH+；100％)實施例2
室溫下向含有實施例1產(chǎn)物(150毫克，0.35毫摩爾)的二氯甲烷溶液(0.5毫升)加入2毫升2M鹽酸乙醚溶液。過濾收集沉淀物，再使用乙醚清洗，接著，在真空下干燥過夜，得到實施例1產(chǎn)物的鹽，一種白色固體產(chǎn)物(168毫克，95％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.83(s，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.51(t，1H)，7.44-7.38(m，3H)，4.00(d，2H)，3.69(m，2H)，3.30-3.15(m，6H)，2.90(t，2H)，2.42(s，3H)，1.88(m，2H)，1.59(m，2H)；MS(APCI)m/z 433(MH+；100％)制備2 在-10℃下向含有氯化錫(3.5克，18.5毫摩爾)的甲醇(50毫升)與濃縮鹽酸(10毫升)混合溶液加入實施例1產(chǎn)物(800毫克，1.85毫摩爾)溶液。然后，使反應混合物升溫至室溫并攪拌，直至由TLC測定反應完成。接著，加入10％碳酸鈉溶液(200毫升)驟停反應，再使用二氯甲烷(3×200毫升)提取。合并的提取物經(jīng)過硫酸鈉干燥后，在減壓條件下蒸干。接著，采用快速硅凝膠色譜法，使用二氯甲烷-甲醇(100∶2)做為洗脫劑，分離剩余物，獲得標題化合物，3-(4-(4-(甲苯磺?；被?丁基)-哌嗪-1-某基)-苯胺(670毫克，產(chǎn)率90％)。通過氫化以鈀與碳作為催化劑，也可以完成還原反應。此方法獲得了所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(t，1H)，6.41(d，1H)，6.30(s，1H)，6.28(d，1H)，3.65(sb，2H)，3.25-3.22(m，4H)，3.00(t，2H)，2.63-2.61(m，4H)，2.45(s，3H)，2.41(t，2H)，1.64-1.60(m，4H)；MS(APCI)m/z 403(MH+；100％)實施例3 在0℃下向含有制備2產(chǎn)物(31毫克，0.077毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)與吡啶(2毫升)混合溶液加入環(huán)丙烷羰基氯(8.1毫克，0.077毫摩爾)。在室溫下過夜攪拌混合物，然后，在減壓條件下去除揮發(fā)性物質(zhì)。使用二氯甲烷稀釋剩余物，接著，使用10％碳酸鈉水溶液(2×100毫升)與水(2×100毫升)清洗，再經(jīng)過硫酸鈉干燥，然后，采用快速硅凝膠色譜法提純(洗脫劑甲醇與二氯甲烷比率為1∶100)，得到標題化合物，環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺(27毫克，產(chǎn)率75％)。還可以使用酸酐實現(xiàn)?；磻?，獲得所需的產(chǎn)品。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(d，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，6.83(d，1H)，6.65(d，1H)，3.24-3.22(m，4H)，2.96(t，2H)，2.59-2.567(m，4H)，2.40(s，3H)，2.37(t，2H)，1.60-1.48(m，5H)，1.09-1.07(m，2H)，0.86-0.83(m，2H)；MS(APCI)m/z 471(MH+；100％)
實施例4 如實施例2所述，實施例3的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，實施例3的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.73(d，2H)，7.48(s，1H)，7.38(d，2H)，7.23(t，1H)，7.00(d，1H)，6.79(d，1H)，3.83(d，2H)，3.65(d，2H)，3.28-3.10(m，6H)，2.90(t，2H)，2.43(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.78-1.74(m，1H)，1.61-1.56(m，2H)，0.95-0.92(m，2H)；0.87-0.84(m，2H)；MS(APCI)m/z 471(MH+；100％)實施例5 如實施例3所述，制備2的產(chǎn)物與異丁酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-異丁酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(m，1H)，7.25-7.12(m，3H)，6.84-6.82(m，1H)，6.68-6.65(m，1H)，3.27-3.26(m，4H)，2.98-2.95(m，1H)，2.61-2.58(m，4H)，2.553-2.49(m，1H)，2.41(s，3H)，2.40-2.38(m，2H)，1.60-1.58(m，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)；MS(APCI)m/z 473(MH+；100％)實施例6 如實施例3所述，制備2的產(chǎn)物與丁酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(d，2H)，7.36(s，1H)，7.27-7.16(m，4H)，6.87(d，1H)，6.66(d，1H)，3.24-3.22(m，4H)，2.97-2.95(m，1H)，2.58-2.56(m，4H)，2.40(s，3H)，2.37-2.32(m，4H)，1.79-1.73(m，2H)，1.58-1.57(m，4H)，1.01(t，3H)；MS(APCI)m/z 473(MH+；100％)實施例7 如實施例3所述，制備2的產(chǎn)物與2，2-二甲基-丙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71(d，2H)，7.44-7.35(m，1H)，7.29-7.26(m，3H)，7.19(t，1H)，6.82(d，1H)，6.67(d，1H)，3.25(t，4H)，2.96(t，2H)，2.58(t，4H)，2.40(s，3H)，2.36(t，2H)，1.59-1.58(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(APCI)m/z 487(MH+；100％)實施例8 如實施例3所述，制備2的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96(d，2H)，7.60(d，1H)，7.44(m，3H)，7.04(d，1H)，6.88(t，1H)，3.32(t，4H)，3.04(t，2H)，2.68(t，4H)，2.46(s，3H)，2.42(t，2H)，2.28(s，3H)，1.64(m，4H)；MS(APCI)m/z 445.8(MH+；100％)實施例9 如實施例2所述，實施例8的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，實施例8的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.74(d，2H)，7.46(d，1H)，7.40(d，2H)，7.24(t，1H)，6.98(d，1H)，6.80(t，1H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，3.22(m，6H)，2.90(t，2H)，2.42(s，3H)，2.12(s，3H)，1.86(t，2H)，1.58(t，2H)；MS(APCI)m/z 445.8(MH+；100％)實施例10 如實施例3所述，制備2的產(chǎn)物與丙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.30(s，1H)，7.72(d，2H)，7.40(s，1H)，7.32(m，3H)，6.84(d，1H)，6.62(d，1H)，3.26(t，4H)，2.94(t，2H)，2.62(t，4H)，2.40(s，3H)，2.38(m，4H)，1.59(m，4H)，1.24(t，3H)；MS(APCI)m/z 459.4(MH+；100％)實施例11 在0℃下向含有制備2產(chǎn)物(31毫克，0.077毫摩爾)與吡啶(2毫升)混合物的二氯甲烷(5毫升)加入甲烷磺酰氯(0.008毫升，0.10毫摩爾)。在室溫下過夜攪拌混合物，然后，在真空條件下濃縮至干燥。使用二氯甲烷稀釋所得的剩余物，接著，使用碳酸鈉水溶液與水清洗，再經(jīng)過硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后，采用硅凝膠色譜法提純(甲醇與二氯甲烷)，得到36毫克(97％)所需的白色固體產(chǎn)物，N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.71(d，2H)，7.27(d，2H)，7.22(t，1H)，6.81(s，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，3.25(t，4H)，3.01(s，3H)，2.96(t，2H)，2.59(t，4H)，2.41(s，3H)，2.37(t，2H)，1.61-1.57(m，4H)；MS(APCI)m/z 481(MH+；100％)實施例12 如實施例11所述，制備2的產(chǎn)物與丙烷-2-磺酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.72(d，2H)，7.26(d，2H)，7.18(t，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.71-6.67(m，2H)，3.36-3.30(m，1H)，3.24-3.22(m，4H)，2.96(t，2H)，2.59-2.56(m，4H)，2.41(s，3H)，2.36(t，2H)，1.58-1.56(m，4H)，1.38(d，6H)；MS(APCI)m/z 509(MH+；100％)
實施例13 如實施例11所述，制備2的產(chǎn)物與乙烷磺酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.29(d，2H)，7.22(t，1H)，6.83(t，1H)，6.74(d，1H)，6.64(d，1H)，3.30(t，4H)，3.14(q，2H)，2.98(t，2H)，2.67(t，4H)，2.46(t，2H)，2.42(s，3H)，1.62(t，4H)，1.37(t，3H)；MS(APCI)m/z 495.5(MH+；100％)實施例14 如實施例1所述，制備1的產(chǎn)物與1-苯基-哌嗪發(fā)生反應，獲得所需產(chǎn)物，4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.72(d，2H)，7.29-7.24(m，4H)，6.93(d，2H)，6.87(t，1H)，3.21(t，4H)，2.96(t，2H)，2.58(t，4H)，2.39(s，3H)，2.53(t，2H)，1.62-1.54(m，4H)；MS(APCI)m/z 388(MH+；100％)
實施例15 如實施例1所述，制備1的產(chǎn)物與2-哌嗪-1-某基-嘧啶發(fā)生反應，獲得所需產(chǎn)物，4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.36(d，2H)，7.78(d，2H)，7.34(d，2H)，6.52(t，1H)，3.90(t，4H)，3.00(t，2H)，2.54(t，4H)，2.42(s，3H)，2.36(t，2H)，1.60(m，4H)；MS(APCI)m/z 390.2(MH+；100％)實施例16 如實施例2所述，實施例15的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需白色固體產(chǎn)物，實施例15的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)9.28(d，2H)，8.22(br s，1H)，7.92(d，2H)，7.74(t，1H)，7.10(brs，1H)，4.26(t，4H)，3.96(t，4H)，3.34(m，4H)，2.38(s，3H)，1.96(m，4H)；MS(APCI)m/z 390.2(MH+；100％)實施例17
如實施例1所述，制備1的產(chǎn)物與1-吡啶-2-某基-哌嗪發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物，4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20(d，1H)，7.72(d，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.26(d，2H)，6.66-6.23(m，2H)，3.59(t，4H)，2.97(t，2H)，2.56(t，4H)，2.41(s，3H)，2.37(t，2H)，1.60-1.58(m，4H)；MS(APCI)m/z 389(MH+；100％)實施例18 如實施例2所述，實施例17的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，實施例17的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.17-8.08(m，2H)，7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.39(d，2H)，7.15(t，1H)，4.41(m，2H)，3.76(m，4H)，3.33-3.23(m，4H)，2.89(t，2H)，2.43(s，3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)；MS(APCI)m/z 389(MH+；100％)制備3 將含有2-甲氧基-5-硝基-苯基胺(16.8克，0.1摩爾)、重-(2-氯-乙基)-胺鹽酸化物(17.8克，0.1摩爾)與碳酸鉀(69克，0.5摩爾)混合物的氯苯(300毫升)回流48小時，再用水清洗。接著，使用二氯甲烷提取水相。合并有機層，經(jīng)過硫酸鈉干燥，然后，采用快速硅凝膠色譜法提純(甲醇與二氯甲烷)，得到所需的產(chǎn)物，1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(10.7克，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.95(dd，1H)，7.79(d，1H)，6.90(d，1H)，3.98(s，3H)，3.09(s，8H)，1.96(s，1H)；MS(APCI)m/z 238(MH+；100％)實施例19 如實施例1所述，制備3的產(chǎn)物與制備1的產(chǎn)物發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物，N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.97(dd，1H)，7.8(d，1H)，7.74(d，2H)，7.32(d，2H)，6.91(d，1H)，3.98(s，3H)，3.22-3.16(m，4H)，2.99(t，2H)，2.68-2.62(m，4H)，2.44(s，3H)，2.41(t，2H)，1.63-1.58(m，4H)；MS(APCI)m/z 447(MH+；100％)制備4 按照制備1所述，將甲苯磺酰氯與哌啶-4-某基-甲醇發(fā)生反應，獲得所需的化合物，4-甲基苯磺酸(1-甲苯哌啶-4-某基)甲酯；該化合物不需要進一步提純就可以使用。
實施例20 按照實施例1所述，將1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪與制備4的產(chǎn)物發(fā)生反應，獲得所需的化合物，1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.64(d，2H)，7.31(d，2H)，6.90(m，2H)，6.85(d，2H)，3.84(s，3H)，3.80(t，4H)，3.47(d，2H)，3.03(t，2H)，2.54(t，2H)，2.43(s，3H)，2.24(m，2H)，1.80(t，2H)，1.60(m，1H)，1.34(m，4H)；MS(APCI)m/z 444.2(MH+；100％)實施例21 如實施例2所述，將實施例20的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，實施例20的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.82(d，2H)，7.44(m，1H)，7.38(d，2H)，7.16(m，3H)，4.01(t，4H)，3.80(s，3H)，3.78(t，2H)，3.49(d，2H)，3.03(t，2H)，2.41(s，3H)，2.19(m，2H)，1.96(t，2H)，1.63(m，4H)，1.30(m，4H)；MS(APCI)m/z 444.2(MH+；100％)
制備5 如制備1所述，將(4-羥基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯與甲苯磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的化合物；該化合物無需進一步提純，就可以使用。
制備6 如實施例1所述，將制備5的產(chǎn)物與1-(3-硝基-苯基)-哌嗪發(fā)生反應，獲得所需的化合物，4-(4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-某基)丁基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.78(s，1H)，7.67(d，1H)，7.41(t，1H)，7.21(d，1H)，5.21(bs，1H)，3.39-3.21(m，4H)，2.68(m，4H)，2.23(m，2H)，2.17(m，2H)，1.78-1.42(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(APCI)m/z 379(MH+；100％)制備7
在0℃下向含有制備6產(chǎn)物(14.0克，0.037摩爾)的二氯甲烷(100毫升)加入三氟乙酸(10毫升，0.13摩爾)。繼續(xù)攪拌所得溶液2個小時。然后，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。使用二乙醚(100毫升)清洗剩余物。干燥沉淀物，獲得產(chǎn)率90％的產(chǎn)物，4-(4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-某基)丁烷-1-胺(16.85克)。還可以在二氧己烷中使用鹽酸完成反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)10.05(bs，1H)，7.79-7.42(m，4H)，4.07-3.48(m，4H)，3.25(bs，3H)，2.83(m，4H)，2.17(m，2H)，1.99-1.42(m，6H)；MS(APCI)m/z 279(MH+；100％)制備8 在0℃下向含有制備7產(chǎn)物(0.5毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)與三乙基胺(0.75毫摩爾)混合溶液加入環(huán)己基-甲烷磺酰氯(0.5毫摩爾)。在0℃下攪拌混合物2-3小時，然后，在減壓條件下去除揮發(fā)性物質(zhì)。使用二氯甲烷稀釋剩余物，接著，使用10％碳酸鈉水溶液(2×15毫升)與水(2×15毫升)清洗，再經(jīng)過硫酸鈉干燥。在去除溶劑后，采用快速硅凝膠色譜法(2％甲醇/二氯甲烷)提純剩余物，得到標題化合物(75-88％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.45(s，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，6.75(d，1H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，3.28-3.05(m，14H)，1.99-1.39(m，12H)；MS(APCI)m/z 439(MH+；100％)
制備9 如制備2所述，將制備9的產(chǎn)物與氯化錫反應，或者以鈀與碳為催化劑進行氫化反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50(s，1H)，7.11(t，1H)，6.89(d，1H)，6.69(d，1H)，3.85(bs，2H)，3.63(m，2H)，3.35-3.02(m，16H)，2.01-1.44(m，12H)；MS(APCI)m/z 409(MH+；100％)制備10 如實施例3所述，將制備9的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.44(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(t，1H)，6.93(d，1H)，6.70(brs，1H)，6.68(d，1H)，3.27(t，4H)，3.15(t，2H)，2.89(d，2H)，2.46(t，4H)，2.45(t，2H)，2.19(s，3H)，1.99(t，2H)，1.68(m，7H)，1.33-1.02(m，6H)；MS(APCI)m/z 451.3(MH+；100％)
實施例22 如實施例2所述，將制備10的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備10的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.50(t，1H)，7.27(t，1H)，7.02(d，1H)，6.85(d，1H)，3.88(t，2H)，3.74(t，2H)，2.46(t，2H)，2.45(t，2H)，2.98(d，2H)，2.15(s，3H)，1.99(m，6H)，1.68(m，6H)，1.33-1.02(m，7H)；MS(APCI)m/z 451.3(MH+；100％)制備11 如實施例3所述，將制備9的產(chǎn)物與環(huán)丙烷羰基氯在二氯甲烷中反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，環(huán)丙烷羧酸{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.44-7.17(m，2H)，6.82(d，1H)，6.65(d，1H)，3.24(m，4H)，3.05(m，4H)，2.87(m，4H)，2.62(m，4H)，2.41(m，2H)，1.95-1.49(m，13H)，1.38-0.91(m，5H)；MS(APCI)m/z477(MH+；100％)
實施例23 如實施例2所述，將制備11的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備11的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.48(s，1H)，7.27(t，1H)，6.92(d，1H)，6.71(d，1H)，4.84(bs，4H)，3.90(m，2H)，3.68(m，2H)，3.34-3.02(m，15H)，1.95-1.49(m，10H)，1.38-0.91(m，5H)；MS(APCI)m/z 477(MH+；100％)制備12 如制備8所述，將制備7的產(chǎn)物與丙烷-2-磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.81-7.69(m，2H)，7.44-7.22(m，2H)，6.60(sb，1H)，3.44-3.33(m，4H)，3.24-3.13(m，3H)，2.75-2.64(m，4H)，2.58-2.50(m，2H)，1.77-1.70(m，4H)，1.40(d，6H)；MS(APCI)m/z 385(MH+；100％)
制備13 如制備2所述，將制備9的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.04(t，1H)，6.36(d，1H)，6.26-6.21(m，2H)，3.60(sb，2H)，3.22-3.01(m，7H)，2.63-2.61(m，4H)，2.44(t，2H)，1.70-1.64(m，4H)，1.34(d，6H)；MS(APCI)m/z 355(MH+；100％)制備14 如實施例3所述，將制備13的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.32-7.21(m，2H)，6.92(d，1H)，6.71(d，2H)，3.29-3.11(m，7H)，2.67-2.66(m，4H)，2.50-2.48(m，2H)，2.22(s，3H)，1.77-1.66(m，4H)，1.39(d，6H)；MS(APCI)m/z 397(MH+；100％)
實施例24 如實施例2所述，將制備14的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備14的化合物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.50(s，1H)，7.27(m，1H)，7.02(d，1H)，6.84(d，1H)，3.90-3.72(m，4H)，3.41-3.31(m，9H)，2.17(t，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.38(d，6H)；MS(APCI)m/z397(MH+；100％)制備15 如制備8所述，將制備7的產(chǎn)物與2-甲基-丙烷-1-磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。該粗制混合物無需進一步提純，可用于還原。
MS(APCI)m/z 399(MH+；100％)制備16
如制備2所述，將制備15的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，或者以鈀/碳做為催化劑將制備15的產(chǎn)物氫化處理，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.03(t，1H)，6.37-6.34(m，1H)，6.25-6.20(m，2H)，3.21-3.18(m，4H)，3.08(t，2H)，2.85(d，2H)，2.61-2.85(m，4H)，2.42(t，2H)，2.27-2.16(m，1H)，1.68-1.61(m，4H)，1.08(d，6H)；MS(APCI)m/z 369(MH+；100％)制備17 如實施例3所述，將制備16的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.02(t，1H)，6.36(d，1H)，6.24(t，1H)，6.21(d，1H)，3.21-3.18(m，4H)，3.08(t，2H)，2.85(d，2H)，2.61-2.59(m，4H)，2.42(t，2H)，2.27-2.20(m，1H)，1.68-1.61(m，4H)，1.08(d，6H)；MS(APCI)m/z 411(MH+；100％)實施例25 如實施例2所述，將制備17的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備17的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.5(s，1H)，7.22(t，1H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，3.83(d，2H)，3.67(d，2H)，3.28-3.22(m，4H)，3.14-3.05(m，4H)，2.95(d，2H)，2.23-2.15(m，1H)，2.12(s，3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.10(d，6H)；MS(APCI)m/z 411(MH+；100％)制備18 如實施例3所述，將環(huán)己烷磺酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-酰胺與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-{3-[4-(4-環(huán)己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.36(t，1H)，7.28(t，1H)，6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，3.28(t，4H)，3.16(t，2H)，2.86(m，1H)，2.66(t，4H)，2.49(t，2H)，2.21(s，3H)，1.99-1.12(m，14H)；MS(APCI)m/z 437.3(MH+；100％)實施例26 如實施例2所述，將制備18的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備18的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.69(t，1H)，7.42(t，1H)，7.22(d，1H)，7.13(d，1H)，3.78(t，2H)，3.62(t，2H)，3.46(t，2H)，3.01(m，1H)，2.98(t，4H)，2.49(t，2H)，2.19(s，3H)，2.14(t，2H)，1.99-1.12(m，14H)；MS(APCI)m/z 437.3(MH+；100％)制備19 如實施例1所述，將1-(3-硝基-苯基)-哌嗪與甲苯-4-磺酸4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丁酯發(fā)生反應，獲得所需的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.19(dd，1H)，3.47(m，4H)，2.68(m，4H)，2.37(s，3H)，2.23(m，2H)，2.17(m，2H)，1.88-1.45(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(APCI)m/z 393(MH+；100％)制備20 如制備7所述，將制備19的產(chǎn)物與三氟乙酸發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.53(t，1H)，7.25(d，1H)，7.09(d，1H)，4.56(bs，3H)，3.48(m，4H)，2.78(m，4H)，2.27(s，3H)，2.13(m，2H)，1.99-1.45(m，6H)；MS(APCI)m/z 293(MH+；100％)
制備21 如制備8所述，將制備20的產(chǎn)物與環(huán)己基-甲烷磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.35(s，1H)，7.23(t，1H)，6.94(d，1H)，6.81(d，1H)，3.87(m，2H)，3.68(m，2H)，3.25-3.03(m，14H)，2.17(s，3H)，1.96-1.34(m，11H)；MS(APCI)m/z 453(MH+；100％)制備22 如制備2所述，將制備21的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.25(s，2H)，6.937(d，1H)，6.30(d，1H)，3.85(bs，2H)，3.63(m，2H)，3.28-3.05(m，16H)，2.17(s，3H)，1.99-1.39(m，11H)；MS(APCI)m/z 423(MH+；100％)制備23
如實施例3所述，將制備22的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(環(huán)己基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37(s，1H)，7.15(t，1H)，6.98(d，1H)，6.71(d，1H)，3.43-3.25(m，6H)，2.97-1.47(m，30H)；MS(APCI)m/z 465(MH+；100％)實施例27 如實施例2所述，將制備23的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備23的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.42(s，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，6.75(d，1H)，4.84(bs，4H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，3.28-3.05(m，13H)，2.07(s，3H)，1.99-1.15(m，14H)；MS(APCI)m/z 465(MH+；100％)制備24 如制備8所述，將制備20的產(chǎn)物與2-甲基-丙烷-1-磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.26(s，1H)，7.12(t，1H)，6.96(d，1H)，6.77(d，1H)，3.89(m，2H)，3.65(m，2H)，3.29-3.02(m，14H)，2.17(s，3H)，1.97-1.34(m，7H)；MS(APCI)m/z 413(MH+;100％)制備25 如制備2所述，將制備24的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，或者以鈀/碳做為催化劑將制備24的產(chǎn)物氫化處理，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.27(s，1H)，7.13(t，1H)，6.95(d，1H)，6.74(d，1H)，3.95(bs，2H)，3.65(m，2H)，3.29-3.03(m，16H)，2.17(s，3H)，1.99-1.39(m，5H)；MS(APCI)m/z 383(MH+；100％)制備26 如實施例3所述，將制備25的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.47(s，1H)，7.23(t，1H)，6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，3.43-3.25(m，6H)，2.97-1.17(m，26H)；MS(APCI)m/z 425(MH+；100％)
實施例28 如實施例2所述，將制備26的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備26的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.45(s，1H)，7.26(t，1H)，6.97(d，1H)，6.85(d，1H)，4.87(bs，4H)，3.87(m，2H)，3.73(m，2H)，3.38-3.05(m，12H)，2.07(s，3H)，1.99-1.15(m，11H)；MS(APCI)m/z 425(MH+；100％)制備27 如實施例1所述，將制備5的產(chǎn)物與1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪發(fā)生反應，獲得所需的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.02(m，4H)，3.92(s，3H)，3.21(t，6H)，2.76(t，4H)，2.44(t，2H)，1.60(m，4H)，1.41(s，9H)；MS(APCI)m/z 365.5(MH+；100％)制備28
如制備7所述，將制備27的產(chǎn)物與三氟乙酸(TFA)發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.29(m，2H)，6.64(m，2H)，3.90(s，3H)，3.28(t，2H)，3.19(t，2H)，3.01(t，2H)，2.62(t，4H)，2.39(t，2H)，1.55(m，4H)；MS(APCI)m/z 264.3(MH+；100％)實施例29 如制備8所述，將制備28的產(chǎn)物與環(huán)己基-甲烷磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物，C-環(huán)己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.98(m，4H)，3.86(s，3H)，3.10(t，6H)，2.85(d，2H)，2.64(t，2H)，2.49(t，2H)，1.98(m，3H)，1.67(m，8H)，1.26-0.91(m，6H)；MS(APCI)m/z 424.2(MH+；100％)實施例30 如實施例2所述，將實施例29的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，實施例29的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.91(d，1H)，7.48(m，1H)，7.22(d，2H)，3.80(s，3H)，3.52(t，4H)，3.41(t，2H)，2.91(d，2H)，2.89(t，2H)，2.77(t，2H)，2.51(t，2H)，1.62(m，9H)，1.29-0.86(m，6H)；MS(APCI)m/z424.2(MH+；100％)制備29 如制備8所述，將{3-[4-(4-氨基-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-二甲基-胺與環(huán)己基-甲烷磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的化合物，C-環(huán)己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12(t，1H)，6.33(t，2H)，6.30(s，1H)，3.24(t，2H)，3.03(t，2H)，2.92(s，6H)，2.88(d，2H)，2.64(t，4H)，2.44(t，2H)，1.95(m，3H)，1.67(m，8H)，1.32-1.01(m，6H)；MS(APCI)m/z 437.5(MH+；100％)實施例31 如實施例2所述，將制備29的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備29的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.49(t，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，2H)，4.02(t，2H)，3.72(t，2H)，3.70(t，6H)，3.12(s，6H)，3.13(t，2H)，2.95(d，2H)，1.93(m，5H)，1.74(m，4H)，1.44-1.01(m，6H)；MS(APCI)m/z 437.5(MH+；100％)
制備30 如實施例1所述，將制備5的產(chǎn)物與1-吡啶-2-某基-哌嗪發(fā)生反應，獲得所需的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20-8.18(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.66-6.61(m，2H)，5.40(sb，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.16(m，2H)，2.57-2.54(m，4H)，2.40(t，2H)，1.60-1.56(m，4H)，1.43(s，9H)，；MS(APCI)m/z 335(MH+；1OO％)制備31 如制備7所述，將制備30的產(chǎn)物與三氟乙酸(TFA)發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.15-8.13(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.13(d，1H)，6.95(t，1H)，3.92-3.84(m，4H)，3.48-3.40(m，4H)，3.24-3.22(m，2H)，3.00(t，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)；MS(APCI)m/z 235(MH+；100％)制備32
如制備8所述，將制備31的產(chǎn)物與環(huán)己基-甲烷磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的化合物，C-環(huán)己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲烷磺酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.19-8.18(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，6.66-6.61(m，2H)，3.61-3.59(m，4H)，3.10(t，2H)，2.86(d，2H)，2.60-2.58(m，4H)，2.44(t，2H)，1.96-1.92(m，3H)，1.71-1.62(m，7H)，1.30-1.03(m，5H)；MS(APCI)m/z 395(MH+；100％)實施例32 如實施例2所述，將制備32的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備32的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.21-8.17(m，1H)，8.09(d，1H)，7.52(d，1H)，7.18(t，1H)，4.41(d，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.35-3.29(m，4H)，3.12(t，2H)，2.95(d，2H)，1.96-1.90(m，5H)，1.77-1.64(m，5H)，1.42-1.11(m，5H)；MS(APCI)m/z 395(MH+；100％)制備33 如實施例1所述，將二甲基-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-胺與4-氟-苯磺酸1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基酯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物，(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.80-7.77(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，6.33-6.27(m，3H)，3.80(d，2H)，3.14(t，4H)，2.92(s，6H)，2.50(t，4H)，2.27(t，2H)，2.20(d，2H)，1.85(d，2H)，1.50-1.42(m，1H)，1.34-1.27(m，2H)；MS(APCI)m/z 461(MH+；100％)實施例33 如實施例2所述，將制備33的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備33的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.78(sb，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.58(t，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.20-6.90(m，3H)，3.86(d，2H)，3.71-3.34(m，6H)，3.10(m，9H)，2.31(t，2H)，2.03-1.95(m，3H)，1.37-1.30(m，3H)；MS(APCI)m/z 461(MH+；100％)制備34 如實施例1所述，將1-吡啶-2-某基-哌嗪與4-氟-苯磺酸1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基酯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物，1-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.01(d，1H)，7.91(d，1H)，7.77(t，2H)，7.62(d，1H)，7.02(t，2H)，6.95(t，1H)，3.75(t，4H)，3.41(t，2H)，3.22(t，2H)，3.13(t，2H)，2.21(t，2H)，1.77(m，3H)，1.39(m，4H)；MS(APCI)m/z 419.6(MH+；100％)
實施例34 如實施例2所述，將制備34的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備34的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.16(t，1H)，8.08(d，1H)，7.85(t，2H)，7.50(d，1H)，7.36(t，2H)，7.15(t，1H)，3.83(t，4H)，3.35(t，2H)，3.25(t，2H)，3.17(t，2H)，2.36(t，2H)，1.98(m，3H)，1.43(m，4H)；MS(APCI)m/z 419.6(MH+；100％)制備35 如實施例1所述，將1-(3-硝基-苯基)-哌嗪與4-氟-苯磺酸1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基酯發(fā)生反應，獲得所需的化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.81-7.77(m，2H)，7.69-7.63(m，2H)，7.36(t，1H)，7.24-7.15(m，3H)，3.81(d，2H)，3.25-3.22(m，4H)，2.53-2.51(m，4H)，2.30-2.21(m，4H)，1.86-1.83(m，2H)，1.49-1.44(m，1H)，1.35-1.25(m，2H)；MS(APCI)m/z 363(MH+；100％)
制備36 如制備2所述，將制備35的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.81-7.77(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.35(d，1H)，6.24-6.21(m，2H)，3.80(d，2H)，3.60(sb，2H)，3.19(m，4H)，2.39(m，4H)，2.29-2.19(m，4H)，1.85(d，2H)，1.47(m，1H)，1.35-1.28(m，2H)；MS(APCI)m/z 433(MH+；100％)制備37 如實施例3所述，將制備36的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.80-7.76(m，2H)，7.32-7.13(m，5H)，6.78(d，1H)，6.63(d，1H)，3.79(d，2H)，3.14(t，4H)，2.47(t，4H)，2.28-2.10(m，7H)，1.83(d，2H)，1.47-1.43(m，1H)，1.33-1.23(m，2H)；MS(APCI)m/z 457(MH+；100％)
實施例35 如實施例2所述，將制備37的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備37的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.88-7.84(m，2H)，7.48-7.5(sb，1H)，7.37(t，2H)，7.22(t，1H)，6.95(d，1H)，6.77(d，1H)，3.81(t，4H)，3.64(d，2H)，3.26-3.13(m，6H)，2.37(t，2H)，2.11(s，3H)，1.91(d，2H)，1.43-1.37(m，3H)；MS(APCI)m/z 457(MH+；100％)制備38 如實施例1所述，將1-(3-硝基-苯基)-哌嗪與4-氟-苯磺酸4-(4-氟-苯磺酰胺)丁基酯發(fā)生反應，獲得所需的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.85(m，2H)，7.75-7.63(m，2H)，7.22-7.06(m，4H)，3.38(m，4H)，2.95(m，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，1H)，1.61(m，4H)；MS(APCI)m/z 437(MH+；100％)
制備39 如制備2所述，將制備38的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.95(m，2H)，7.45-6.95(m，4H)，6.51-6.19(m，2H)，3.95-2.83(m，8H)，2.65-2.31(m，7H)，1.61(m，4H)；MS(APCI)m/z 407(MH+；100％)制備40 如實施例3所述，將制備39的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.45-7.16(m，4H)，6.81(d，2H)，6.65(d，2H)，3.48(s，1H)，3.28(m，4H)，2.95(m，2H)，2.62(m，5H)，2.35(m，2H)，2.08(s，3H)，1.65(m，4H)；MS(APCI)m/z 449(MH+；100％)
實施例36 如實施例2所述，將制備40的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備40的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.99(m，2H)，7.61-7.45(m，2H)，7.01(d，2H)，6.81(d，2H)，5.01(bs，4H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.45-3.21(m，8H)，2.18(s，3H)，2.01(m，2H)，1.89-1.65(m，4H)；MS(APCI)m/z 449(MH+；100％)制備41 如制備8所述，將1-(3-硝基-苯基)-4-哌啶-4-某基甲基-哌嗪三氟乙酸鹽與丙烷-2-磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.89-7.02(m，4H)，3.90-1.09(m，26H)；MS(APCI)m/z 411(MH+；100％)制備42
如制備2所述，將制備41的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.92-7.10(m，4H)，3.98-1.11(m，26H)；MS(APCI)m/z 411(MH+；100％)制備43 如實施例3所述，將制備42的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.40-6.60(m，4H)，3.99-1.20(m，29H)；MS(APCI)m/z 423(MH+；100％)實施例37 如實施例2所述，將制備43的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50-6.80(m，4H)，4.00-1.25(m，29H)；MS(APCI)m/z 423(MH+；100％)
制備44 如制備8所述，將1-(3-硝基-苯基)-4-哌啶-4-某基甲基-哌嗪三氟乙酸鹽與環(huán)己基-甲烷磺酰氯發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.90-7.20(m，4H)，3.90-0.90(m，32H)；MS(APCI)m/z 465(MH+；100％)制備45 如制備2所述，將制備44的產(chǎn)物與氯化錫發(fā)生反應，獲得所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.79-6.20(m，4H)，4.00-1.00(m，32H)；MS(APCI)m/z 435(MH+；100％)制備46
如實施例3所述，將制備45的產(chǎn)物與乙酰氯在二氯甲烷中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，N-{3-[4-(1-環(huán)己基甲烷磺?；?哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰氨。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.26-6.70(m，4H)，3.79-1.05(m，35H)；MS(APCI)m/z 477(MH+；100％)實施例38 如實施例2所述，將制備46的產(chǎn)物與鹽酸在乙醚中發(fā)生反應，獲得所需的白色固體產(chǎn)物，制備46的產(chǎn)物鹽。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.50-6.79(m，4H)，3.90-1.10(m，35H)；MS(APCI)m/z 477(MH+；100％)實施例39芳基哌嗪磺酰胺化合物的活性按照上述合成方法，制備本發(fā)明的芳基哌嗪磺酰胺化合物，并且測定其活性與選擇性。本發(fā)明化合物包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺鹽酸鹽；環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺；2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-異丁酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；N-[4-(4-聯(lián)苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；C-環(huán)己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；1-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪；C-環(huán)己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；C-環(huán)己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(1-環(huán)己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；環(huán)丙烷羧酸{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺；N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-環(huán)己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(環(huán)己基甲烷磺?；?甲基-胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-胺]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺；N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺；環(huán)丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些化合物是具有活性與選擇性的5-HT1A調(diào)質(zhì)(例如濃度在大約0.1-10μM)。實驗數(shù)據(jù)匯集在表1。人們認為，這些化合物可用做5-HT1A受體調(diào)質(zhì)，例如治療以血清素過量或者缺失為特征的各種臨床病癥，例如5-羥色胺能機能減退或者機能亢進。這類癥狀包括進食障礙、精神分裂癥、神經(jīng)痛、成癮性疾??；強制性障礙、驚恐性障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的性功能障礙、睡眠與食物吸收紊亂、酒精中毒、疼痛、記憶缺乏、單相抑郁癥、胸腺機能障礙、雙相抑郁癥、抗治療抑郁癥、治療疾病過程中的抑郁癥、驚恐性障礙、強制性障礙、進食障礙、社交恐怖癥、月經(jīng)前焦慮障礙，情感障礙，例如抑郁或者更具體地講抑郁癥，例如單發(fā)作式或者復發(fā)性大抑郁障礙和精神抑郁癥，或者雙相性精神障礙，例如雙相I型精神障礙、雙相II型精神障礙和循環(huán)情感性精神障礙；焦慮障礙，例如帶有或者不帶有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、沒有驚恐性障礙的廣場恐怖癥，特異恐怖癥，例如特異動物恐怖癥、社交恐怖癥，應激反應障礙，包括創(chuàng)傷后應激反應障礙和急性應激反應障礙、泛化性焦慮癥；精神分裂癥和其它精神障礙，例如精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、帶有妄想或者幻想的精神障礙；精神錯亂、癡呆、以及健忘和其它認知障礙或者神經(jīng)變性病癥，例如阿耳茨海默氏病、老年癡呆、阿耳茨海默式癡呆、血管性癡呆、和其它癡呆，例如由于人類免疫缺損病毒病癥、頭部外傷、帕金森氏癥、亨延頓氏舞蹈病、皮克氏病、克羅伊費爾特-雅各布病造成的癡呆，或者由多發(fā)性病因造成的癡呆；帕金森氏病和其它外錐體運動失調(diào)，例如藥物導致的運動失調(diào)，例如神經(jīng)阻滯劑導致的帕金森綜合癥、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合癥、神經(jīng)阻滯劑導致的急性張力障礙、神經(jīng)阻滯劑導致的急性靜坐恐怖癥、神經(jīng)阻滯劑導致的遲發(fā)性運動障礙、和藥物導致的姿勢性震顫；使用乙醇、苯異丙胺(或者安非他命類物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑和氣霧噴射劑、尼古丁、類罌粟堿、苯基甘油立定(phenylglycidine)衍生物、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮劑造成的物質(zhì)相關病癥，其中物質(zhì)相關病癥包括依賴與濫用，中毒、脫癮性腦綜合癥、中毒性譫妄、脫癮性譫妄、持久性癡呆、精神障礙、情感障礙、焦慮障礙、性功能障礙和睡眠障礙；癲癇；唐氏綜合癥；脫髓鞘病，例如MS和ALS，和其它神經(jīng)病理疾病，例如周圍神經(jīng)病，例如糖尿病和化學治療導致的神經(jīng)病、治療后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)性或者肋間神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；由急性、慢性腦血管損傷造成的大腦血管病癥，例如腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血或者腦水腫。
表1



為了進一步證實本發(fā)明化合物(例如5-HT1A激動劑)做為5-HT激動劑的適用性，如下文所述，在實驗動物體上實施多種標準實驗，評價本發(fā)明的一種芳基哌嗪磺酰胺化合物，N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)。
實施例40代表性芳基哌嗪磺酰胺化合物在生命體內(nèi)的活性—焦慮與運動活性的鑒定在此實驗中，通過鼠焦慮與運動活性的動物模型評價本發(fā)明化合物，鹽酸N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)。在急性口服給藥后研究此化合物的效果。分別在增高型迷津實驗與應激性引導過熱實驗中，鼠口服給藥的化合物A表現(xiàn)出在行為與生理方面測定的抗焦慮性效果。在應激性引導過熱實驗中化合物A的最高劑量(即20毫克/千克)具有效果，而在增高型迷津實驗中更低劑量(即3毫克/千克)具有效果。這種情況表明，此化合物的不同劑量可以對準應激引導焦慮癥的不同方面。
與參考化合物氯氮卓與丁螺環(huán)酮相反，化合物A在曠場試驗與增高型迷津實驗中缺乏效果，但是沒有影響總運動活性，由此證實化合物A可以在這些模型中表現(xiàn)出優(yōu)選的特定效果。
材料與方法動物在增高型迷津實驗中使用來自Jackson實驗室(Bar，Harbor，緬因州)的年輕成年雄性鼠C57B16/J；在應激性引導過熱實驗、曠場實驗、尾部懸置實驗中使用來自Taconic(Germantown，紐約)的129svev鼠；在強迫游泳實驗中使用來自Jackson實驗室(Bar，Harbor，緬因州)的DBA/2J鼠。所有鼠都是在六周時接收的，并被分配了唯一的識別號碼。所有實驗鼠飼養(yǎng)在配有過濾器頂部聚碳酸酯籠子內(nèi)四支單獨的籠子中，并且通過尾部標記保證同籠鼠的識別。
馴化實驗鼠七天，并隨意配給食物與水。在實驗鼠壽命第八周時啟動研究以前，檢查鼠確保其足夠健康并具有適用性。在研究過程中，保持12小時明亮與12小時黑暗的循環(huán)，并在早晨7點點亮。保持室溫在20-23℃，相對濕度在30-70％。隨意配給固型食物與水。
在每個實驗中將實驗鼠隨機分配到治療組，并以籠子號碼對應。每個治療組包括十只實驗鼠。在曠場試驗與應激性引導過熱實驗以前連續(xù)兩天每天一次地觸摸實驗鼠。無需觸摸增高型迷津實驗的實驗鼠，以增強實驗過程中的應激水平。
藥物下列化合物用于研究實驗化合物鹽酸N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)(1、3和20毫克/千克)(Lot#DC-006-022-L2，C23H38N4O3S2HCl，劑量以毫克鹽表示)。
參考化合物丁螺環(huán)酮(3、10和20毫克/千克，Sigma，Lot#101H0402)
舍曲林鹽酸鹽(5，20毫克/千克，來自輝瑞藥廠的禮品，CP-51974-01，Lot#047451-029-19)氯氮卓(CDP，10毫克/千克，Sigma，Lot#94H1023)將所有化合物溶解在作為載體對照的可注射無菌水中。在實驗當天制備所有的溶液。在所有實驗中按照10毫升/千克體重將化合物A口服給藥(PO)實驗鼠；將除丁螺環(huán)酮以外的所有參考化合物腹膜內(nèi)給藥實驗鼠，在增高型迷津實驗(EPM)與曠場實驗(OF)中將丁螺環(huán)酮口服給藥。在除了尾部懸置(TS)實驗以外的所有實驗中藥物都急性給藥；在尾部懸置實驗中，實驗以前將化合物A連續(xù)三天(包括實驗當天)每天一次給藥。在除應激性引導過熱以外的所有實驗中采用30分鐘的預治療時間，而在應激性引導過熱實驗中實驗以前一小時將化合物給藥實驗鼠。
方法在四十天周期內(nèi)，在上午9:00-下午5:00照明循環(huán)與室溫條件下實施所有的實驗。自動記錄實驗結果并且由微機處理，或者人工處理單個數(shù)據(jù)表、抄錄，再逐項核對。
增高型迷津實驗(EPM)增高型迷津實驗是評價嚙齒動物焦慮的常用實驗。該迷津包括組成十字的兩個閉合通路(長×寬×高15厘米×6厘米×30厘米)與兩個開放通路(6厘米寬×30厘米長)，并帶有方形中心平臺(6×6厘米)。嚙齒動物很自然地恐懼開放空間，趨向于在閉合通路中停留更多時間。抗焦慮劑可以減弱實驗鼠對開放空間的恐懼，增加在開放空間停留的時間。所有可視表面都是由丙烯酸乙烯制成。迷津的每個通路放置在離地板50厘米高的支撐柱上。在開放通道上光強度是大約100勒克斯，在閉合通道上光強度是大約70勒克斯。在實驗以前至少一小時將裝有實驗鼠的飼養(yǎng)籠子(配有食物與水)帶入實驗房間。將實驗鼠放在面對開放通路的增高型迷津中心，實驗一次，一次實驗時間持續(xù)5分鐘。通過攝象機記錄實驗鼠進入開放與閉合通路的次數(shù)以及停留其中的時間，做為衡量焦慮的尺度。實驗后將實驗鼠放回飼養(yǎng)籠中，然后，帶回群養(yǎng)房間。
應激性引導過熱(SIH)鼠具有天然的應激過熱響應，已經(jīng)被設計為應激引導焦慮的尺度(Olivier，Zethof，Ronken和van der Heyden，歐洲期刊《藥理學》1998年第342(2-3)期第177-182頁)。眾所周知，抗焦慮劑可以降低應激過熱響應。此實驗涉及10分鐘內(nèi)相同動物直腸溫度的兩次重復測定。實驗前一天，在周期性照射的前1小時將實驗鼠帶入實驗房間，在隨意配給食物與水的條件下單獨飼養(yǎng)過夜。實驗當天早晨，首先給實驗鼠注射治療化合物或者載體。在給藥后一小時將實驗鼠從飼養(yǎng)籠中取出并保持仰臥姿勢，使用帶有體溫溫度計(Fisher Scientific)的直腸探針，測定直腸溫度。對于每只待檢測的實驗鼠，首先，使用乙醇墊片清洗直腸探針，然后，使用無菌的K-Y凝膠潤滑，緩慢插入實驗鼠的直腸，插入長度大約是3-5毫米。將探針保存在動物直腸內(nèi)大約5秒鐘，或者直到體溫達到穩(wěn)定，接著，記錄下原始的直腸溫度(T1)。立即將實驗鼠放回飼養(yǎng)籠中，在10分鐘后按照與T1相同的步驟采集第二直腸溫度(T2)。最后，將實驗鼠放回飼養(yǎng)籠中并在實驗完成后帶回群養(yǎng)房間。
曠場實驗(OF)曠場活性測定系統(tǒng)(醫(yī)藥聯(lián)合公司)測定總運動活性。在正常光照條件下(400勒克斯)進行實驗。將實驗鼠帶入實驗房間并至少馴化一小時。給藥30分鐘后，將每只鼠放入實驗圍場(長×寬×高27厘米×27厘米×20厘米)，該圍場配有自動監(jiān)視動物活性的紅外線排列。一次測試對比治療的八只實驗鼠。實驗周期持續(xù)40分鐘，然后，在周期結束后將實驗鼠放回飼養(yǎng)籠中。此實驗的關鍵測定包括移動(前進的總長度)、直立(垂直活性)、進入中心的次數(shù)，以及在曠場范圍中心區(qū)域停留時間的百分比。
統(tǒng)計分析通過將實驗化合物治療組與載體對照組、或者參考治療組相比，分析所有的數(shù)據(jù)。如果適當，采用方差分析以及后續(xù)的費歇爾氏推證實驗(Fisher’s post-hoc test)，進行統(tǒng)計分析。小于0.05的P被認為是顯著不同。數(shù)據(jù)以平均值和對應平均值的標準錯誤(s.e.m)表示。
實驗結果增高型迷津實驗當測定出實驗鼠在開放通路停留時間增多并且進入開放通路次數(shù)增多的同時(圖1和2)，參考化合物氯氮卓與實驗物質(zhì)化合物A表現(xiàn)出抗焦慮性效果。請注意，在圖1中與載體給藥相比，進入開放通路的比率增加代表了抗焦慮性效果。*P＜0.05對應載體治療組(水)。方差分析展示了治療的主要顯著效果(p＝0.0029)。成對比較的費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，抗焦慮性參考化合物氯氮卓，而不是丁螺環(huán)酮，顯著增加了進入開放通路的百分率(p＝0.011)，一種與氯氮卓臨床抗焦慮性作用一致的效果。3毫克/千克劑量的化合物A誘導了顯著的抗焦慮性效果(p＝0.039)。更高劑量的化合物A(10和20毫克/千克)表現(xiàn)出相似的趨勢，但是沒有達到統(tǒng)計的顯著性(分別為p＝0.279和p＝0.074)。在圖2中與載體治療相比，開放通路停留時間代表了抗焦慮性效果。*P＜0.05對應載體治療組(水)。方差分析展示了治療的主要顯著效果(p＝0.04)。成對比較的費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，抗焦慮性參考化合物氯氮卓產(chǎn)生了開放通路停留時間近乎顯著的增長(p＝0.0554)；丁螺環(huán)酮沒有產(chǎn)生效果。3毫克/千克劑量的化合物A誘導了顯著的抗焦慮性效果(p＝0.048)。更高劑量的化合物A(10和20毫克/千克)表現(xiàn)出相似的趨勢，但是沒有達到統(tǒng)計的顯著性(分別為p＝0.467和p＝0.543)。
然而，在增高型迷津實驗中丁螺環(huán)酮未能產(chǎn)生顯著的抗焦慮性效果。文獻中已經(jīng)報道了丁螺環(huán)酮效果的缺失?；衔顰的抗焦慮性效果具有獨特性，當測定對于進入閉合通路數(shù)量、或者進入閉合與開放通路總數(shù)量缺乏效果時(圖3和4)，該化合物沒有影響總運動活性。在圖3中，*P＜0.05對應載體治療組(水)。方差分析展示了治療的顯著效果(p＝0.0028)。成對比較的費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，在20毫克/千克劑量下參考化合物丁螺環(huán)酮，而不是氯氮卓或者化合物A，顯著降低了進入閉合通路的數(shù)量(p＝0.0012)。在圖4中請注意，與載體治療相比總進入量的增加或者減少代表了增加的或者減少的運動活性。*p＜0.05，*p＜0.01對應載體治療組(水)。方差分析展示了治療的主要顯著效果(p＝0.0001)。成對比較的費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，與載體(p＝0.021)相比氯氮卓的顯著效果說明了運動活性的輕微增長。更高劑量的丁螺環(huán)酮(20毫克/千克)導致了進入總量的顯著減少(p＝0.0014)?；衔顰沒有改變進入總量。
因此，在此實驗中化合物A沒有影響運動活性。令人感興趣的是，氯氮卓產(chǎn)生了輕微的增長，而高劑量的丁螺環(huán)酮(20毫克/千克)導致了進入總量的減少。
應激性引導過熱當測定出在高檢測劑量(即20毫克/千克)下應激過熱響應降低時，參考化合物丁螺環(huán)酮與化合物A都發(fā)揮了劑量依賴的抗焦慮效果。此效果還伴隨著基礎直腸溫度的變化(圖5-6)。通常，由于此現(xiàn)象與臨床使用的抗焦慮劑一同報道，因此還與抗焦慮性的特效相關。在圖5中，*p＜0.05，*p＜0.01對應載體治療組(水)。方差分析展示了治療的顯著效果(p＝0.0109)。成對比較的后續(xù)費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，丁螺環(huán)酮(20毫克/千克)顯著降低了基礎直腸溫度(p＝0.044)。相似的是，劑量20毫克/千克的化合物A造成了顯著的降低(p＝0.0023)。低劑量的化合物A沒有表現(xiàn)出顯著的效果(1和3毫克/千克化合物A分別為p＝0.808和p＝0.326)。在圖6中請注意，載體治療實驗鼠直腸溫度的升高，以及丁螺環(huán)酮(20毫克/千克；p＜0.05對應載體治療組)與化合物A(20毫克/千克；p＜0.01對應載體治療組)的阻斷效果。方差分析展示了治療的顯著效果(p＝0.0009)。成對比較的后續(xù)費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，丁螺環(huán)酮(20毫克/千克)顯著降低了(p＝0.024)應激性引導過熱。相似的是，劑量20毫克/千克的化合物A導致了顯著的降低(p＝0.0067)。低劑量的化合物A沒有表現(xiàn)出顯著的效果(1和3毫克/千克化合物A分別為p＝0.618和p＝0.2911)。
曠場實驗由測定總移動距離(圖7)、豎立次數(shù)(圖8)、中心移動距離(圖9-11)得出，化合物A沒有改變運動活性。在圖7中，時間軸單位代表了總實驗時間40分鐘內(nèi)的5分鐘間隔。條形圖代表了在40分鐘實驗周期內(nèi)積累的總移動距離。反復測定的方差分析顯示了，對于治療沒有主要的顯著效果(p＝0.2736)。然而，識別出距離與治療之間顯著的相互作用(p＜0.0001)。成對比較的后續(xù)費歇爾氏推證實驗(Fisher’s PLSD)表明，與水治療對照相比沒有顯著的差別。在圖8中，方差分析沒有表現(xiàn)出治療的顯著效果(p＝0.087)。與減少豎立次數(shù)的丁螺環(huán)酮相反，任何劑量的化合物A沒有顯著改變垂直活性。在圖9中，方差分析沒有表現(xiàn)出治療的主要顯著效果(p＝0.923)。這些實驗結果表明，丁螺環(huán)酮與化合物A都不能改變中心移動距離的百分比。在圖10中，方差分析沒有表現(xiàn)出治療的主要顯著效果(p＝0.834)。這些實驗結果表明，丁螺環(huán)酮與化合物A都不能改變中心移動距離的百分比。在圖11中，時間軸單位代表了總實驗時間40分鐘內(nèi)的5分鐘間隔。條形圖代表了在40分鐘實驗周期內(nèi)積累的總移動距離。反復測定的方差分析沒有顯示出治療的主要顯著效果(p＝0.492)或者時間與治療之間的相互作用(p＝0.659)。這些實驗結果表明，丁螺環(huán)酮與化合物A都沒有改變穿過區(qū)域活性(在周圍與中心之間)。
討論表2

本實驗條件下，實驗鼠口服給藥的化合物A表現(xiàn)出，分別由增高型迷津實驗與應激性引導過熱實驗測定出行為與生理的抗焦慮效果。在應激性引導過熱實驗中最高劑量(即20毫克/千克)的化合物A具有效果，而在增高型迷津實驗中更低劑量(即3毫克/千克)的化合物A具有效果。上述情況說明，不同劑量的化合物A可以對準應激性引導焦慮癥的不同方面。在特定條件下實施的其它研究中，例如尾部懸置實驗與強迫游泳實驗，化合物A沒有表現(xiàn)出抗抑郁特性。
與參考化合物氯氮卓與丁螺環(huán)酮相反，盡管在曠場實驗與增高型迷津實驗中缺乏效果，但是化合物A沒有改變總運動活性，由此說明在這些模型中化合物A可以表現(xiàn)出優(yōu)選的特效作用。
總之，這些實驗結果說明，在使用的實驗條件下化合物A表現(xiàn)出顯著的抗焦慮性效果。
實施例41代表性芳基哌嗪基磺酰胺化合物在生命體內(nèi)的活性—超運動活性評價在此實驗中以1和20毫克/千克劑量口服給藥的本發(fā)明化合物，鹽酸N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)，降低了缺損鼠表現(xiàn)出的超運動活性。該效果與d-苯丙胺表現(xiàn)出的效果相似?？傊?，這些實驗結果顯示，在使用的實驗條件下化合物A可以使機能亢進正?；?。
由于其自發(fā)高水平的機能亢進，變異缺損鼠被認為是注意力缺陷機能亢進障礙(ADHD)的動物模型。實際上，機能亢進綜合癥被認為是大部分診斷為學習無能兒童的原因，因此，人們已經(jīng)廣泛關注兒童機能亢進的原因與治療。
變異缺損鼠表現(xiàn)出缺失變異導致的極度自發(fā)的運動機能亢進。這類缺失涵蓋許多基因，其中包括編碼突觸小體相關蛋白-25(SNAP-25)的Snap，突觸小體相關蛋白-25是一種涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放的神經(jīng)末端蛋白。在1996年，Hess等人證實了，苯丙胺，一種使注意力缺陷障礙兒童機能亢進正?；呐R床使用治療劑，顯著降低了缺損鼠的運動活性，但是增強了對照鼠的活性。當編碼SNAP-25的轉基因嵌入缺損種類修補了Snap缺失時，這些鼠表現(xiàn)的機能亢進獲得了拯救，使修補鼠恢復到正常水平的運動活性。Mill等人(2002年)在相關研究中還證實，突觸小體相關蛋白-25(SNAP-25)可以在注意力缺陷機能亢進障礙的基因病原學中發(fā)揮作用，盡管還需要進一步工作以確認或者否定假說。總而言之，這些實驗結果支持了，使用缺損鼠作為模仿機能亢進的嚙齒動物模型。
在本實驗中，急性口服給藥后測定化合物A的效果。將三種劑量的實驗化合物給藥缺損鼠，并且通過曠場實驗測定其自發(fā)活性。d-苯丙胺做為正向的參考化合物。
材料與方法動物在當前研究中使用的鼠是從Jackson實驗室(Bar Harbor，Maine)購買多對飼養(yǎng)鼠(C3H/HeSnj-Cm)的后代。在測試的48只實驗鼠中，22只是雄性的，26只是雌性的，年齡在12-20周。這些實驗鼠在第21天斷奶，然后，在飼養(yǎng)裝置中每個籠子飼養(yǎng)2-4只同窩鼠，并且保持標準的動物飼養(yǎng)。在群居房間內(nèi)保持12小時照明與12小時黑暗的循環(huán)，并且在上午7:00照明。溫度保持在20-23℃，相對濕度保持在30-70％。實驗鼠可以獲得隨意的固型食物與水。
藥物下列化合物用于研究實驗化合物
鹽酸N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)(1、3和20毫克/千克)(Lot#DC-006-022-L2，C23H38N4O3S2HCl，劑量以毫克鹽表示)。
參考化合物d-苯丙胺(4毫克/千克，Sigma，Lot#60K1909)將所有化合物溶解在作為載體對照的可注射無菌水中。在實驗當天制備所有的溶液。按照10毫升/千克體重將化合物A以及其載體(水)口服給藥(PO)實驗鼠；將參考化合物腹膜內(nèi)給藥(IP)實驗鼠。對于化合物A與載體采用30分鐘的預治療時間，而在實驗以前15分鐘將d-苯丙胺(AMPH)給藥實驗鼠。
方法在連續(xù)2天內(nèi)進行研究，并且在每天上午10:00-下午5:00之間進行動物實驗。在5個治療組與2天實驗之間均勻分配實驗鼠的性別與年齡。每個治療組分配8-10只實驗鼠。自動記錄實驗結果并且由計算機處理。
曠場活性監(jiān)視系統(tǒng)(醫(yī)藥聯(lián)合公司)測定總運動活性。在正常照明(400勒克斯)條件下進行實驗。將實驗鼠帶入實驗房間，使其在給藥后至少有1個小時馴化時間。在給藥后(即，化合物A或者載體給藥后30分鐘，d-苯丙胺給藥后15分鐘)，將每只鼠放入實驗圍場(長×寬×高27厘米×27厘米×20厘米)，該圍場配有自動監(jiān)視動物活性的紅外線排列。一次測試對比治療的八只實驗鼠。實驗周期持續(xù)40分鐘，然后，在周期結束后將實驗鼠放回飼養(yǎng)籠中。此實驗的關鍵測定是移動距離。
統(tǒng)計分析通過將實驗物質(zhì)治療組與載體對照組、或者參考治療組相比，分析所有的數(shù)據(jù)。如果適當，采用方差分析以及后續(xù)的費歇爾氏推證實驗(Fisher’s post-hoc test)，進行統(tǒng)計分析。小于0.05的P被認為是顯著不同。數(shù)據(jù)以平均值和對應平均值的標準錯誤(s.e.m)表示。
實驗結果與載體治療組相比，苯丙胺顯著地降低了運動活性?？傊衔顰也顯著地降低了活性水平。推證分析(post-hoc analysis)表明，只有劑量為1和20毫克/千克的化合物A明顯不同與載體。
時間軸單位代表40分鐘實驗周期內(nèi)的5分鐘間隔。條形圖代表40分鐘實驗周期內(nèi)積累的總移動距離。*p＜0.05對應水治療對照。
討論從上述數(shù)據(jù)可以看出，以劑量1和20毫克/千克口服給藥的化合物A降低了缺損鼠表現(xiàn)出的超運動活性。該效果與d-苯丙胺表現(xiàn)出效果相似。
如實施例3所示，盡管對于正常的C57B16/J鼠和129seve鼠在曠場實驗與增高型迷津實驗中缺乏效果，但是化合物A基本沒有改變總運動活性，因此，該效果未必涉及非特異性的鎮(zhèn)靜效果。
總而言之，這些實驗結果說明，在使用的實驗條件下化合物A使機能亢進正?；虼?，可以認定，化合物A是治療注意力缺陷相關病癥(ADD和ADHD)的有效藥物。
上述實施例證實了本發(fā)明化合物作為5-HT激動劑的適用性，以及在治療文中所述病癥(例如焦慮癥、ADD和ADHD)可預見的有效性。
等價方案本領域技術人員可以認定或者可以確定，對于文中所述的特定方法可以采用常規(guī)實驗與多種等價方案。這類等價方案被認為屬于本發(fā)明的保護范圍，并且涵蓋于本發(fā)明的權利要求書。在不超出權利要求書限定本發(fā)明保護范圍與權益的條件下，可以對本發(fā)明進行各種替換、改變與修飾。其它方面、優(yōu)點、與修飾屬于本發(fā)明的保護范圍。文中所述的所有參考文獻、出版的專利、公開的專利申請通過在此引述將其全部內(nèi)容合并于本文。這些專利、專利申請與其它文獻的適當內(nèi)容、步驟、與方法可以選入本發(fā)明及其具體實施方式
。
權利要求
1.一種下式表示的化合物 其中R1是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、環(huán)烷基或者烷芳基；R2和R3單獨的是氫、低烷基；環(huán)烷基；三鹵甲基；鹵素；-NR4R5，其中R4和R5單獨的是H、O、R6、或者COR6，其中R6可以是低烷基、亞磺酰胺烷基、羥基、氰基、或者是結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)，條件是R2和R3都不是氫；由點劃線結合表示的原子一起形成四、五、六、或者七元環(huán)或者雜環(huán)；Z是N或者C；m是0、1、2、3、4、5、或者6；n是1、2、3、4、5或者6；p是0、1、2、3或者4；及其藥用可接受鹽和/或酯；條件是當p＝0時，R1排除經(jīng)取代或者未經(jīng)取代的芳基，并且R2和R3分別排除苯基、或者烷氧苯基。
2.權利要求1的化合物，其中所得的芳基、吡啶基、嘧啶基、或者吡嗪基基團可以由下列取代基取代低烷基、環(huán)烷基、三鹵甲基、鹵素、結合的五員或者六員環(huán)或者雜環(huán)、硝基、NHCO-烷基、NCO-二烷基、亞磺酰胺烷基、羥基、和氰基。
3.權利要求2的化合物，其中Z原子都是C；R2是硝基、NHCO-烷基、NCO-二烷基、或者氨基烷基；并且R3是H。
4.權利要求3的化合物，其中所述的NHCO-烷基是NHCO-低烷基。
5.權利要求4的化合物，其中所述的NHCO-低烷基是NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2CH3)、或者NHCO-(CH(CH2)2)。
6.權利要求3的化合物，其中R2處于間位位置。
7.權利要求1的化合物，其中所述的低烷基或者烷氧基是(C1-C4)更低的烷基或者烷氧基。
8.權利要求1的化合物，其中所述的環(huán)烷基是(C1-C6)的環(huán)烷基。
9.權利要求1的化合物，其中R1是正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基、或者環(huán)烷基。
10.權利要求9的化合物，其中所述的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基甲基、或者環(huán)己基苯基。
11.權利要求1的化合物，其中m是0。
12.權利要求1的化合物，其中n是3或者4。
13.權利要求1的化合物，其中所述化合物是5-HT受體拮抗劑。
14.權利要求13的化合物，其中所述化合物是5-HT1受體拮抗劑。
15.權利要求14的化合物，其中所述化合物是5-HT1A，B，C，D，E或者F受體拮抗劑。
16.權利要求14的化合物，其中所述化合物是5-HT1A受體拮抗劑。
17.權利要求16的化合物，其中所述化合物在生命體內(nèi)的半壽期是HLM T1/2＞20-90分鐘，剩余未改變的化合物達到100％。
18.一種藥用組合物，其中含有用量足以治療泛化性焦慮癥的權利要求1化合物，以及藥用可接受的載體。
19.一種藥用組合物，其中含有用量足以治療性功能障礙的權利要求1化合物，以及藥用可接受的載體。
20.一種藥用組合物，其中含有用量足以治療帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的權利要求1化合物，以及藥用可接受的載體。
21.一種治療身受病癥折磨病體的方法，其中包括以用量足以治療所述病癥的權利要求1化合物給藥。
22.一種治療5-HT相關病癥的方法，其中包括以有效用量的權利要求1化合物給藥。
23.一種調(diào)節(jié)5-HT受體的方法，其中包括將所述受體與權利要求1化合物相接觸。
24.一種治療泛化性焦慮癥的方法，其中包括將藥用組合物給藥所需的病體，該藥用組合物含有用量足以治療所述泛化性焦慮癥的權利要求1化合物。
25.一種治療泛化性焦慮癥的方法，其中包括診斷病體并且給予病體實施包括藥用組合物的治療，該藥用組合物含有用量足以治療泛化性焦慮癥的權利要求1化合物。
26.一種治療性功能障礙的方法，其中包括將藥用組合物給藥所需的病體，該藥用組合物含有用量足以治療所述性功能障礙的權利要求1化合物。
27.一種治療性功能障礙的方法，其中包括診斷病體并且給予病體實施包括藥用組合物的治療，該藥用組合物含有用量足以治療性功能障礙的權利要求1化合物。
28.一種治療帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的方法，其中包括將藥用組合物給藥所需的病體，該藥用組合物含有用量足以治療所述注意力缺陷障礙的權利要求1化合物。
29.一種治療帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的方法，其中包括診斷病體并且給予病體實施包括藥用組合物的治療，該藥用組合物含有用量足以治療注意力缺陷障礙的權利要求1化合物。
30.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或者酯。
31.一種藥用組合物，其中包括鹽酸4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺。
32.一種藥用組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺，及其藥用可接受鹽和/或者酯。
33.一種藥用組合物，其中包括2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或者酯。
34.一種藥用組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-異丁酰胺，及其藥用可接受鹽和/或者酯。
35.一種藥用組合物，其中包括N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或者酯。
36.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或者酯。
37.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
38.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
39.一種藥用組合物，其中包括N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
40.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
41.一種藥用組合物，其中包括N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
42.一種藥用組合物，其中包括N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
43.一種藥用組合物，其中包括N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
44.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
45.一種藥用組合物，其中包括N-[4-(4-聯(lián)苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
46.一種藥用組合物，其中包括4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
47.一種藥用組合物，其中包括C-環(huán)己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
48.一種藥用組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯基-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
49.一種藥用組合物，其中包括(3-{4-[1-(4-氟代-苯磺?；?-哌啶-4-某基-甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
50.一種藥用組合物，其中包括1-[1-(4-氟代-苯磺?；?-哌啶-4-某基-甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪，及其藥用可接受鹽和/或酯。
51.一種藥用組合物，其中包括C-環(huán)己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
52.一種藥用組合物，其中包括C-環(huán)己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲烷磺酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
53.一種藥用組合物，其中包括N-(3-{4-[1-(4-氟代-苯磺?；?-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
54.一種藥用組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(4-氟代-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
55.一種藥用組合物，其中包括1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯基-4-磺?；?-哌啶-3-某基-甲基]-哌嗪，及其藥用可接受鹽和/或酯。
56.一種下式表示的化合物 其中R1是經(jīng)取代的、或者未經(jīng)取代的芳基、烷基、或者環(huán)烷基；R2是低烷基；環(huán)烷基；或者-NR4R5，其中R4和R5單獨的是H、O、R6、或者COR6，其中R6可以是低烷基；亞磺酰胺烷基；羥基；由點劃線結合表示的原子可以一并考慮形成四、五、六、或者七員環(huán)或者雜環(huán)；Z是N或者C；m是0、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是0、或者1；及其藥用可接受的鹽和/或酯。
57.權利要求56的化合物，其中Z原子都是C；R2是硝基、NHCO-烷基、NCO-二烷基、或者氨基烷基；并且R3是H。
58.權利要求57的化合物，其中所述的NHCO-烷基是NHCO-低烷基。
59.權利要求58的化合物，其中所述的NHCO-低烷基是NHCO-(CH3)、NHCO-(CH2CH3)、NHCO-(CH2CH2CH3)、或者NHCO-(CH(CH2)2)。
60.權利要求57的化合物，其中R2處于間位位置。
61.權利要求56的化合物，其中所述的低烷基或者烷氧基是(C1-C4)更低的烷基或者烷氧基。
62.權利要求56的化合物，其中所述的環(huán)烷基是(C1-C6)的環(huán)烷基。
63.權利要求56的化合物，其中R1是正丁基、仲丁基、異丁基、對-甲苯、對-鹵苯基、或者環(huán)烷基。
64.權利要求63的化合物，其中所述的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、或者環(huán)己基苯基。
65.權利要求56的化合物，其中m是0。
66.權利要求56的化合物，其中n是3或者4。
67.權利要求56的化合物，其中p是1。
68.權利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT受體激動劑。
69.權利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT1受體激動劑。
70.權利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT1A，B，C，D，E或者F受體激動劑。
71.權利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT1A受體激動劑。
72.權利要求56的化合物，其中所述化合物在生命體內(nèi)的半壽期是HLM T1/2＞20-90分鐘，剩余未改變的化合物達到100％。
73.一種組合物，其中包括環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
74.一種組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
75.一種組合物，其中包括N-{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
76.一種組合物，其中包括N-{3-[4-(1-環(huán)己基甲烷磺?；?哌啶-4-某基-甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
77.一種組合物，其中包括環(huán)丙烷羧酸{3-[4-(4-環(huán)己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
78.一種組合物，其中包括N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺?；?-哌啶-4-某基-甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
79.一種組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
80.一種組合物，其中包括N-{3-[4-(4-環(huán)己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
81.一種組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(環(huán)己基甲烷磺?；?甲基-氨基)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
82.一種組合物，其中包括N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
83.一種組合物，其中包括N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-氨基]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
84.一種組合物，其中包括N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
85.一種組合物，其中包括環(huán)丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺，及其藥用可接受鹽和/或酯。
86.一種藥用組合物，其中含有用量足以治療泛化性焦慮癥的權利要求56化合物，以及藥用可接受的載體。
87.一種藥用組合物，其中含有用量足以治療性功能障礙的權利要求56化合物，以及藥用可接受的載體。
88.一種藥用組合物，其中含有用量足以治療帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的權利要求56化合物，以及藥用可接受的載體。
89.一種治療身受病癥折磨病體的方法，其中包括以用量足以治療所述病癥的權利要求56化合物給藥。
90.一種治療5-HT相關病癥的方法，其中包括以有效用量的權利要求56化合物給藥。
91.一種調(diào)節(jié)5-HT受體的方法，其中包括將所述受體與權利要求56化合物相接觸。
92.一種治療泛化性焦慮癥的方法，其中包括將藥用組合物給藥所需的病體，該藥用組合物含有用量足以治療所述泛化性焦慮癥的權利要求56化合物。
93.一種治療泛化性焦慮癥的方法，其中包括診斷病體并且給予病體實施包括藥用組合物的治療，該藥用組合物含有用量足以治療泛化性焦慮癥的權利要求56化合物。
94.一種治療性功能障礙的方法，其中包括將藥用組合物給藥所需的病體，該藥用組合物含有用量足以治療所述性功能障礙的權利要求56化合物。
95.一種治療性功能障礙的方法，其中包括診斷病體并且給予病體實施包括藥用組合物的治療，該藥用組合物含有用量足以治療性功能障礙的權利要求56化合物。
96.一種治療帶有機能亢進、或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的方法，其中包括將藥用組合物給藥所需的病體，該藥用組合物含有用量足以治療所述注意力缺陷障礙的權利要求56化合物。
97.一種治療帶有機能亢進或者不帶有機能亢進注意力缺陷障礙的方法，其中包括診斷病體并且給予病體實施包括藥用組合物的治療，該藥用組合物含有用量足以治療注意力缺陷障礙的權利要求56化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－HT受體激動劑、或者拮抗劑。本發(fā)明公開了治療以5－HT受體直接或者間接介導疾病的式(I)代表新型芳基哌嗪基磺酰胺化合物及其合成與應用。這類病癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如泛化性焦慮癥、ADD/ADH、神經(jīng)損傷、中風、偏頭痛。本發(fā)明還包括了上述化合物的新型中間體和藥用鹽及其制備方法。
文檔編號C07D401/00GK1756551SQ200480005582
公開日2006年4月5日 申請日期2004年2月2日 優(yōu)先權日2003年1月31日
發(fā)明者戴爾·S·德漢奧, 陳東麗, 奧恩·貝克爾, 西爾維婭·諾伊曼, 斯賴伊薩·羅·徹尤庫, 耶爾·瑪安茨, 安厄格·莎阿德恩杜, 莎倫·沙克赫, 亞歷山大·赫費茨, 普拉戴姆納·莫漢蒂, 博厄茲·英巴爾, 默艾夫·菲奇曼, 拉夫?！び鹊掳柭? 什·巴－哈姆 申請人:普雷迪克醫(yī)藥品控股公司