專利名稱：用于治療c型肝炎病毒感染的核苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及用于治療C型肝炎病毒性感染的化合物、組合物和方法。
參考文獻下列公開案以上標(biāo)碼引用于本申請案中1.Chen等人，Med.Assoc.，95(1)6-12(1996)。
2.Cornberg等人，“Hepatitis Ctherapeutic perspectives”，F(xiàn)orum(Genova)，11(2)154-62(2001)。
3.Dymock等人，Antivir.Chem.Chemother.11(2)79-96(2000)。
4.Devos等人，2002年5月7日公告的國際專利申請公開案第WO 02/18404A2號。
5.Sommadossi等人，2001年5月23日公告的國際專利申請公開案第WO01/90121號。
6.Carroll等人，國際專利申請公開案第WO 02/057425號。
7.Seela，F(xiàn).；Steker，H.，Liebigs Ann.Chem.，第1576頁(1983)。
8.Li，N-.S.；Tang，X.-Q.；Piccirilli，J.A.，Organic Letters，3(7)1025(2001)。
上述所有公開案以引用的方式全部并入本文中，其引用程度如同已特定地和個別地將各個公開案以引用的方式全部并入一般。
背景技術(shù)：
C型肝炎病毒(HCV)引起可導(dǎo)致硬化、肝功能衰竭或肝癌和最終死亡的肝損壞性感染。HCV是一種含有約9.4kb單股正鏈RNA基因組的包膜病毒，并且具有30-60nm大小的病毒體。1
HCV是輸血后肝炎和突發(fā)性非A型、非B型肝炎的主要病原體。HCV感染在高比例可能未出現(xiàn)臨床癥狀的慢性感染(和感染性)攜帶者中潛伏很多年。
HCV難以治療并且據(jù)估計全球已有5億人口被感染。目前沒有有效的免疫法，并且C型肝炎僅可通過其它預(yù)防性措施來控制，如改善保健和衛(wèi)生條件和中斷傳播途徑。
目前，用于慢性C型肝炎的唯一可接受的治療是干擾素(INF-α)，并且這需要至少6個月的治療和/或利巴韋林(ribavirin)，這可抑制受感染細(xì)胞中的病毒復(fù)制并且也可改善一些人的肝功能。
IFN-α屬于具有諸如抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗癌活性的特征性生物效應(yīng)的天然存在的小蛋白質(zhì)家族，其是由大部分動物有核細(xì)胞對數(shù)種疾病(尤其是病毒性感染)的反應(yīng)而產(chǎn)生和分泌的。IFN-α是影響細(xì)胞傳達與免疫控制的重要的生長和分化調(diào)節(jié)劑。然而，用干擾素治療HCV具有約25％反應(yīng)率的有限長期功效。另外，用干擾素治療HCV常常伴隨有不利副作用，如疲勞、發(fā)熱、發(fā)冷、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕微禿發(fā)、精神病學(xué)影響及相關(guān)病癥、自身免疫現(xiàn)象及相關(guān)病癥和甲狀腺功能障礙。
利巴韋林(1-β-D-核糖呋喃基-1H-1，2，-4-三唑-3-羧酰胺)是肌苷5′-單磷酸脫氫酶(IMPDH)的抑制劑，它可增強IFN-α在HCV治療中的功效。盡管引入了利巴韋林，但以目前的干擾素-α(IFN)和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)療法仍有多于50％的病患沒有消除此病毒。至此，慢性C型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法已變?yōu)镻EG-IFN加上利巴韋林的組合。然而，對許多患者仍具有明顯副作用，這主要與利巴韋林有關(guān)。利巴韋林在以目前的推薦劑量治療的10-20％患者中導(dǎo)致明顯的溶血作用，并且所述藥物可引起畸胎并具胚胎毒性。
使用其它方法來抗擊所述病毒。這些方法包含(例如)應(yīng)用反義寡核苷酸或核酶來抑制HCV復(fù)制。此外，直接抑制HCV蛋白質(zhì)并干擾病毒復(fù)制的低分子量化合物被認(rèn)為是控制HCV感染的具有吸引力的策略。NS3/4A絲氨酸蛋白酶、核糖核酸(RNA)解螺旋酶、RNA依賴性RNA聚合酶被視為新穎藥物的潛在目標(biāo)。2，3Devos等人4描述嘌呤與嘧啶核苷衍生物和其作為HCV RNA復(fù)制的抑制劑的用途。Sommadossi等人5描述1′，2′或3′-經(jīng)修飾的核苷和其用于治療受HCV感染的宿主的用途。
已知HCV全球傳染程度的事實，強烈需要新穎有效的藥物來治療HCV。本發(fā)明提供用于治療HCV感染的核苷衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對適用于治療哺乳動物中HCV的新穎化合物。具體地說，一方面，本發(fā)明的化合物由以下式I表示 其中R和R1獨立地選自下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；A、B、D和E獨立地選自由下列基團組成的群組＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-羥基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-鹵素、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)和＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)；F選自＞N、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)、＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)和＞C-Y，其中Y選自由氫、鹵基、羥基、烷基硫醚和-NR3R4組成的群組，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R15和R16獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，環(huán)烷基，經(jīng)取代的環(huán)烷基，芳基，經(jīng)取代的芳基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，并且R15和R16與其所附著的氮原子一起可形成雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽；其限制條件為式I化合物不為以下物質(zhì)a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；b)7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶；c)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；d)9-(5′-O-單磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；和e)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
R和R1優(yōu)選不同時為氫。
在其它化合物方面中，本發(fā)明針對一種式IA化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽
其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基；其限制條件為R和R1不同時為氫；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；A、B、D和E獨立地選自由下列基團組成的群組＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-羥基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-鹵素、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)和＞C-(咪唑-2-基)；F選自＞N、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)和＞C-Y，其中Y選自由氫、鹵基、羥基、烷基硫醚和-NR3R4組成的群組，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R15和R16獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，環(huán)烷基，經(jīng)取代的環(huán)烷基，芳基，經(jīng)取代的芳基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，并且R15和R16與其所附著的氮原子一起形成雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，?；?，烷基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IA化合物不為9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
在另一其它化合物方面中，本發(fā)明針對式IB化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、鍵結(jié)至其的氮原子、雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；
W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IB化合物不為以下物質(zhì)a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；b)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；c)9-(5′-O-單磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；和d)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
優(yōu)選R和R1中至少一個不為氫。
在其它化合物方面中，本發(fā)明針對式IC化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，
經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基，其限制條件為R和R1不同時為氫；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IC化合物不為9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-(S-或R-非活性)-羥氨基嘌呤。
在其它化合物方面中，本發(fā)明針對式IC-A化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，
經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；其限制條件為R和R1不同時為氫；R2為-NR3R4，其中R3為氫并且R4為羥基或烷氧基；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基；Z選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，?；?，
磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IC-A化合物不為9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
在其它組合物方面中，本發(fā)明針對式ID化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，
鹵基，羥基，烷基硫醚，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z2選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基，氰基，羧基，羧基酯，酰氨基，1，3-惡唑-2-基，1，3-惡唑-5-基，1，3-噻唑-2-基，咪唑-2-基，
2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基，呋喃-2-基，2H-[1，2，3]三唑-4-基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，酰基，烷基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式ID化合物不為7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
優(yōu)選R和R1中至少一個不為氫。
在其它化合物方面中，本發(fā)明針對式IE化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽
其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z3選自由下列基團組成的群組氫，
鹵基，羥基，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基，氰基，羧基，羧基酯，酰氨基，1，3-惡唑-2-基，1，3-惡唑-5-基，1，3-噻唑-2-基，咪唑-2-基，2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基，呋喃-2-基，2H-[1，2，3]三唑-4-基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，
磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，?；撬狨?，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；優(yōu)選R和R1中至少一個不為氫。
在其它組合物的方面中，本發(fā)明針對式II化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；Y2為CH2、N、O、S、SO或SO2；N與-C(H)b和Y2一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基各自視情況與一個或多個選自由環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的群組的環(huán)狀結(jié)構(gòu)稠合以形成二-或多-稠環(huán)系統(tǒng)(優(yōu)選不多于5個稠環(huán))，而所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)又各自視情況經(jīng)1至4個選自由下列基團組成的群組的取代基取代羥基、鹵基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、硫代烷基、經(jīng)取代的硫代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、氨基和經(jīng)取代的氨基；b是等于0或1的整數(shù)；A、B、D和E獨立地選自由下列基團組成的群組＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-羥基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-鹵素、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)和＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)；F選自＞N、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)、＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)和＞C-Y，其中Y選自由氫、鹵基、羥基、烷基硫醚和-NR3R4組成的群組，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R15和R16獨立地選自由下列基團組成的群組
氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，環(huán)烷基，經(jīng)取代的環(huán)烷基，芳基，經(jīng)取代的芳基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，并且R15和R16與其所附著的氮原子一起可形成雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；優(yōu)選R和R1中至少一個不為氫。
在又一化合物方面中，本發(fā)明針對式IIA化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽
其中R和R1獨立地選自由以下基團組成的組群氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；其限制條件為R和R1不同時為氫；Y2為CH2、N、O、S、SO或SO2；N與-C(H)b和Y2一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基各自視情況與選自由環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的群組的環(huán)狀結(jié)構(gòu)稠合以形成二-或多-稠環(huán)系統(tǒng)(優(yōu)選不多于5個稠環(huán))，而所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)又視情況經(jīng)1至4個選自由下列基團組成的群組的取代基取代羥基、鹵基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、硫代烷基、經(jīng)取代的硫代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、氨基及經(jīng)取代的氨基；b是等于0或1的整數(shù)；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，
膦酸酯，酰基，烷基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基。
在一優(yōu)選實施例中，式I-IE中的R14為氫并且R13選自由烷基和氫組成的群組。
在一優(yōu)選實施例中，式I-IE中的R14為氫并且R13選自由氫、甲基、乙基、正丙基及其類似基團組成的群組。
本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R為氫并且R1選自由甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基及其類似基團組成的群組。
在一優(yōu)選實施例中，在式I化合物中，A為＞CH，B為＞N，D為＞N，F(xiàn)為＞CH或＞C-Y并且E為＞N。
在另一優(yōu)選實施例中，在式I化合物中，A為＞CH，B為＞C-Q，D為＞N，F(xiàn)為＞CH或＞C-Y并且E為＞N，其中Q選自由下列基團組成的群組氫、鹵基、氰基、酰氨基、烷基、烯基、炔基和雜芳基。Q更優(yōu)選為氫、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和惡嗪啶-2-基。
在另一優(yōu)選實施例中，在式I化合物中，A為＞N，B為＞C-Q，D為＞N，F(xiàn)為＞CH或＞C-Y并且E為＞N，其中Q選自由下列基團組成的群組氫、鹵基、氰基、酰氨基、烷基、烯基和炔基。Q更優(yōu)選為氫、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
在一優(yōu)選實施例中，在本發(fā)明化合物中，W為氫、?；蛉姿狨?。
在式I、IB、ID、IE和II化合物中，W2和W3優(yōu)選為氫或?；?。W2更優(yōu)選為氫或?；⑶襑3為氫。尤其優(yōu)選的酰基衍生自如(CH3)2CH(NH2)C(O)-、三甲基乙酰基、乙?；捌漕愃苹鶊F的氨基酸基。
在式II和IIA化合物的一個優(yōu)選實施例中，N與-C(H)b和Y2一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基。所述優(yōu)選基團例舉為2-甲酰氨基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、吖丁啶-1-基、吡咯啉-1-基、1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基等。
包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物包括(例如)下述化合物(包含其醫(yī)藥上可接受的鹽)。


本發(fā)明也針對醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和治療有效量的本發(fā)明化合物或一種或多種此類化合物的混合物。
本發(fā)明還針對治療哺乳動物中HCV的方法，此方法包含對診斷為HCV或有發(fā)展成HCV的危險的哺乳動物投用包含醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和治療有效量的本發(fā)明化合物或一種或多種此類化合物的混合物的醫(yī)藥組合物。
具體實施例方式
本發(fā)明針對用于治療C型肝炎病毒性感染的化合物、組合物和方法。但在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，首先定義以下術(shù)語定義本文所用的“烷基”是指具有1到5個碳原子并且更優(yōu)選具有1到3個碳原子的烷基。所述術(shù)語例舉為如下基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。
“經(jīng)取代的烷基”是指具有1到3個并且優(yōu)選具有1到2個選自由下列基團組成的群組的取代基的烷基烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。
“烷氧基”是指基團“烷基-O-”，其包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等等。
“經(jīng)取代的烷氧基”是指基團“經(jīng)取代的烷基-O-”。
“?；笔侵敢韵禄鶊FH-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代的炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代的環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代的雜芳基-C(O)-、雜環(huán)-C(O)-和經(jīng)取代的雜環(huán)-C(O)-，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基-、炔基、經(jīng)取代的炔基-、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。
“酰氨基”是指基團-C(O)NRR，其中各R獨立地選自由下列基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中各R與氮原子結(jié)合形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。
“酰氧基”是指如下基團烷基-C(O)O-、經(jīng)取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代的芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代的環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經(jīng)取代的雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)-C(O)O-和經(jīng)取代的雜環(huán)-C(O)O-，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基-、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。
“烯基”是指具有2到6個碳原子并且更優(yōu)選具有2到4個碳原子并具有至少1個并且優(yōu)選具有1-2個烯基不飽和位置的烯基。這類基團例舉為乙烯基、烯丙基、3-丁烯-1-基等等。
“經(jīng)取代的烯基”是指具有1到3個，并且優(yōu)選具有1到2個選自由下列基團組成的群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)，其限制條件為任何羥基取代基不附著到乙烯基(不飽和)碳原子。
“炔基”是指優(yōu)選具有2到6個碳原子并且更優(yōu)選具有2到3個碳原子并具有至少1個并且優(yōu)選具有1-2個炔基不飽和位置的炔基。
“經(jīng)取代的炔基”是指具有1到3個并且優(yōu)選具有1到2個選自由下列基團組成的群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。
“氨基”是指基團-NH2。
“經(jīng)取代的氨基”是指基團-NR′R″，其中R′和R″獨立地選自由下列基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R′和R″與其所鍵結(jié)的氮原子結(jié)合起來形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基，其限制條件為R′和R″不同時為氫。當(dāng)R′為氫并且R″為烷基時，經(jīng)取代的氨基有時在本文中稱為烷氨基。當(dāng)R′和R″為烷基時，經(jīng)取代的氨基有時在本文中稱為二烷氨基。
“氨酰基”是指以下基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)經(jīng)取代的烷基、-NRC(O)環(huán)烷基、-NRC(O)經(jīng)取代的環(huán)烷基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)經(jīng)取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)經(jīng)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)經(jīng)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)經(jīng)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)和-NRC(O)經(jīng)取代的雜環(huán)，其中R為氫或烷基，并且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。
“芳基”或“Ar”是指具有6到14個碳原子并具有一個單環(huán)(如，苯基)或多個縮合環(huán)(如，萘基或蒽基)的單價芳族碳環(huán)基，其中縮合環(huán)可為芳族或不為芳族(如，2-苯并惡唑啉酮、2H-1，4-苯并惡嗪-3(4H)-酮-7-基等等)，其限制條件為附著點是在芳族碳原子上。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。
“經(jīng)取代的芳基”是指經(jīng)1到3個并且優(yōu)選1至2個選自由下列基團組成的群組的取代基取代的芳基羥基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇基、硫代烷基、經(jīng)取代的硫代烷基、硫芳基、經(jīng)取代的硫芳基、硫雜芳基、經(jīng)取代的硫雜芳基、硫環(huán)烷基、經(jīng)取代的硫環(huán)烷基、硫雜環(huán)、經(jīng)取代的硫雜環(huán)、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基和經(jīng)取代的雜環(huán)氧基。
“芳氧基”是指基團芳基-O-，其包含(例如)苯氧基、萘氧基等等。
“經(jīng)取代的芳氧基”是指經(jīng)取代的芳基-O-基團。
“芳氧基芳基”是指-芳基-O-芳基。
“經(jīng)取代的芳氧基芳基”是指如上對經(jīng)取代的芳基所定義在一個或兩個芳基環(huán)上經(jīng)1到3個取代基取代的芳氧基芳基。
“羧基”是指-COOH或其鹽。
“羧基酯”是指如下基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代的烷基、-C(O)O芳基和-C(O)O經(jīng)取代的芳基，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基和經(jīng)取代的芳基如本文所定義。
“環(huán)烷基”是指具有3到10個碳原子并具有單個或多個環(huán)狀環(huán)的環(huán)狀烷基，所述環(huán)狀環(huán)包括(例如)金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等等。
“環(huán)烯基”是指4到10個碳原子的環(huán)狀烯基，其具有單個或多個環(huán)狀環(huán)并另外具有至少1個并且優(yōu)選1到2個乙烯系或乙烯基(＞C＝C＜)不飽和的內(nèi)部位置。
“經(jīng)取代的環(huán)烷基”和“經(jīng)取代的環(huán)烯基”是指具有1到5個選自由下列基團組成的群組的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。
“環(huán)烷氧基”是指-O-環(huán)烷基。
“經(jīng)取代的環(huán)烷氧基”是指經(jīng)-O-取代的環(huán)烷基。
“鹵基”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，并且優(yōu)選為氟或氯。
“雜芳基”是指環(huán)中具有1到10個碳原子和1到4個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳族基。所述雜芳基可具有一個單環(huán)(如，吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(huán)(如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述縮合環(huán)可為芳族或不為芳族和/或可含有一個雜原子，其限制條件為附著點穿過芳族雜芳基的一個原子。優(yōu)選雜芳基包含吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基和呋喃基。
“經(jīng)取代的雜芳基”是指經(jīng)1到3個選自由對經(jīng)取代的芳基而定義的取代基的相同群組的取代基取代的雜芳基。
“雜芳氧基”是指基團-O-雜芳基而“經(jīng)取代的雜芳氧基”是指基團-O-經(jīng)取代的雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)狀”或“雜環(huán)烷基”是指具有一個單環(huán)或多個縮合環(huán)的飽和或不飽和基團，其在環(huán)中具有1到10個碳原子和1到4個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子，其中在稠環(huán)系統(tǒng)中，一個或多個環(huán)可為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為附著點穿過所述雜環(huán)。
“經(jīng)取代的雜環(huán)”或“經(jīng)取代的雜環(huán)烷基”指經(jīng)1到3個與對經(jīng)取代的環(huán)烷基而定義相同的取代基取代的雜環(huán)基。
雜環(huán)和雜芳基的實例包含(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲哚滿、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異惡唑、吩惡嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞酰亞氨、1，2，3，4-四氫-異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]塞吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等等。
“雜環(huán)氧基”是指基團-O-雜環(huán)而“經(jīng)取代的雜環(huán)氧基”是指基團-O-經(jīng)取代的雜環(huán)。
“磷酸酯”是指如下基團-OP(O)(OH)2(單磷酸酯)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(二磷酸酯)和-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(三磷酸酯)或其鹽，包含其部分鹽。
“膦酸酯″是指-OP(O)(R)(OH)或-OP(O)(R)(OR)或其鹽包含其部分鹽，其中各R獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、羧酸和羧基酯。
“磺酸酯”是指基團-SO2OR，其中R選自由下列基團組成的群組烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。
“硫醇基”是指基團-SH。
“硫代烷基”或“烷基硫醚”或“硫代烷氧基”是指基團-S-烷基。
“經(jīng)取代的硫代烷基”或“經(jīng)取代的烷基硫醚”或“經(jīng)取代的硫代烷氧基”是指基團-S-經(jīng)取代的烷基。
“硫代環(huán)烷基”是指基團-S-環(huán)烷基而“經(jīng)取代的硫代環(huán)烷基”是指基團-S-經(jīng)取代的環(huán)烷基。
“硫代芳基”是指基團-S-芳基而“經(jīng)取代的硫芳基”是指基團-S-經(jīng)取代的芳基。
“硫代雜芳基”是指-S-雜芳基而“經(jīng)取代的硫代雜芳基”是指基團-S-經(jīng)取代的雜芳基。
“硫雜環(huán)”是指基團-S雜環(huán)而“經(jīng)取代的硫雜環(huán)”是指基團-S-經(jīng)取代的雜環(huán)。
術(shù)語“氨基酸”是指式H2NCH(R7)COOH的α-氨基酸，其中R7為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基或芳基。所述α-氨基酸優(yōu)選為二十種天然存在的L氨基酸中的一種。
術(shù)語“碳水化合物”是指包含2到20個糖質(zhì)單元的寡糖。所采用的特定糖質(zhì)單元不是決定性的并且包含(例如)葡萄糖、半乳糖、N-乙?；咸前贰-乙?；肴樘前?、巖藻糖、唾液酸等的所有天然和合成衍生物。除吡喃糖形式外，本文所描述的所有糖質(zhì)單元中除海藻糖為L形式外其它均為D形式。
術(shù)語“脂質(zhì)”是由(例如)Lehninger，Biochemistry，1970，第189頁及以下頁中所定義的此項技術(shù)中公認(rèn)的術(shù)語，此文獻以引用的方式全部并入本文中。
術(shù)語“肽”是指包含約2到約20個、優(yōu)選約2到約10個、更優(yōu)選約2到約5個氨基酸單元的α-氨基酸的聚合物。
術(shù)語“穩(wěn)定的磷酸酯前藥”是指單-、二-和三-磷酸酯基團，其具有一個或多個側(cè)懸于其上而轉(zhuǎn)化成烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基或經(jīng)取代的芳氧基的羥基。
術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的前藥”是指此項技術(shù)中公認(rèn)的對一個或多個官能團的修改，其中官能團在活體內(nèi)進行新陳代謝以提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物。所述官能團是此項技術(shù)中所熟知的，包含用于羥基和/或氨基取代的酰基、單-、二-和三-磷酸酯的酯，其中一個或多個側(cè)懸羥基已轉(zhuǎn)化成烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳氧基或經(jīng)取代的芳氧基。
“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指一種化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述鹽衍生自此項技術(shù)中熟知的各種有機和無機平衡離子，僅例如，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等等；并且當(dāng)所述分子含堿性官能團時，所述鹽為有機酸或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸、草酸鹽等。
應(yīng)了解以上定義的所有經(jīng)取代的基團中，通過定義本身又可具有取代基的取代基(如經(jīng)取代的芳基，其具有一個經(jīng)取代的芳基作為取代基，而所述取代基本身被一經(jīng)取代的芳基取代，等等)而得到的聚合物不希望包含于本文中。在此類情況下，所述取代基的最大個數(shù)是三。也就是說，上述各定義受到一局限性約束，例如經(jīng)取代的芳基限于-經(jīng)取代的芳基-(經(jīng)取代的芳基)-經(jīng)取代的芳基。
類似地，應(yīng)了解上述定義不希望包括不容許的取代型式(如，經(jīng)5個氟基取代的甲基或乙烯系或炔系不飽和的α位的羥基)。所述不容許的取代型式是技術(shù)人員所熟知的。
一般合成方法本發(fā)明的化合物可一般可通過有機化學(xué)中并且尤其是核苷和核苷酸類似物合成技術(shù)中已知的各種方法制備。用于所述合成的起始物質(zhì)容易從商業(yè)來源獲得或者是已知的，或者可通過此項技術(shù)中已知的技術(shù)來制備。對于制備核苷和核苷酸類似物的概述包含于下文中1)Michelson A.M.，“TheChemistry of Nucleosides and Nucleotides”，Academic Press，紐約，1963；2)Goodman L.，“Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry”，Academic Press，紐約，1974，第1卷，第2章；和第3章)“Synthetic Procedures in Nucleic AcidChemistry”，Zorbach W.& Tipson R.、Wiley編輯，紐約，1973，第1卷和第2卷。
本發(fā)明化合物的合成總體上遵循以下所描述的收斂性或直線性合成路徑。
可用于本發(fā)明化合物的合成的策略包括例如2′-C-分支核苷的一般合成式IV的2′-C-分支核糖核苷 其中R1、R13、R14、W、W2、W3、A、B、D、E和F如上所定義，該2′-C-分支核糖核苷可通過下列一般方法中的一種來制備。
收斂性方法用經(jīng)適當(dāng)修飾的糖進行核酸堿的糖基化作用所述方法的主要起始物質(zhì)是具有2′-OH和2′-H并具有適當(dāng)離去基團的經(jīng)適當(dāng)取代的糖，所述離去基團例如為?；蚵然?、溴基、氟基或碘基。所述糖可購得或者可通過任何已知方法來制備，已知方法包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)化、取代、氧化和/或還原技術(shù)。例如，可使用市售的1，3，5-三-O-苯甲?；?α-D-呋喃核糖(Pfanstiel Laboratories公司)。接著可在適當(dāng)溫度下用在相容性溶劑中的適當(dāng)氧化劑氧化所述經(jīng)取代的糖從而得到2′位經(jīng)修飾的糖?？赡艿难趸瘎?例如)迪斯-馬汀苯并過氧碘(Dess-Martin periodine)試劑、DMSO中的Ac2O+DCC、史旺(Swern)氧化劑(DMSO、草酰氯、三乙胺)、瓊斯(Jones)試劑(鉻酸與硫酸的混合物)、柯林斯(Collins′s)試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)、科里(Corey′s)試劑(吡啶氯鉻酸鹽)、吡啶重鉻酸鹽、酸性重鉻酸鹽、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、如鉻酸或承載在一種聚合物上的高錳酸的相轉(zhuǎn)移催化劑、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、HOAc申的NaOCl、亞鉻酸銅、氧化銅、阮內(nèi)鎳(Raney nickel)、乙酸鈀、米溫-彭朵-沃利(Meerwin-Pondorf-Verley)試劑(具有另一種酮的叔丁氧化鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。
在適當(dāng)溫度下，用適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑使有機金屬碳親核試劑與所述酮偶合得到2′-烷基化糖，所述親核試劑如葛林納(Grignard)試劑、有機鋰、二烷基銅鋰或在TBAF中的R1-SiMe3。例如，可如Wolfe等人，1997，J.Org.Chem.，621754-1759所述使用R1MgBr/TiCl4或R1MgBr/CeCl3(其中R1如本文所定義)。如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所教示，可視情況通過所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基保護該烷基化糖，所述保護基優(yōu)選為?；⒔?jīng)取代的烷基或甲硅烷基。
如Townsend，Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994中所教示，接著可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法將所述視情況經(jīng)保護的糖偶合到所述嘌呤堿。例如，在適當(dāng)溫度下，可在適當(dāng)溶劑中用路易斯酸(Lewis acid)將?；桥己系焦柰榛瘔A，所述路易斯酸例如為四氯化錫、四氯化鈦或三甲硅烷基三氟甲磺酸鹽。另外，鹵基-糖可在存在三甲硅烷基三氟甲磺酸鹽的存在下偶合到硅烷化堿。
除了上述以外，本文所描述的合成方法中所用的2′-和3′-C-經(jīng)取代的糖是此項技術(shù)中所熟知的，并且由(例如)Sommadossi等人5和Carrol等人6所描述，這兩者均以引用的方式全部并入本文中。。
流程

圖1以下描述可用于偶合到本文所述堿的經(jīng)保護糖的另一種合成。
流程圖1另一種糖合成和偶合 如Mandal，S.B.等人，Synth.Commun.，1993，9，第1239頁所描述，從商業(yè)D-核糖開始完成上述流程圖1中糖a的形成。Witty，D.R.等人，Tet.Lett.，1990，31，第4787頁中描述了羥基保護以形成糖b。使用Ning，J.等人，Carbohydr.Res.，2001，330，第165頁的方法和本文中所描述的方法制備糖c和d。糖e中的R可為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基和經(jīng)取代的炔基。特別優(yōu)選的R基為甲基、三氟甲基、烯基和炔基。通過使用與RMgBr或如本文所描述的其它適當(dāng)有機金屬(不含鈦/鈰)的葛林納(Grigard)反應(yīng)的修飾來制備糖e。最后，通過使用與用于制造上述糖b相同的保護法來制備在隨后偶合反應(yīng)中所用的鹵化糖。Seela7中描述了所述鹵化作用。
如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所教示，可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法對所描述的任一種核苷進行去保護。
流程圖2以下詳述制備適用于偶合到雜環(huán)堿的經(jīng)保護糖的另一種方法。所述合成細(xì)節(jié)可見于實例32中。
流程圖2 直線性方式預(yù)制核苷的修飾所述過程的主要起始物質(zhì)是具有2′-OH和2′-H的經(jīng)適當(dāng)取代的核苷。所述核苷可購得或者可通過包括標(biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù)的任何已知方法來制備。如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所教示，可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基視情況保護所述核苷，所述保護基優(yōu)選為?；?、經(jīng)取代的烷基或甲硅烷基。
接著，在適當(dāng)溫度下用在相容性溶劑中的適當(dāng)氧化劑氧化所述經(jīng)適當(dāng)保護的核苷從而得到2′-經(jīng)修飾的糖。可能的氧化劑為(例如)迪斯-馬汀苯并過氧碘試劑、DMSO中的Ac2O+DCC、史旺氧化(DMSO、草酰氯、三乙胺)、瓊斯試劑(鉻酸與硫酸的混合物)、柯林斯試劑(聯(lián)吡啶Cr(VI)氧化物)、科里試劑(吡啶氯鉻酸鹽)、吡啶重鉻酸鹽、酸性重鉻酸鹽、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、如鉻酸或承載在一種聚合物上的高錳酸的相轉(zhuǎn)移催化劑、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、HOAc中的NaOCl、亞鉻酸銅、氧化銅、阮內(nèi)鎳、乙酸鈀、米溫-彭朵-沃利試劑(具有另一種酮的叔丁氧化鋁)和N-溴代琥珀酰亞胺。在適當(dāng)溫度下，用適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑使有機金屬碳親核試劑與所述酮偶合得到適當(dāng)?shù)慕?jīng)取代的核苷，所述親核試劑如葛林納試劑、有機鋰、二烷基銅鋰或在TBAF中的R1-SiMe3。
隨后，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所教示，可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法對所述核苷進行去保護。
在本發(fā)明的一個實施例中，L-對映異構(gòu)物是優(yōu)選的。但是，D-對映異構(gòu)物也可以用于本文中?？蓮膶?yīng)的L-糖或核苷L-對映異構(gòu)物作為起始物質(zhì)開始，按照前述相同的一般方法制備對應(yīng)于本發(fā)明化合物的L-對映異構(gòu)物。在特定實施例中，所述2′-C-分支核糖核苷是所希望的。在另一實施例中，所述3′-C-核糖核苷是所希望的。
雜環(huán)堿的一般合成式V的堿 其中A、B、D、E和F如上所描述，Z為鹵基并且M為氫或為如鋰的堿金屬，該堿是此項技術(shù)中所熟知的和/或可商業(yè)獲得的。例如，參見Carroll等人的國際專利申請公開案第WO 02/057425號，此案以引用的方式全部并入本文中。另外，雜環(huán)堿的制備概述于以下專利中G.Shaw的“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，Pergamon Press，第5卷，第4.09章，第449頁和“Comprehensive Heterocyclic Chemistry IT”，Pergamon Press，第7卷，第7.11章，第397頁。
例如，式V的適當(dāng)雜環(huán)堿可從雜環(huán)堿制備而得，其中該雜環(huán)堿的2位或8位經(jīng)如鹵素或磺酸酯的適當(dāng)離去基團所取代。所述含有離去基團的雜環(huán)堿前驅(qū)物可商業(yè)獲得，例如6-氯嘌呤(Aldrich Chemical公司)、2，6-二氯嘌呤(Aldrich Chemical公司)、2-氯-6-氨基嘌呤(Aldrich Chemical公司)、8-溴腺嘌呤(Sigma-Aldrich有限公司)，或可通過此項技術(shù)中所知的程序來獲得。例如，可通過使用如磷酰氯的氯化劑氯化相應(yīng)的2-和6-羥基嘌呤來分別制備2-和6-氯取代嘌呤(Bakuni等人，Indian J.Chem.，Sect B 1984，23，1286；LaMontagne等人，J.Heterocycl.Chem.，1983，20，295)，同時可通過直接溴化作用來完成將溴引入嘌呤的8-位，該溴化作用使用諸如(例如)溴(Mano等人，Chem Pharm Bull 1983，31，3454)或N-溴代琥珀酰亞胺(Kelley等人，Heterocycl.Chan.，1990，27，1505)的溴化劑。其中6-取代基為羥氨基、烷氧氨基的嘌呤可通過用適當(dāng)羥胺和烷氧基胺處理相應(yīng)的6-鹵基嘌呤而制備(例如，Chae等人，J Med Chem，1994，37，342；Niebch和Schneider，Z.Naturforsch.B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophys.Biol.1972，27，675；LaMontagne等人，Heterocycl Chem 1983，20，295；Estep等人，J MedChem，1995，38，2582)。類似地，2-經(jīng)取代的嘌呤可從相應(yīng)的2-鹵基嘌呤制得，例如，其中2-取代基為烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR3R4的嘌呤可通過用烷氧化物、硫醇或胺來處理而從相應(yīng)的2-鹵基嘌呤制備(如，Barlin和Fenn，Aust J Chem，1983，36，633；Nugiel等人，J Org Chem，1997，62，201)。類似地，8-經(jīng)取代的嘌呤可從相應(yīng)的8-鹵基嘌呤制備。例如其中8-取代基為烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR3R4的嘌呤可通過以適當(dāng)?shù)耐檠趸?、硫醇或胺處理相?yīng)的8-溴嘌呤來制備(Xing等人，Tetrahedron Lett，1990，31，5849；Mano等人，Chem.Pharm.Bull，1983，31，3454)。
在一些情況下，其中6-取代基為經(jīng)由一個氮原子附著到嘌呤環(huán)的含氮雜芳基或雜環(huán)基時，所述嘌呤環(huán)可通過6-氨基嘌呤與二羰基化合物或其反應(yīng)性衍生物(如乙縮醛)反應(yīng)而制備。例如，如Estep等人，J Med Chem，1995，38，2582所描述，6-(1H-吡咯-1-基)-1H-嘌呤可通過6-氨基嘌呤與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)而制備。
N6-經(jīng)取代的腺嘌呤和N4-經(jīng)取代的胞嘧啶的一般合成流程圖3中展示6-羥氨基或烷氧氨基取代的嘌呤的合成。如R.Harry-O′kuru、J.Smith和M.Wolf，J.Org.Chem.，1997，62，1754-1759所描述進行9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲硫基-嘌呤49的合成。使用Y-Z.Xu，Tetrahedron，1996，52，10737-10750；Y-Z.Xu、Q.Zheng和P.Swann的Nucleosides Nucleotides，1995，14，929-934所描述的程序?qū)⒓琢蚧?嘌呤氧化成甲磺?；?嘌呤51。對于甲磺?；娲u氨基或烷氧氨基而言，可使用類似于P.Srivastava、G.Revankar、R.Robins和R.Rousseau，J.Med.Chem，1981，24，393-398對脫氧核苷所述的方案，并提供N-羥基或N-烷氧基衍生物52，其中R13如上所描述?？扇鏙.Gerster等人，J.Org.Chem.，1968，33，1070-1073所描述進行嘌呤核苷的溴化。
流程圖3 7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶和1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶的4-羥氨基-和4-甲氧基氨基-衍生物的合成流程圖4到流程圖7中展示7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶的4-羥氨基-和4-甲氧基氨基-衍生物的合成。
流程圖4

流程圖5
流程圖6 流程圖7
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶(141)可如WO02/057287第27-30頁所描述而制備。7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(117)通過核苷141與羥胺(如P.K.Chang，J.Med.Chem.，1965，8，884所描述而制備)反應(yīng)而制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(118)可通過甲氧基胺替代羥胺而從核苷141制備。
2，3，5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(142)可通過6-溴嘌呤替代1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮而合成得到。
2，3，5-三-O-苯甲?；?2′-甲基-4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(143)可通過核苷142與SOCl2反應(yīng)而獲得。
核苷143可通過與羥胺反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(120)(如P.K.Chang，J.Med.Chem.，1965，8，884所述制備)。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(119)可通過羥胺替代甲氧基胺而從核苷143制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氯-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(123)可通過核苷117與N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)反應(yīng)而制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(124)可通過核苷117與N-氯代琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)而制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(125)可用三個步驟從核苷141制備(1)核苷141與NBS反應(yīng)提供7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷；(2)來自步驟1的核苷與四(三苯基膦)鈀和三甲基硼氧環(huán)烷反應(yīng)提供7-甲基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷；(3)來自步驟2的核苷與羥胺反應(yīng)。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(130)可通過甲氧基胺替代羥胺而合成。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-乙基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(128)可通過7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷與四(三苯基膦)鈀和二乙基鋅反應(yīng)提供7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷和隨后7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷與羥胺反應(yīng)而制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(126)可通過7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷與四(三苯基膦)鈀和氰化鋅反應(yīng)提供7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷和隨后7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷與羥胺反應(yīng)而制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(131)可通過甲氧基胺替代羥胺而合成。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧基酰胺(127)可通過將7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷轉(zhuǎn)化成7-羧酰胺-6-氯-7-去氮嘌呤和隨后7-羧酰胺-6-氯-7-去氮嘌呤與羥胺反應(yīng)而制備。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧基酰胺(132)可通過甲氧基胺替代羥胺而合成。
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(129)可通過核苷118與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)而合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(133)可通過核苷120與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)而制備。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(134)可用三個步驟從核苷143制備(1)核苷143與NBS反應(yīng)；(2)來自步驟1的核苷與四(三苯基膦)鈀和三甲基硼氧環(huán)烷反應(yīng)；(3)來自步驟2的核苷與羥胺反應(yīng)。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(135)可使用為化合物126的合成所描述的條件而從核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-羧酰胺(136)可使用為化合物127的合成所描述的條件而從核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(137)可使用為化合物125的合成所描述的條件而從核苷119合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(138)可使用為化合物125的合成所描述的條件用甲氧基胺取代羥胺而從核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(139)可使用為化合物126的合成所描述的條件用甲氧基胺取代羥胺而從核苷143合成。
1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-羧酰胺(140)可使用為化合物127的合成所描述的條件用甲氧基胺取代羥胺而從核苷143合成。
按照上述程序和此項技術(shù)所熟知的程序和Li等人8所描述的程序，可制備2′-C-三氟甲基-β-D-核糖呋喃基衍生物。
按照上述程序和此項技術(shù)所熟知的程序，包括Devos4等人和Sommadossi5等人所述程序，可制備下列化合物。
1-去氮嘌呤可如Cristalli等人，J.Med.Chem.，1987，30(9)第1686頁或Seela，F(xiàn).等人的in Nucleosides Nucleotides，1998，17(4)第729頁所描述進行制備并偶合到核糖呋喃基衍生物。
R20是如氯或溴的適當(dāng)離去基團。
實用性、測試和投藥實用性本發(fā)明提供具有抗病毒(包括C型肝炎病毒)活性的新穎化合物。本發(fā)明化合物可通過抑制涉及復(fù)制的酶(包括RNA依賴性RNA聚合酶)從而抑制HCV復(fù)制。這些化合物也可抑制HCV活動或增殖中所用的其它酶。
本發(fā)明化合物也可以用作前藥核苷。同樣這些化合物可吸入細(xì)胞中并且可通過激酶在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為三磷酸酯，并因而成為聚合酶(NS5b)的抑制劑和/或充當(dāng)鏈終止劑。
本發(fā)明化合物可單獨使用或與其它化合物結(jié)合使用而用于治療病毒。
投藥和醫(yī)藥組合物本發(fā)明化合物一般將可通過提供類似實用性的藥劑的任何可接受的投藥方式以治療有效量進行投藥。本發(fā)明化合物(即活性成分)的實際量將取決于多種因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的功效、投藥途徑與方式和其它因素。該藥物每天可投藥一次以上，優(yōu)選每天一次或兩次。
本發(fā)明化合物的治療有效量的范圍可以是每天接受者每千克體重約0.05到50毫克；優(yōu)選約0.01-25毫克/千克/天，更優(yōu)選約0.5到10毫克/千克/天。因此，對70千克的個人而言，劑量范圍最優(yōu)選為每天約35-70毫克。
本發(fā)明化合物一般將作為醫(yī)藥組合物通過以下任何一種途徑投藥口服、全身性(如，經(jīng)皮、經(jīng)鼻或通過栓劑)或非經(jīng)腸(如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)投藥。優(yōu)選投藥方式是使用便利的日劑量療程口服投藥，這可依據(jù)痛苦程度進行調(diào)整。組合物可采取以下形式片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其它適當(dāng)?shù)慕M合物。用于投用本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)選方式是吸入。這是將治療劑直接傳遞到呼吸道的有效方法，尤其是治療如氣喘和類似或相關(guān)呼吸道病癥(參見US專利5,607,915)。
制劑的選擇取決于各種因素，如投藥模式和藥物的生物利用度。對于經(jīng)由吸入的傳遞而言，化合物可調(diào)配成液體溶液、懸浮液、氣溶膠噴射劑或干粉劑，并載入用于投藥的合適分配器中。存在數(shù)種醫(yī)藥吸入裝置一一噴霧式吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生可使治療劑(可調(diào)配為液態(tài))以霧氣噴霧的高速氣流，該霧氣可攜帶入患者的呼吸道中。MDI通常是用壓縮氣體封裝的制劑。驅(qū)動后，所述裝置通過壓縮氣體釋放定量的治療劑，因此提供投用設(shè)定劑量藥劑的可靠方法。DPI以自由流動粉劑的形式分配所述治療劑，該粉劑可在通過所述裝置呼吸的過程中分散在患者的吸入氣流中。為了達成自由流動粉劑，用如乳糖的賦形劑調(diào)配所述治療劑。以膠囊的形式存儲定量治療劑并在每次驅(qū)動時將其分配。
近來，已基于可通過增大表面積(即，減小粒度)來提高生物利用度的理論，而特別針對顯示低生物利用度的藥物研發(fā)了醫(yī)藥制劑。例如，US專利第4,107,288號描述一種粒度范圍為10到1,000nm的醫(yī)藥制劑，其中活性物質(zhì)承載在大分子的交聯(lián)基質(zhì)上。US專利第5,145,684號描述一種醫(yī)藥制劑的產(chǎn)生，其中在存在表面改性劑的情況下，將藥物磨碎成納米粒子(平均顆粒大小為400nm)并接著分散在液體介質(zhì)中得到顯示極高生物利用度的醫(yī)藥制劑。
所述組合物一般包括本發(fā)明化合物或其與至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑的混合物。可接受的賦形劑是無毒的、輔助投藥的，并且不影響本發(fā)明化合物的治療效益。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組合物的情況下為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易獲得的氣態(tài)賦形劑。
固體醫(yī)藥賦形劑包含淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明膠、麥牙糖、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括原油、動物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。特別是對于可注射溶液優(yōu)選的液體載體包括水、鹽水、含水葡萄糖和乙二醇。
壓縮氣體可用于分配本發(fā)明氣溶膠形式的化合物。適用于此目的的惰性氣體為氮、二氧化碳等等。E.W.Martin編輯的Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack出版公司，第18版，1990)中描述了其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑及其制劑。
制劑中化合物的量可在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的整個范圍內(nèi)變化。通常，所述制劑以重量百分比(重量％)計，將含有基于總制劑的約0.01至99.99重量％的本發(fā)明化合物，而其余為一種或多種適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑。所述化合物優(yōu)選以約1-80重量％的量存在。含有本發(fā)明化合物的代表性醫(yī)藥制劑描述如下。
實例在下列和本申請案中的實例中，以下縮寫具有下列含義。如果未進行定義，那么所述術(shù)語具有一般公認(rèn)含義。
AcOH或HOAC＝乙酸Ac2O＝乙酸酐
atm＝大氣壓CAN＝硝酸鈰銨cm＝厘米d＝雙重峰dd＝兩組雙重峰dt＝三組雙重峰DCB＝二氯芐基DCC＝N，N-雙環(huán)已基碳化二亞胺DCM＝二氯甲烷DMAP＝二甲氨基吡啶DMEM＝Delbecco的最小伊格爾培養(yǎng)液(Delbecco′s minimum eaglesmedium)DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜DTT＝二硫蘇糖醇EDTA＝乙二胺四乙酸eq＝當(dāng)量醚＝乙醚g＝克h＝小時HCV＝C型肝炎HPLC＝高性能液相色譜法IE HPLC＝離子交換高性能液相色譜法IPTG＝IU＝國際單位kb＝千堿基對
m＝多重峰M＝摩爾的MeOH＝甲醇mg＝毫克mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩爾的mmol＝毫摩爾MS＝質(zhì)譜NBS＝n-溴代琥珀酰亞胺NCS＝n-氯代琥珀酰亞胺ng＝納克nm＝納米nM＝納摩爾的NMR＝核磁共振NTA＝次氮基三乙酸NTP＝三磷酸核苷RP HPLC＝反相高性能液相色譜法s＝單峰t＝三重峰TBAF＝四丁基氟化銨THF＝四氫呋喃μL＝微升v/v＝體積比w/w＝重量比wt％＝重量百分比另外，除非另有說明，否則所有反應(yīng)溫度為攝氏度，并且除非另外指出，否則所有百分比為摩爾百分比。
實例16-羥氨基-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤和6-羥氨基-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤步驟1.6-氯-9-[2′-C-甲基-3′，5′-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-β-D-核糖呋喃基]嘌呤的合成 6-氯嘌呤(6g，38mmol)懸浮于1L無水乙腈中，添加1.5g NaH(60％的油)并在氬大氣中攪拌所述混合物4小時。將1-O-甲基-3，5-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷(7g，14mmol)溶于200mL無水二氯甲烷中，冷卻到0℃并逐滴添加HBr/AcOH。將反應(yīng)在0℃下保持1小時并再在周圍溫度下保持3小時。接著將所述溶劑蒸發(fā)。將所述混合物與干燥甲苯共同蒸發(fā)2次，溶于200mL的無水二氯甲烷中并添加到所述堿的鈉鹽中。將反應(yīng)混合物在室溫下保持隔夜并蒸發(fā)到干燥。將殘留物在乙酸乙酯與水之間分溶。用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水部分，用鹽水洗滌合并的有機部分，經(jīng)硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)。通過快速色譜法在硅膠上純化所述殘留物(乙酸乙酯/甲苯3∶7v/v)得到5.5g(68％)受保護的核苷。MS525.07(M+NH4+)。
步驟2.6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤和6-氯-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤的合成 將步驟1的產(chǎn)物(4.8g，10mmol)溶液溶于二氯甲烷(200mL)中，并接著冷卻到-78℃。將三氯化硼(1M二氯甲烷)(100mL，100mmol)添加到所述經(jīng)冷卻的溶液中。在-78℃下將所述混合物攪拌1小時，接著在-20℃下攪拌數(shù)小時。用二氯甲烷/甲醇1∶1(100mL)中止所述反應(yīng)，在-20℃下攪拌0.5小時并在0℃時用氨水中和。過濾固體，用二氯甲烷/甲醇1∶1洗滌并在真空中蒸發(fā)合并的萃取液。在硅膠柱上用三氯甲烷/甲醇作為洗脫劑純化殘留物。合并相應(yīng)洗脫部份，濃縮并從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到1.6g(70％)標(biāo)題化合物。
MS301.93(M+H)；H1-NMR(DMSO-d6)0.90(s，3H，2＇-CH3)，3.80-5.00(m，糖和水)，5.35-5.37(d，1H，H-3′)，5.45(s，1H，OH)，6.05(s，1H，H-1′)，8.81和9.03(s，2H，嘌呤)。
通過柱色譜法再提純母液析出150mg(10％)6-氯-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤。MS301.93(M+H)；H1-NMR(DMSO-d6)0.90(s，3H，2′-CH3)，3.98-5.00(m，糖和水)，5.42-5.36(t，1H，OH)，5.45(s，1H，H-3′)，6.40(s，1H，H-1′)，8.76和9.36(s，2H，嘌呤)。
步驟3.6-羥氨基-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤和6-羥氨基-9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)嘌呤的合成 將6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤(300mg，1mmol)懸浮于30mL無水乙醇中并添加O-三甲硅烷基羥胺(10mmol)。將所述混合物回流2小時，蒸發(fā)并通過Phenominex柱(250×20mm)上的RP HPLC使用乙腈水溶液從0到100％的梯度分離粗制混合物。蒸發(fā)相應(yīng)洗脫部份得到200mg(70％)呈灰白色泡沫的β異構(gòu)體、核苷A，3。MS298.17(M+H)；H1-NMR(DMSO-d6)0.84(s，3H，2′-CH3)，3.82-4.20(m，糖和水)，4.83-4.96(m，2H，OH和H-3′)，6.05(s，1H，H-1′)，8.05和9.53(s，2H，嘌呤)。
從步驟2的6-氯嘌呤核苷的相應(yīng)α-異構(gòu)物獲得核苷B。MS298.13(M+H)；H1-NMR(DMSO-d6)1.01(s，3H，2′-CH3)，3.42-3.82(m，糖)，4.50(t，1H，OH)，4.97(m，1H，H-3′)，5.32(t，1H，OH)，6.16(s，1H，H-1′)，8.40和9.93(s，2H，嘌呤)，11.03(s，1H，NHOH)。
實例29-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲氧基氨基嘌呤(111) 如實例1步驟3所描述，從甲氧基胺和6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤合成上述化合物。
MS 312.41(M+H).H1-NMR(DMSO-d6)0.89(s，3H，CH3)，3.80-4.00(m，10H，糖+OCH3)，5.00-5.20(3H，糖)，5.79(s，1H，H-1′)，7.88和8.21(s，1H，嘌呤)。
實例37-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(117) 步驟1. 7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶(141)的合成是如WO 02/057287第27-30頁所描述來制備。
步驟2. 7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(117)將核苷141(300mg，1mM)溶于無水乙醇(10mL)中，添加羥胺(如P.K.Cgang，J.Med.Chem.，1965，8，884所描述而制備)溶液(10mM)，并將該混合物回流1小時，接著在真空中濃縮。將殘留物通過HPLC純化30分鐘，條件是緩沖劑A中0-30％緩沖劑B，流速10毫升/分鐘。
A-0.2％乙酸三乙基銨水溶液，B-0.2％乙酸三乙基銨CH3CN溶液。將相應(yīng)洗脫部份合并、蒸發(fā)、與水(3×10mL)共同蒸發(fā)，溶于甲醇(1mL)并用乙醚(35mL)沉淀得到呈白色固體的117。
MS 298.38(M+H)H1-NMR(DMSO-d6)0.75(s，3H，2′-CH3)，3.60-4.00(m，4H，糖)，6.18(s，1H，1′-H)，6.75(s，1H，Ar-H2)，7.85(d，1H，Ar-H7)，8.25(d，1H，Ar-H8)實例46-羥氨基-9-(2′-C-甲基-3′，5-二亞磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)嘌呤(42)步驟1. 3′，5-二亞磷酸酯化合物的合成通過與無水DMF(3×1mL)共同蒸發(fā)而干燥適當(dāng)核苷(30mg，0.1mmol)，溶于5mL三甲基磷酸酯中并冷卻到0℃。添加三氯化磷(0.12mmol)，接著添加質(zhì)子海綿(0.1mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下保持2小時。接著用(But3N)HCO3中止反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。如實例26所描述，通過IE HPLC純化殘留物并通過RF HPLC再純化。
1H-NMR0.86(s，3H，CH3)，4.00-4.28(m，3H，糖)，4.60-4.80(m，糖和H2O)，5.56-5.52(d，1H，PH)，6.09(s，1H，1′H)，7.68-7.78(d，1H，PH)，8.56和8.62(s，1H，嘌呤)；31P-NMR5.87(dd，1P，P-3′，JP，H＝644Hz，JP，3′H＝12Hz)，7.60(dt，1P，P-5′，JP，H＝636Hz，JP，5a′H＝JP，5b′H＝6.0Hz)；MS＝213(M/2-H)，427(M-H)步驟2.標(biāo)題化合物的合成氯嘌呤核苷與乙醇(3×2mL)共同蒸發(fā)，溶于5mL乙醇中并添加0.1mLO-三甲硅烷基羥胺。將所述混合物在65℃下保持5小時，蒸發(fā)并通過RP HPLC用乙腈水溶液的梯度純化。蒸發(fā)含有標(biāo)題化合物的洗脫部份。
MS211.55(M/2-H)，424.06(M-H)。
實例57-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(118)通過甲氧基胺替代羥胺而從核苷141(實例3，步驟1)制備核苷118。
實例61-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(120)
步驟1. 2，3，5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(142)的合成如實例1所描述，通過6-溴嘌呤替代1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮而合成核苷142。
步驟2. 2，3，5-三-O-苯甲酰基-2′-甲基-4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶(143)的合成將核苷142溶于甲苯中，添加10當(dāng)量SOCl2并將所述混合物在50℃加熱2小時。在真空中蒸發(fā)所述溶劑，將殘留物與甲苯共同蒸發(fā)并通過快速色譜法在硅膠上純化(甲苯-乙酸乙酯9∶1v/v)。蒸發(fā)相應(yīng)洗脫部份，并將其溶于10mL甲醇中并添加5mLNH4OH。將反應(yīng)混合物在室溫下保持隔夜并蒸發(fā)。如實例3步驟2所描述，通過HPLC析出標(biāo)題核苷。
步驟3. 1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(120)如實例3步驟2所描述將核苷143轉(zhuǎn)化成核苷120。
實例71-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(119)通過羥胺取代甲氧基胺而從核苷143(實例6，步驟3)制備核苷119。
實例87-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氯-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(123)將核苷117(0.1mmol)溶于DMF(0.5mL)中并冷卻到0℃。接著逐滴添加溶于DMF(0.5mL)的NCS(0.1mmol)，并且在0℃下將反應(yīng)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌30分鐘。用甲醇(5mL)中止反應(yīng)并接著濃縮。用MeOH/DCM進行柱色譜分離(SiO2)提供123。
實例97-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(124)用與制備123相同的方式(用NBS替代NCS)制備核苷124。
實例107-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(125)步驟1將核苷141(1mmol)溶于DMF(5mL)中并冷卻到0℃。接著逐滴添加溶于DMF(5mL)的NBS(1mmol)，并在0℃將反應(yīng)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌30分鐘。用甲醇(50mL)中止反應(yīng)，并接著蒸發(fā)。用MeOH/DCM進行柱色譜分離(SiO2)提供7-溴-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步驟2將步驟1的核苷(0.5mmol)溶于10％二惡烷水溶液(2.5mL)，并添加碳酸鉀(1.5mmol)和四(三苯基膦)鈀，接著添加三甲基硼氧環(huán)烷(0.5mmol)。將反應(yīng)回流18小時，接著經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。用MeOH/DCM進行柱色譜分離(SiO2)提供7-甲基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步驟3如實例3步驟2所述使用羥胺合成核苷125。
實例117-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-乙基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(128)步驟1將實例10步驟1的核苷(0.1mmol)溶于THF(1mL)，并接著添加四(三苯基膦)鈀。接著將二乙基鋅添加到該反應(yīng)中，并將反應(yīng)加熱回流6小時。用NH4Cl水溶液中止反應(yīng)接著萃取。用MeOH/DCM進行柱色譜分離(SiO2)提供7-乙基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步驟2如實例3步驟2所描述使用羥胺合成核苷128。
實例12
7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(126)步驟1將實例10步驟1的核苷(0.5mmol)溶于THF(5mL)，并接著添加四(三苯基膦)鈀。接著將氰化鋅添加到該反應(yīng)中并將反應(yīng)加熱到回流6小時。用NH4Cl水溶液中止反應(yīng)，并接著萃取。用MeOH/DCM進行柱色譜分離(SiO2)提供7-氰基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步驟2如實例3步驟2所描述使用羥胺合成核苷126。
實例137-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧基酰胺(127)步驟1將實例12步驟1的核苷(0.5mmol)溶于無水乙醇(10mL)，并接著用無水HCl飽和。在室溫下將反應(yīng)攪拌隔夜，并接著濃縮。將殘留物再溶于乙醇(5mL)中，并接著添加水(1mL)并將反應(yīng)攪拌2小時。將溶液濃縮并通過用MeOH/DCM進行柱色譜分離(SiO2)而純化提供7-甲酰氨基-6-氯-7-去氮嘌呤核糖苷。
步驟2如實例3步驟2所描述使用羥胺合成核苷127。
實例147-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(129)如實例9所描述從118合成核苷129。
實例157-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(130)
如實例3步驟2所描述，通過甲氧基胺替代羥胺而合成核苷130。
實例167-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(131)如實例15所描述將來自實例10步驟2的核苷轉(zhuǎn)化成131。
實例177-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧基酰胺(132)如實例15所描述將來自實例12步驟1的核苷轉(zhuǎn)化成132。
實例181-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(133)如實例9所描述將核苷120轉(zhuǎn)化成133。
實例191-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(134)使用實例10所描述的條件從143合成核苷134。
實例201-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(135)使用實例12所描述的條件從143合成核苷135。
實例211-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-羧酰胺(136)使用實例13所描述的條件從143合成核苷136。
實例221-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(137)使用實例10所描述的條件從化合物119合成核苷137。
實例231-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(138)使用實例10所描述的條件通過甲氧基胺替代羥胺而從143合成核苷138。
實例241-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶(139)使用實例12所描述的條件通過甲氧基胺替代羥胺而從143合成核苷139。
實例251-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶3-羧酰胺(140)使用實例13所描述的條件通過甲氧基胺替代羥胺而從143合成核苷140。
實例266-羥氨基-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤5′-三磷酸酯實例26為非活性化合物，但為了說明羥胺替代嘌呤的三磷酸酯的合成，而仍被包括。
步驟1. 6-氯-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤5′-三磷酸酯的合成 6-氯-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤(27mg，0.1mmol)與無水DMF共同蒸發(fā)3次，溶于2mL PO(OMe)3中，冷卻到5℃并添加POCl3(35μL)和質(zhì)子海綿(64mg)。在5℃下將混合物攪拌3小時，接著添加四丁基焦磷酸銨(2mmol，4mL的0.5M DMF溶液)，并且將所述混合物在相同溫度下保持2小時以上。用(Et3N)HCO3緩沖劑(pH 7.5)中止反應(yīng)，接著用水中止。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于甲醇(3mL)并用乙醚(30mL)沉淀。通過IE HPLC在Vidac柱(250×10mm)上用0至100％B純化固體殘留物。緩沖液A為25mMNaH2PO4/Na2HPO4，pH 3，緩沖液B為310mM NaH2PO4/Na2HPO4，pH 3。收集最后波峰，濃縮到體積5mL并在Phenominex柱(250×20mm)上用RP HPLC從緩沖劑中緩沖劑B的0到100％B梯度再次純化。緩沖劑A為0.5M三乙基乙酸銨水溶液，緩沖液B為0.5M三乙基乙酸銨的乙腈溶液。將含標(biāo)題化合物的洗脫部份結(jié)合、蒸發(fā)、與水共同蒸發(fā)3次，并使其從水中凍干。
MS 524.94(M-H)，P31-NMR(DMSO-d6)-10.31和-11.41(d，1P，P-α和P-γ)，-22.66(t，1P，P-β)。
步驟2. 6-羥氨基-9-β-D-核糖呋喃基嘌呤5′-三磷酸酯的合成將來自步驟1的三磷酸酯與無水乙醇共同蒸發(fā)3次，溶于無水乙醇中并添加O-三甲硅烷基羥胺(10mmol)。在65℃將混合物加熱0.5小時，用HCl/二惡烷中和并蒸發(fā)。通過Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液從0到100％的梯度分離粗制混合物。將相應(yīng)的洗脫部份濃縮并從水凍干。
MS 260.52(1/2M-H)，P31-NMR(DMSO-d6)-10.70和-11.41(d，1P，P-α和P-γ)，-23.03(t，1P，P-β)。
實例276-羥氨基-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)嘌呤5′-三磷酸酯(227) 如實例26步驟1-2所描述從6-氯-9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基嘌呤合成標(biāo)題化合物。
MS 267.52(1/2M-H)，535.99(M-H)。P31-NMR(DMSO-d6)-10.70(2P，P-α和P-γ)，-23.00(1P，P-β)。
實例281-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(120)步驟1. 4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 如R.Robins在J.Am.Chem.Soc，1957，第79卷，N20，第6407-6415頁中所描述，從4-羥基吡唑并[3，4-d]嘧啶和POCl3合成4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步驟2. 1-[2′-C-甲基-3′，5′-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-β-D-核糖呋喃基]-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 如實例1步驟1所描述從4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(步驟1)和1-O-甲基-3，5-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷合成標(biāo)題化合物。
MS525.07(M+NH4+)。
步驟3. 1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 如實例1步驟2所描述從步驟2的核苷合成標(biāo)題化合物。
MS301.93(M+H)。
步驟4. 1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 如實例1步驟3所描述從步驟3的核苷合成標(biāo)題化合物。
MS298.13(M+H)。
實例29 2-(4-氨基-5-乙炔基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇(229)步驟1. 4-氯-5-碘-7H-吡1咯并[2，3-d]嘧啶的合成如A.Gangjee等人，J.Med.Chem.，(2003)46，591-600所中所描述，從6-氯嘌呤(Toronto Rearch)合成4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
步驟2. 4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成如A.Gangjee等人，J.Med.Chem.，(2003)，46，591-600所描述，從4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步驟1)合成4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
步驟3. 2-(4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(2，4-二氯-芐氧基)-5-(2，4-二氯-芐氧基甲基)-3-甲基-四氫-呋喃-3-醇的合成將步驟2的2-(4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(2，4-二氯-芐氧基)-5-(2，4-二氯-芐氧基甲基)-3-甲基-四氫呋喃-3-醇(0.440g，2.08mmol)懸浮于31mL的無水乙腈中。添加0.063g(2.08mmol)的NaH(60％的油)并在氬大氣下和周圍溫度下將所述混合物攪拌4小時。同時，將1-O-甲基-3，5-雙-O-(2，4-二氯苯甲基)-2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖苷(0.339g，0.902mmol)溶于10mL無水二氯甲烷，冷卻到0℃并逐滴添加HBr(0.75mL，30％w/w的AcOH溶液)。在0℃下將反應(yīng)維持1小時，并在周圍溫度下又維持2.5小時，接著蒸發(fā)所述溶劑。將所述混合物與無水甲苯共同蒸發(fā)3次，溶于10mL無水乙腈并添加到堿的鈉鹽中。將反應(yīng)混合物在室溫下保持隔夜，并蒸發(fā)至干燥。將殘留物在乙酸乙酯與水之間分溶。用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水洗脫部份，用鹽水洗滌合并的有機洗脫部份，經(jīng)硫酸鈉干燥接著蒸發(fā)。通過快速色譜法在硅膠上純化所述殘留物(乙酸乙酯/二氯甲烷5∶100v/v)得到0.215g(33％)受保護的核苷。MS714.08(M+1)。
步驟4. 2-(4-氯-5-三甲硅烷基乙炔基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇的合成將三氯化硼(1M二氯甲烷)(2.9mL，3.0mmol)添加到維持在-78℃的步驟3的產(chǎn)物(0.215g，0.3mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。在-78℃下將混合物攪拌1小時，接著在-20℃下隔夜。用二氯甲烷/甲醇1∶1(7.5mL)中止反應(yīng)，在-20℃下將反應(yīng)攪拌0.5小時并在0℃下用氨水中止。過濾固體，用二氯甲烷/甲醇1∶1洗滌并在真空中蒸發(fā)合并的萃取液。在硅膠柱上用三氯甲烷/甲醇(10∶1v/v)作為洗脫劑純化殘留物。合并、濃縮相應(yīng)的洗脫部份得到0.082g(70％)去保護的核苷。
步驟5. 2-(5-乙炔基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇將步驟4的化合物懸浮于無水乙醇，并添加O-三甲硅烷基羥胺(10eq)。將所述混合物回流2小時，蒸發(fā)并通過Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液從0到30％的梯度而將所述粗制混合物以10毫升/分鐘純化30分鐘。。
實例30 2-(4-羥氨基-5-乙烯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇(230)將實例29的標(biāo)題化合物溶于THF中，并在Lindlar′s催化劑存在下置于氫(1atm)中直到消耗1摩爾的氫。
實例312-(4-羥氨基-5-惡唑-5-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇(231) 步驟1. 4-氯-7-(3，4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲醛的合成根據(jù)S.Watanabe和T.Ueda，Nucleosides和Nucleotides(1983)2(2)，113-125所描述的程序經(jīng)由多步驟反應(yīng)路徑合成4-氯-7-(3，4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲醛。但是，使用2-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-3，4-二醇代替殺結(jié)核菌素(tubercidin)。
步驟2. 2-(4-氯-5-惡唑-5-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氯-呋喃-3，4-二醇將含K2CO3(1eq)的對甲苯磺酰甲基異腈(1eq)的MeOH溶液添加到步驟1的化合物中，并將混合物加熱回流直到起始物消耗。在真空中移除溶劑，并通過Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液從0到30％的梯度而將粗制混合物以10毫升/分鐘純化30分鐘。
步驟3. 2-(4-羥氨基-5-惡唑-5-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-3，4-二醇將步驟2的化合物懸浮于無水乙醇中并添加O-三甲硅烷基羥胺(10eq)。將混合物回流2小時，蒸發(fā)并通過Phenominex柱(250×20mm)RP HPLC使用乙腈水溶液從0到30％的梯度而將粗制混合物以10毫升/分鐘純化30分鐘，得到標(biāo)題化合物。
實例32
中間物-甲基2-甲基-3，5-雙(DCB)-核糖的制備 步驟1.甲基-2，3，5-三-O-(2，4-二氯芐基)-1-O-甲基-D-呋喃核糖的制備使用Martin，P.；Helv.Chim.Acta，1995，78，486所描述的方法從可商業(yè)獲得的D-核糖開始合成標(biāo)題化合物。
步驟2.甲基-3，5-雙-O-(2，4-二氯芐基)-1-O-甲基-D-呋喃核糖的制備將氯化亞錫(31.522mL，0.2676mol)在134mL CH2Cl2中的溶液逐滴添加(同時攪拌)到步驟1的產(chǎn)物(171.60g，0.2676mol)的冷卻到0℃在1.8L CH2Cl2的溶液中。將所述溶液在3℃保持27小時后，添加另外的5.031ml的SnCl4(0.04282mol)，并將該溶液在3℃保持隔夜。43小時后，通過小心將所述溶液添加到1.9升飽和NaHCO3溶液中而中止反應(yīng)。經(jīng)硅藻土過濾而移除鹽，隨后析出有機相，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。粗制暗黃色油產(chǎn)量為173.6g，其中含有2，4-氯化二苯甲酰。原油未經(jīng)進一步純化而直接用于下一步驟中。
步驟3.甲基-2-O-乙?；?3，5-雙-O-(2，4-二氯芐基)-1-O-甲其-D-呋喃核糖的制備將Ac2O(33.970mL，0.3600mol)和DMAP(1.3766g，0.01127mol)添加到上述步驟2的原料油(173.6g，0.3600mol)的1.379L吡啶溶液中。在室溫下攪拌21小時后，添加1.4L H2O。用1.45L濃HCl酸化所述溶液。用EtOAc萃取酸化產(chǎn)物，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘留物析出，得到85.75g(0.1636mol)清油。
步驟4. 3，5-雙-O-(2，4-二氯芐基)-1-O-甲基-D-呋喃核糖的制備在周圍溫度下將上述步驟3制備的化合物(85.75g，0.1636mol)的820mL飽和甲醇碳酸鉀溶液攪拌45分鐘，并接著在真空中濃縮。將油狀殘留物懸浮于820mL CH2Cl2中，用水(493mL+5×328mL)和鹽水(328mL)洗滌，干燥(NaSO4)、過濾并濃縮得到產(chǎn)物。該油(75.93g，0.1573mol)未經(jīng)進一步純化而立即用于下一步驟中。
步驟5. 3，5-雙-O-(2，4-二氯芐基)-1-O-甲基-D-赤-五呋喃糖?；?2-糖的制備在氬氣下將上述步驟4產(chǎn)物的662mL無水CH2Cl2溶液經(jīng)0.5小時逐滴添加到迪斯-馬汀苯過氧碘(106.75g，0.2517mol)的740mL無水CH2Cl2冰冷懸浮液中。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，并接著在室溫下攪拌6天。用1.26升無水Et2O稀釋該混合物，并倒入Na2S2O35H2O(241.2g，1.5258mol)的4.7升飽和NaHCO3的冰冷混合物中。分離該等層，并用1.3L飽和NaHCO3水溶液、1.7L水和1.3L鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。該化合物(72.38g，0.1507mol)未經(jīng)進一步純化而用于下一步驟中。
步驟6.標(biāo)題化合物的制備在55℃下，將MeMgBr的500mL無水Et2O溶液逐滴添加到上述步驟5的產(chǎn)物(72.38g，0.1507mol)的502mL無水Et2O溶液中。允許將反應(yīng)混合物溫至-30℃，并在-30℃到-15℃下機械攪拌4小時，接著倒入2L冰冷的水中。在周圍溫度下劇烈攪拌0.5小時后，將混合物經(jīng)硅藻土墊(14×5cm)過濾，用Et2O充分洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機層，過濾并在真空中濃縮。將殘留物溶于己烷(每克粗產(chǎn)物約1mL)，施加到硅膠柱(1.5L硅膠的己烷溶液)并用己烷和[4∶1己烷∶乙酸乙酯，v/v]洗脫，得到53.58g(0.1080mol)最終純產(chǎn)物。標(biāo)題化合物的形態(tài)為灰黃色粘性油。
MSm/z 514.06(M+NH4+)。
生物實例實例1.抗C型肝炎活性本發(fā)明化合物通過抑制HCV聚合酶、通過抑制復(fù)制循環(huán)中所需的其它酶或通過其它路徑來展現(xiàn)抗C型肝炎活性。已公開多種試驗來評估這些活性。Miles等人的美國專利第5,738,985號中揭示了評估HCV病毒在培養(yǎng)物中總體增加的一般方法。以下專利中已報導(dǎo)了活體外試驗Ferrari等人，Jnl.of Vir.，731649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，291227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl of Bio.Chem.，27410807-10815，1999和Yamashita等人，Jnl.of Bio.Chem.，27315479-15486，1998。
1996年9月27日申請的由Emory大學(xué)申請將C.Hagedorn和A.Reinoldus作為發(fā)明人列出的WO 97/12033(其主張1995年9月申請的U.S.S.N.60/004,383的優(yōu)先權(quán))描述可用于評估本文所描述化合物的活性的HCV聚合酶試驗。Bartholomeusz等人的Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay usingcloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy，19961(增刊4)18-24中報導(dǎo)了另一種HCV聚合酶試驗。
以下專利中揭示了從HCV藥物中測量激酶活性降低的篩選Katze等人的美國專利第6,030,785號；Delvecchio等人的美國專利號和Jubin等人的US專利第5,759,795號。以下專利中揭示了測量候選HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選Su等人的美國專利第5,861,267號；De Francesco等人的美國專利第5,739,002號和Houghton等人的美國專利第5,597,691號。
實例2.復(fù)制子試驗將細(xì)胞株ET(Huh-lucubineo-ET)用于篩選用于HCV RNA依賴性RNA聚合酶的本發(fā)明化合物。該ET細(xì)胞株用以下方式穩(wěn)定轉(zhuǎn)染隱藏I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA轉(zhuǎn)錄物，具有螢火蟲蟲螢光素酶-泛素-新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶融合蛋白質(zhì)的復(fù)制子和EMCV-IRES驅(qū)動的含有細(xì)胞培養(yǎng)基適應(yīng)突變體的NS3-5B多蛋白質(zhì)(E1202G；T1280I；K1846T)(Krieger等人，2001且未公開)。所述ET細(xì)胞在DMEM中生長，其補充有10％胎牛血清、2mM谷酰胺、青霉素(100IU/mL)/鏈霉素(100μg/ml)、1x非必須氨基酸和250μg/mL G418(“Geneticin”)。其均可從Life Technologies(Bethesda，MD)獲得。將細(xì)胞以0.5-1.0×104細(xì)胞/孔置于96孔板中并在培育24小時后添加核苷類似物。接著將5和50μM的各化合物添加到所述細(xì)胞中。隨后通過添加溶解緩沖劑和基質(zhì)(目錄編號Glo溶解緩沖劑E2661和Bright-Glo螢光素酶系統(tǒng)E2620 Promega，Madison，WI)而測量蟲螢光素酶活性48-72小時。試驗期間細(xì)胞應(yīng)當(dāng)不能過度融合。復(fù)制作用的抑制百分比將對無化合物對照組進行作圖。在相同條件下，使用細(xì)胞增殖試劑WST-1(Roche，德國)來測定化合物的細(xì)胞毒性。將選擇顯示抗病毒活性但無明顯細(xì)胞毒性的化合物來確定IC50和TC50。
實例3.重組HCV-NS5b的克隆和表達如Lohmann，V.等人(1999)Science 285，110-113所描述通過PCR從pFKI389luc/NS3-3′/ET使用下列引物而克隆NS5b蛋白質(zhì)的編碼序列aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(SEQ.ID.NO.1)aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(SEQ.ID.NO.2)所述克隆的片段丟失所述C端21個氨基酸殘基。將克隆的片段插入IPTG-可誘發(fā)的表達質(zhì)粒中，該質(zhì)粒在蛋白質(zhì)的羧基端提供抗原決定基tag(His)6。
重組酶表達于XL-1細(xì)胞中并且在誘發(fā)表達后，使用親和色譜法在鎳-NTA柱上純化所述蛋白質(zhì)。存儲條件為10mM Tris-HCl pH 7.5、50mMNaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、-20℃下的20％甘油。
實例4.HCV-NS5b酶試驗通過使用聚-A模板(1000-10000核苷酸)和寡-U12引物測量放射性標(biāo)記的UTP到RNA產(chǎn)物的并入而測試聚合酶活性?；蛘?，將HCV基因組部分用作模板，并使用放射性標(biāo)記的GTP。所述測試混合物(50μL)通常含有10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1單位/微升RNAsin、1mM DTT、10μM各NTP、α-[32P]-GTP、10ng/μL聚A模板和1ng/μL寡U12引物。將測試化合物溶于含0％到1％DMSO的水中。通常測得化合物的濃度在1nM與100μM之間。通過添加酶而起始反應(yīng)，并允許在室溫或30℃下持續(xù)1到2小時。以20μL10mM EDTA中止反應(yīng)，并且將反應(yīng)混合物(50μL)定點在DE81濾板上以俘獲放射性標(biāo)記的RNA產(chǎn)物。以0.5mMNa2HPO4(3次)、水(1次)和乙醇(1次)洗滌來移除未并入的NTP后，干燥該等盤并通過閃爍計數(shù)確定放射能并入。
制劑實例以下是含式IV或IVA化合物的代表性醫(yī)藥制劑。
實例1片劑制劑下列成分均勻混合并壓縮成單刻痕的片劑。
成分 每片的量，mg本發(fā)明的化合物400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂 5實例2膠囊制劑將下列成分均勻混合并載入明膠硬膠囊中。
成分 每膠囊的量，mg本發(fā)明的化合物 200乳糖，噴霧干燥 148硬脂酸鎂 2實例3懸浮液制劑混合下列成分形成一種用于口服投藥的懸浮液。
成分 量本發(fā)明的化合物1.0g反丁烯二酸0.5g氯化鈉2.0g羥苯甲酸甲酯 0.15g羥苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.0g山梨糖醇(70％溶液)13.00g維耳膠(Veegum)K 1.0g(Vanderbilt公司)香料 0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml實例4可注射制劑混合下列成分以形成一種可注射制劑。
成分 量本發(fā)明的化合物 0.2mg-20mg乙酸鈉緩沖溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)適量至適當(dāng)?shù)膒H水(經(jīng)蒸餾的，無菌的) 適量至20毫升實例5栓劑制劑通過將本發(fā)明化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酸酯；Riches-Nelson公司，紐約)混合而制備總重為2.5克的栓劑，其且具有下列組成成分量本發(fā)明的化合物 500mgWitepsolH-15 余量所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將從以上描述對上述的本發(fā)明進行各種修改和改變。希望上述權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有修改均包括在本發(fā)明內(nèi)。
序列表<110>健亞生物科技公司克里斯托弗·唐·羅伯茨納塔利婭·B·迪亞特基娜<120>120用于治療C型病毒感染的核苷衍生物<130>554912000840<240>仍未轉(zhuǎn)讓<141>2003-09-30<150>60/415,222<151>2002-09-30<150>10/431,631<151>2003-05-06<160>2<170>Patentrn version 3.2<210>1<211>34<212>PRT<213>引物<400>1Ala Gly Gly Ala Cys Ala Thr Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Cys Gly1 5 10 15Gly Gly Gly Thr Cys Gly Gly Gly Cys Ala Cys Gly Ala Gly Ala Cys20 25 30Ala Gly<210>2<211>35<212>PRT<213>引物
<400>2Ala Ala Gly Gly Gys Thr Gly Gly Cys Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr1 5 10 15Cys Ala Ala Thr Gly Thr Cys Cys Thr Ala Cys Ala Cys Ala Thr Gly20 25 30Gly Ala Cys3權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；A、B、D和E獨立地選自由下列基團組成的群組＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-羥基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-鹵素、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)和＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)；F選自＞N、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)、＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)和＞C-Y，其中Y選自由氫、鹵基、羥基、烷基硫醚和-NR3R4組成的群組，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R15和R16獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，環(huán)烷基，經(jīng)取代的環(huán)烷基，芳基，經(jīng)取代的芳基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，并且R15和R16與其所附著的氮原子一起可形成雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，酰基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式I化合物不為a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；b)7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶；c)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；d)9-(5′-O-單磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；和e)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R和R1不同時為氫。
3.一種式IA化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基；其限制條件為R和R1不同時為氫；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；A、B、D和E獨立地選自由下列基團組成的群組＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-羥基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-鹵素、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)和＞C-(咪唑-2-基)；F選自＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)和＞C-Y，其中Y選自由氫、鹵基、羥基、烷基硫醚和-NR3R4組成的群組，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R15和R16獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，環(huán)烷基，經(jīng)取代的環(huán)烷基，芳基，經(jīng)取代的芳基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，并且R15和R16與其所附著的氮原子一起形成雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，?；?，烷基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IA化合物不為9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
4.一種式IB化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z選自由下列基團所組成的組群氫，鹵基，羥基，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代炔基，氰基，羧基，羧基酯，酰氨基，1，3-惡唑-2-基，1，3-惡唑-5-基，1，3-噻唑-2-基，咪唑-2-基，2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基，呋喃-2-基，2H-[1，2，3]三唑-4-基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，?；撬狨?，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IB化合物不為a)9-(β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；b)9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；c)9-(5′-O-單磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；和d)9-(5′-O-三磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R和R1中至少一個不為氫。
6.一種式IC化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基，其限制條件為R和R1不同時為氫；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IC化合物不為9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-(-S或R非活性-)-羥氨基嘌呤。
7.一種式IC-A化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；其限制條件為R和R1不同時為氫；R2為-NR3′R4′，其中R3′為氫并且R4′為羥基或烷氧基；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基；Z選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式IC-A化合物不為9-(2′-C-甲基-α-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤。
8.一種式ID化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基、羥基，烷基硫醚，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z2選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基，氰基，羧基，羧基酯，酰氨基，1，3-惡唑-2-基，1，3-惡唑-5-基，1，3-噻唑-2-基，咪唑-2-基，2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基，呋喃-2-基，2H-[1，2，3]三唑-4-基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，?；?，烷基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；其限制條件為式ID化合物不為7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R和R1中至少一個不為氫。
10.一種式IE化合物及其醫(yī)藥上可接受的前藥和鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；R13選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；R14選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z3選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，經(jīng)取代的炔基，氰基，羧基，羧基酯，酰氨基，1，3-惡唑-2-基，1，3-惡唑-5-基，1，3-噻唑-2-基，咪唑-2-基，2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基，呋喃-2-基，2H-[1，2，3]三唑-4-基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，單氟磷酸酯，酰基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R和R1中至少一個不為氫。
12.一種式II化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；Y2為CH2、N、O、S、SO或SO2；N與-C(H)b和Y2一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基各自視情況與一個或多個選自由環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的群組的環(huán)狀結(jié)構(gòu)稠合以形成二-或多-稠環(huán)系統(tǒng)(優(yōu)選不多于5個稠環(huán))，而所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)又各自視情況經(jīng)1至4個選自由下列基團組成的群組的取代基取代羥基、鹵基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、硫代烷基、經(jīng)取代的硫代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、氨基和經(jīng)取代的氨基；b是等于0或1的整數(shù)；A、B、D和E獨立地選自由下列基團組成的群組＞N、＞CH、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-羥基、＞C-烷氧基、＞C-氨基、＞C-烷氨基、＞C-二烷氨基、＞C-鹵素、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)和＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)；F選自＞N、＞C-CN、＞C-NO2、＞C-烷基、＞C-經(jīng)取代的烷基、＞C-烯基、＞C-經(jīng)取代的烯基、＞C-炔基、＞C-經(jīng)取代的炔基、＞C-NHCONH2、＞C-CONR15R16、＞C-COOR15、＞C-烷氧基、＞C-(1，3-惡唑-2-基)、＞C-(1，3-惡唑-5-基)、＞C-(1，3-噻唑-2-基)、＞C-(咪唑-2-基)、＞C-(2-氧代-[1，3]二硫醇-4-基)、＞C-(呋喃-2-基)、＞C-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)和＞C-Y，其中Y選自由氫、鹵基、羥基、烷基硫醚和-NR3R4組成的群組，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R15和R16獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，環(huán)烷基，經(jīng)取代的環(huán)烷基，芳基，經(jīng)取代的芳基，雜芳基，經(jīng)取代的雜芳基，并且R15和R16與其所附著的氮原子一起可形成雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基；W、W2和W3獨立地選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯膦酸酯，單氟磷酸酯，?；?，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R和R1中至少一個不為氫。
14.一種式IIA的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R和R1獨立地選自由下列基團組成的群組氫，烷基，經(jīng)取代的烷基，烯基，經(jīng)取代的烯基，炔基，和經(jīng)取代的炔基；其限制條件為R和R1不同時為氫；Y2為CH2、N、O、S、SO或SO2；N與-C(H)b和Y2一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基，其中所述雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基各自視情況與一個或多個選自由環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和雜芳基組成的群組的環(huán)狀結(jié)構(gòu)稠合以形成二-或多-稠環(huán)系統(tǒng)(優(yōu)選不多于5個稠環(huán))，而所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)又各自視情況經(jīng)1至4個選自由下列基團組成的群組的取代基取代羥基、鹵基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、硫代烷基、經(jīng)取代的硫代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、硝基、氰基、羧基、羧基酯、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、氨基和經(jīng)取代的氨基；b是等于0或1的整數(shù)；W選自由下列基團組成的群組氫，磷酸酯，膦酸酯，?；?，烷基，磺酸酯，脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物，肽，和膽固醇；Y選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基硫醚，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；Z選自由下列基團組成的群組氫，鹵基，羥基，烷基，和-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自由下列基團組成的群組氫、羥基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，并且其中R3和R4與其所鍵結(jié)的氮原子一起結(jié)合形成雜環(huán)基，其限制條件為R3和R4中僅有一個為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R14為氫并且R13選自由烷基和氫組成的群組。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R14為氫并且R13選自由氫、甲基、乙基和正丙基組成的群組。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R為氫并且R1選自由下列基團組成的群組甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和三氟甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為＞CH，B為＞N，D為＞N，F(xiàn)為＞CH或＞C-Y并且E為＞N。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為＞CH，B為＞C-Q，D為＞N，F(xiàn)為＞CH或＞C-Y并且E為＞N，其中Q選自由下列基團組成的群組氫、鹵基、氰基、酰氨基、烷基、烯基、炔基和雜芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Q選自由下列基團組成的群組氫、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和惡嗪啶-2-基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為＞N，B為＞C-Q，D為＞N，F(xiàn)為＞CH或＞C-Y，并且E為＞N，其中Q選自由下列基團組成的群組氫、鹵基、氰基、酰氨基、烷基、烯基和炔基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Q選自由下列基團組成的群組氫、氯基、溴基、氰基、H2NC(O)-、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1、3、4、6、7、8、10、12和14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W選自由氫、?；蛉姿狨ソM成的群組。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、4、8、10和12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W2和W3為氫或?；?。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中W2為氫或?；?，并且W3為氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中W2為酰基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中所述?；x自由衍生自氨基酸、三甲基乙?；鸵阴；M成的群組的?；?br> 28.根據(jù)權(quán)利要求12或14所述的化合物，其中N與-C(H)b和Y2一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)基選自由下列基團組成的群組2-甲酰氨基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、吖丁啶-1-基、吡咯啉-1-基、1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基和1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基。
30.一種化合物，其選自由下列各物組成的群組9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-羥氨基嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-甲氧基氨基嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-丙氧基氨基嘌呤；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氯-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧基酰胺；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-乙基-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-溴-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-甲基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-5-氰基-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶5-羧基酰胺；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-羥氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-羧酰胺；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-溴-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-甲基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-3-氰基-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-甲氧基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-羧酰胺；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(-S或R-)-羥氨基嘌呤；9-(2′-C-甲基-5′-O-三磷酸鹽-β-D-核糖呋喃基)-6-(-S或R-)-羥氨基嘌呤；7-(β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-5-乙炔基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-5-乙烯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-4-羥氨基-5-(1，3-惡唑-5-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶；6-羥氨基-9-(2′-C-甲基-3′，5-二亞磷酸酯-β-D-核糖呋喃基)嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(哌啶-1-基)嘌呤；9-(2′-C-三氟甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤；9-(2′-C-乙烯基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤；9-(2′-C-乙炔基-β-D-核糖呋喃基)-6-[2-氨基羰基-(吡咯烷-1-基)]嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(吖丁啶-1-基)嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(吡咯烷-1-基)嘌呤；9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)嘌呤；和9-(2′-C-甲基-β-D-核糖呋喃基)-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)嘌呤。
31.一種醫(yī)藥組合物，其包括醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和治療有效量根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一權(quán)利要求所述的化合物或化合物的混合物。
32.一種用于治療哺乳動物中HCV的方法，其包含對所述經(jīng)診斷為HCV或有發(fā)展成HCV的危險的哺乳動物投藥治療有效量根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一權(quán)利要求所述的化合物或一種或多種化合物的混合物。
33.一種用于治療哺乳動物中HCV的方法，其包含對所述經(jīng)診斷為HCV或有發(fā)展成HCV的危險的哺乳動物投藥治療有效量根據(jù)權(quán)利要求31所述的醫(yī)藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示用于治療C型肝炎病毒感染的化合物、組合物和方法。
文檔編號C07H19/23GK1863538SQ03823136
公開日2006年11月15日 申請日期2003年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者克里斯托弗·唐·羅伯茨, 納塔利婭·B·迪亞特基娜 申請人:健亞生物科技公司