專利名稱：：取代的吲哚基鏈烷酸衍生物和含有其的治療糖尿病并發(fā)癥用配制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療糖尿病并發(fā)癥的化合物和配制劑，以及制備這種化合物的方法和使用這種配制劑進(jìn)行治療的方法。更具體的說，本發(fā)明涉及吲哚乙酸的特定形式。
背景技術(shù)：
：使用醛糖還原酶抑制劑(ARIs)對糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行治療是廣為人知的。由于在例如神經(jīng)、腎臟、視網(wǎng)膜和晶狀體的組織中的葡萄糖水平升高引起并發(fā)癥，其中葡萄糖進(jìn)入多羥基化合物代謝通道并被葡萄糖還原酶轉(zhuǎn)化為山梨糖醇。因?yàn)樯嚼嫣谴疾灰淄ㄟ^細(xì)胞膜，它在某些細(xì)胞內(nèi)積累，導(dǎo)致滲透壓的變化，吡啶核苷的氧化環(huán)氧態(tài)發(fā)生改變(即NADH/NAD+升高)并且耗盡細(xì)胞內(nèi)的肌醇水平。醛糖還原酶抑制劑能夠控制這些與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)的生物化學(xué)變化。已經(jīng)廣泛回顧了使用醛糖還原酶抑制劑對糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行治療，參見(a)糖尿病課本，第二版；Pickup，J.C和Williams，G.(Eds.)；BlackwellScience，Boston，MA1997；(b)Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Ashizawa，N.和Yoshida.M，Bioorg.&Med.Chem.Letters(生物有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)快報(bào))，1997，7，1677；和(c)T.，Nagaki，Y.；Ishii，A.；Konishi，Y.；Yage，H；Seishi，S.；Okukado，N.；Okamoto，K.，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)期刊)，1997，40，684。早前在(a)美國專利第5,700,819號；(b)美國專利第4,868,301號；(c)美國專利第5,330,997號；(d)美國專利第5,236,945號；和美國專利第6,214,991中已經(jīng)說明了醛糖還原酶抑制劑。盡管已經(jīng)廣泛開發(fā)了許多醛糖還原酶抑制劑，沒有一種證明在沒有明顯副作用的情況下在人類臨床試驗(yàn)中具有足夠的功效。因此現(xiàn)在在美國沒有醛糖還原酶可用作被認(rèn)可的治療劑；因此，仍然存在對新型、有效和安全的糖尿病并發(fā)癥治療用藥物的顯著需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸的晶體形式，和含有這種化合物和/或其水合物的藥用配制劑。本發(fā)明還提供使用這種化合物和/或其水合物和/或其鹽與醛糖還原酶相互作用而對糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行治療的方法。{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸具有以下結(jié)構(gòu)(化學(xué)式I){3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸和/或其水合物(下文稱為化學(xué)式I表示的化合物)抑制醛糖還原酶。由于醛糖還原酶對于患有糖尿病的個(gè)體中高水平的山梨糖醇的產(chǎn)生是極其重要的，所以醛糖還原酶的抑制劑可用于對各種與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。因此作為它們抑制醛糖還原酶的能力的結(jié)果，本發(fā)明的化合物和組合物可有效地治療糖尿病并發(fā)癥。因此，在另一方面，本發(fā)明提供對與糖尿病相關(guān)的慢性并發(fā)癥包括例如糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)疾病進(jìn)行預(yù)防和/或治療的方法。在一個(gè)相關(guān)的方面，本發(fā)明提供使組織中山梨糖醇降低的方法，該組織特別是指坐骨神經(jīng)、晶狀體、視網(wǎng)膜、腎臟皮層或腎髓質(zhì)，優(yōu)選糖尿病患者的這些組織。類似地，本發(fā)明提供使組織中果糖水平降低的方法。此外，本發(fā)明提供使組織中肌醇增加的方法。本發(fā)明還包括對多羥基化合物誘發(fā)的坐骨神經(jīng)中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的損失進(jìn)行抑制的方法，使白內(nèi)障的形成逆轉(zhuǎn)的方法和預(yù)防白內(nèi)障形成的方法。優(yōu)選這些方法中的每一種用于糖尿病患者，更優(yōu)選受糖尿病困擾的人類患者。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供含有{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸的水合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、溶劑、賦形劑或佐劑的藥物組合物。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備化學(xué)式I表示的化合物的方法，具體的說，制備一水合物的方法。圖1是顯示了制造本發(fā)明的藥片和膠囊的方法的流程圖。具體實(shí)施例方式如上所述，本發(fā)明提供一種取代的吲哚基鏈烷酸和/或其水合物；這些化合物可用于對個(gè)體中與提高的葡萄糖水平有關(guān)或由它引起的并發(fā)癥進(jìn)行治療和/或預(yù)防，這些個(gè)體包括受糖尿病困擾的人類和伴生動(dòng)物例如狗、貓和馬，優(yōu)選人類。本發(fā)明I的化合物和組合物可以通過口服、局部施用、腸胃外施用、通過吸入或噴霧或經(jīng)直腸以含有常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑的劑量單元配制劑給藥。優(yōu)選含有化學(xué)式I表示的化合物和/或水合物的藥物組合物可以是適于口服的形式，例如，藥片(tablet)、丸劑、錠劑(troche)、糖錠(lozenge)、含水或含油的懸浮劑、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥，更優(yōu)選組合物以藥片或膠囊進(jìn)行口服給藥。在這些組合物中，化學(xué)式I表示的化合物或水合物可以與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或佐劑以及需要的其它活性成分聯(lián)合存在。可以根據(jù)任何藥物組合物的制備領(lǐng)域中公知的方法制備用于口服的組合物，并且這種組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上品質(zhì)上乘的美味的制劑。藥片中所含的活性成分與無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，該賦形劑適用于制造藥片。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；头至褎?，例如，玉米淀粉或褐藻酸；接合劑，例如淀粉、凝膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。藥片可以是無包覆的或者它們可以通過任何的已知技術(shù)進(jìn)行包覆以延遲在胃腸道中的分裂和吸收從而在較長時(shí)期提供持續(xù)作用。例如，可以使用諸如甘油硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的時(shí)間延遲材料。口服用的配制劑也可以是硬凝膠膠囊，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混合，或者是軟凝膠膠囊，其中的活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。含水懸浮劑中所含的活性物質(zhì)與適用于含水懸浮劑制備的賦形劑相混合。這種賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或濕潤劑可以是天然磷脂例如卵磷脂，或氧化烯烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七烷基乙烯氧基鯨蠟醇，或者氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮聚產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生白脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮聚產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。含水懸浮劑也可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基安息香酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。含油懸浮劑可以通過使活性成分在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或礦物油例如液體石蠟中懸浮而配制。含油懸浮劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缫陨狭谐龅哪切┮约罢{(diào)味劑以提供宜人的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸進(jìn)行防腐。適用于通過加入水制備含水懸浮劑的可分散粉末和顆粒所提供的活性成分與分散或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合。適用的分散或濕潤劑和懸浮劑例如以上所提到的那些。也可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然磷脂，例如大豆卵磷脂；和衍生白脂肪酸和己糖醇、酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；以及所述的偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可以配有甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這種配制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。在上述病癥的治療中，每日每千克體重所使用的化學(xué)式I表示的化合物或水合物，即活性成分的劑量水平為0.01mg至大約100mg，優(yōu)選為0.01mg至大約75mg，更優(yōu)選為0.01mg至大約25mg。更優(yōu)選劑量水平為大約0.025mg至大約15mg/千克體重/日。進(jìn)一步優(yōu)選劑量水平為大約0.05mg至大約10mg/千克體重/日。更進(jìn)一步優(yōu)選劑量水平為大約0.05mg至大約2.5mg/千克體重/日。特別優(yōu)選劑量水平為大約0.1至0.5mg/千克體重/日?？梢耘c載體物質(zhì)一起制成單獨(dú)劑型的活性成分的量將根據(jù)治療的主體和具體的給藥模式而改變。單位劑型通常含有大約0.25mg至大約1400mg活性成分。更優(yōu)選單位劑型通常含有大約0.5mg至大約100mg活性成分。進(jìn)一步優(yōu)選單位劑型通常含有大約1mg至大約50mg活性成分。更進(jìn)一步優(yōu)選單位劑型通常含有大約1mg至大約25mg活性成分。特別優(yōu)選單位劑型通常含有大約1mg至大約15mg活性成分。然而要理解，對于任何具體病人的特定劑量水平將隨各種因素改變，這些因素包括所采用的特定化合物的活性、年齡、體重、全身健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄的速度、聯(lián)合用藥以及進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。本申請中所有論文和參考文獻(xiàn)包括專利的公開內(nèi)容在此完整引入作為參考。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明，這些實(shí)施例不被解釋為將本發(fā)明的范圍或精神限制在其中所述的具體程序和化合物中。實(shí)施例13-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚N-乙酸一水合物的制備2，3，5，6，-四氟乙酰苯胺用乙酸酐(120ml，1.27mol)處理2，3，5，6-四氟苯胺(200g，1.21mol)溶于無水吡啶(103ml，1.27mol)的溶液，將該溶液加熱到120℃并保持2小時(shí)。冷卻到室溫后，將該溶液傾入冰冷水中(500ml)。得到的沉淀過濾，在乙酸乙酯中溶解，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，然后進(jìn)行濃縮。用庚烷(200ml)洗滌該固體物質(zhì)然后進(jìn)行干燥獲得2，3，5，6-四氟乙酰苯胺的白色結(jié)晶固體(206g，82％)熔點(diǎn)136-137℃；Rf0.48(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.10(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，2.09(s，3H)。C8H5F4NO的元素分析(Anal.Calcd)C，46.39；H，2.43；N，6.67。實(shí)測C，46.35；H，2.39；N，6.68。2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺向烘干的5,000ml四頸圓底燒瓶中填充入五硫化二磷(198g，0.45mol)，然后用無水苯(3,000ml，0.34M)進(jìn)行稀釋。一次性加入2，3，5，6-四氟乙酰苯胺(185g，0.89mol)，將亮黃色懸浮液加熱到緩慢回流的溫度并保持3小時(shí)。將該溶液冷卻到0℃然后進(jìn)行過濾。用醚(2×250ml)洗滌該不溶性物質(zhì)，然后用10％NaOH水溶液(750ml，500ml)對合并的濾液進(jìn)行萃取。將水層冷卻到0℃后，用濃鹽酸(pH2-3)小心的對它進(jìn)行酸化。通過過濾收集沉淀產(chǎn)物，然后用水(500ml)對它進(jìn)行洗滌。將橙黃色物質(zhì)溶解在乙酸乙酯(1,000ml)中，經(jīng)MgSO4和活性炭(3g)干燥，通過二氧化硅(50g)短柱(shortpad)進(jìn)行過濾，然后進(jìn)行濃縮。用庚烷(500ml)將得到的固體進(jìn)行研磨并過濾，得到2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺(174.9g，88％)熔點(diǎn)103-104℃；Rf0.67(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，2.66(s，3H)。C8H5F4NS的元素分析C，43.05；H，2.26；N，6.28。實(shí)測C，43.10；H，2.23；N，6.19。4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑向烘干的配有高架式攪拌器的5,000ml圓底燒瓶中加入氫化鈉(15.9g，0.66mol)，然后用無水甲苯(3,000ml，0.2M)進(jìn)行稀釋。將懸浮液冷卻到0℃，然后用一次性加入的2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺(134g，0.60mol)進(jìn)行處理。將該溶液回暖至室溫并保持超過一個(gè)小時(shí)，然后加熱至緩慢回流。30min后，小心地加入二甲基甲酰胺(400ml)，繼續(xù)將混合物攪拌2小時(shí)。將該溶液冷卻到0℃并加入到冰水(2,000ml)中。用乙酸乙酯(1,500ml)萃取該溶液，然后用鹽水(1,000ml)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層濃縮至干，用庚烷稀釋然后依次用水(300ml)和飽和NaCl水溶液(1,000ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g，96％)的淺棕色固體熔點(diǎn)91-92℃；Rf0.56(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.76-7.67(m，1H)，2.87(s，3H)。C8H4F3NS的元素分析C，47.29；H，1.98；N，6.82；S，15.78。實(shí)測C，47.56；H，2.07；N，6.82；S，15.59。2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚鹽酸化物使用氮?dú)饬鲗?，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g，123mmol)溶于乙二醇(310ml，0.4M)和30％NaOH水溶液(310ml，0.4M)形成的溶液進(jìn)行脫氣，然后將該溶液加熱到緩慢回流(125℃)并保持3小時(shí)。將該溶液冷卻至0℃并且用濃鹽酸(約200ml)將它酸化到pH3-4。用醚(750ml)萃取該溶液然后用水(200ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾然后用2，2-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.135g，0.5mol)進(jìn)行處理。濃縮至干后，將粗產(chǎn)品溶解在無水甲醇(200ml)中，然后用溶解在1，4-二氧雜環(huán)乙烷中形成的HCl溶液(37ml，4N，148mmol)進(jìn)行處理。將得到的混合物濃縮至干，利用異丙醚(100ml)進(jìn)行研磨，然后過濾得到2-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚鹽酸化物(19.3g，73％)的淺棕色固體，該固體無需進(jìn)一步純化即可使用。熔點(diǎn)121-124℃；Rf0.43(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；C6H5ClF3NS的元素分析C，33.42；H，2.34；N，6.50；S，14.87。實(shí)測C，33.45；H，2.27；N，6.48；S，14.96。3-氰甲基-吲哚-N-乙酸乙酯在氮?dú)鈿夥障拢脷浠c(95％，4.2g，168mmol)對3-吲哚基乙腈(25.0g，160mmol)溶于無水乙腈(530ml，0.3M)中形成的溶液進(jìn)行處理并且攪拌30min。在10min的時(shí)間內(nèi)滴加溴乙酸乙酯(21.3ml，192mmol)，在室溫下將該溶液攪拌16小時(shí)。減壓濃縮后，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中并且用飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過濾然后進(jìn)行濃縮。用庚烷和乙酸乙酯對粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶固體(19g，49％)熔點(diǎn)98-99℃；Rf0.29(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(dd，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(bt，J＝7.2Hz，1H)，7.10(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06，(s，2H)，1.20(t，J＝7.2hz，3H))。C14H14N2O2的LRMScalcd242.3，實(shí)測為243.0(M+1)+。C14H14N2O2的元素分析C，69.49；H，5.82；N，11.56。實(shí)測C，69.39；H，5.89；N，11.59。3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯在氮?dú)鈿夥障?，?-氨基-3，4，6-三氟硫代苯酚鹽酸化物(12.7g，59.0mmol)對3-乙腈-吲哚-N-乙酸乙酯(11.0g，45.4mmol)溶解于無水乙醇(90ml，0.5M)中形成的溶液進(jìn)行處理，然后加熱到緩慢回流并保持16小時(shí)。冷卻到室溫后，將該溶液在減壓下進(jìn)行濃縮，用乙酸乙酯稀釋然后用2NHCl和飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾然后進(jìn)行濃縮。使用MPLC(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液，23ml/min，150min)進(jìn)行純化，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯(6.0g，36％)的白色結(jié)晶固體熔點(diǎn)110-111℃；Rf0.41(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(brt，J＝6.9Hz，1H)，7.04(brt，J＝7.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.66，(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，3H)；)；。C20H15F3N2O2S的LRMScalcd404.4，實(shí)測為405.0(M+1)+。C20H15F3N2O2S的元素分析C，59.40；H，3.74；N，6.93；S，7.93。實(shí)測C，59.52；H，3.72；N，6.92；S，8.04。3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸將3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯(5.91g，14.6mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(73ml，0.2M)形成的溶液冷卻到0℃，然后滴加NaOH水溶液(1.25N，58ml，73.1mmol)對它進(jìn)行處理，滴加時(shí)間為15min。加入完成后，繼續(xù)攪拌該溶液30min，然后用2NHCl將它酸化至pH＝3，然后在減壓下進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，然后用鹽水(30ml)洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾然后進(jìn)行濃縮。在庚烷中攪拌得到的物質(zhì)形成懸浮液，過濾然后進(jìn)行干燥得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(5.38g，98％)的淺黃色固體熔點(diǎn)177-178℃；Rf0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S的LRMScalcd376.4，實(shí)測為375.0(M-1)+。C18H11F3N2O2S的元素分析C，57.44；H，2.95；N，7.44；S，8.52。實(shí)測C，57.58；H，2.99；N，7.38；S，8.51。3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸水合物(“化學(xué)式I的水合物)用乙腈和水對淺黃色的3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(4.53g，92％)的白色結(jié)晶固體熔點(diǎn)176-177℃；Rf0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S的LRMScalcd376.4，實(shí)測為375.0(M-1)-。C18H13F3N2O3S的元素分析C，54.82；H，3.32；N，7.10；S，8.13。實(shí)測C，54.92；H，3.32；N，7.16；S，8.23。實(shí)施例2對實(shí)施例1的化合物作為人類醛糖還原酶抑制劑的藥效、選擇性和效力進(jìn)行試驗(yàn)。使用與Butera等人在J.Med.Chem(藥物化學(xué)期刊)1989，32，757中所述的那些相似的方法對藥效或?qū)θ┨沁€原酶的抑制效果進(jìn)行試驗(yàn)。使用這種試驗(yàn)方法，確定了人類醛糖還原酶(hALR2)活性的50％(IC50)受到抑制時(shí)需要的濃度。在第二種試驗(yàn)方法中，對同樣的化合物抑制醛還原酶(hALR1)(一種結(jié)構(gòu)上有關(guān)聯(lián)的酶)的能力進(jìn)行試驗(yàn)。所采用的試驗(yàn)方法基本上與Ishii等人在J.Med.Chem(藥物化學(xué)期刊)1996391924中所述的方法相同。使用這種試驗(yàn)方法，確定了人類醛還原酶活性的50％(IC50)受到抑制時(shí)需要的濃度。由這些數(shù)據(jù)，確定了hALR1/hALR2的比率。因?yàn)橄Ｍ囼?yàn)化合物作為醛糖還原酶的抑制劑具有高藥效，所以尋求低的hALR2IC50s值。另一方面，不希望試驗(yàn)化合物作為醛還原酶的抑制劑具有高藥效，所以尋求高的hALR1IC50值。因此，使用hALR1/hALR2比率確定試驗(yàn)化合物的選擇性。這種選擇性的重要之處如Kotani等人在J.Med.Chem(藥物化學(xué)期刊)40684，1997中所述。合并這些試驗(yàn)的結(jié)果，并且在表1中列出。以上結(jié)果顯示了實(shí)施例1中化合物的優(yōu)越的藥效、選擇性和效力。該化合物可用于糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的治療，例如糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)疾病。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是用本發(fā)明的化合物對這種并發(fā)癥的治療；治療包括預(yù)防和緩解。該化合物可用于例如糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)疾病的治療當(dāng)中。實(shí)施例3在第三組試驗(yàn)中，對實(shí)施例1的化合物使患有鏈脲菌素誘發(fā)的糖尿病的大鼠類的坐骨神經(jīng)中山梨糖醇的積累正?；蚪档偷哪芰M(jìn)行檢測。用來測定效力的試驗(yàn)方法基本上是Mylari等人在J.Med.Chem.(藥物化學(xué)期刊)34108，1991中的那些。{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物使組織中山梨糖醇水平的降低與劑量相關(guān)。在對大鼠坐骨神經(jīng)的15日研究中，{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物的ED50為1.3mg/kg日，當(dāng)劑量為4.8mg/kg/日時(shí)對山梨糖醇積累的抑制作用達(dá)到100％。在果糖(水平降低)和mysinositol(水平升高)中也觀察到類似的有利變化。-1H-吲哚-1-基]乙酸一水合物使患有STZ誘導(dǎo)糖尿病的大鼠的組織中山梨糖醇水平降低ND＝未檢出?！?”＝由于未經(jīng)治療糖尿病的白內(nèi)障而不能準(zhǔn)確測定。實(shí)施例5將{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物與已知的醛糖還原酶抑制劑(ARI)折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)在8日STZ糖尿病大鼠模型中進(jìn)行比較。在10mg/kg/日的劑量下，在使坐骨神經(jīng)和晶狀體中山梨糖醇水平降低方面，化學(xué)式I表示的化合物的藥效明顯好于折那司他或唑泊司他。實(shí)施例6在STZ糖尿病大鼠的4周研究中，{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物對多羥基化合物誘發(fā)的坐骨神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)損失的抑制作用與劑量有關(guān)。劑量為5、10、25mg/kg/日時(shí)對下降的抑制程度分別為14％、41％和79％。在對STZ糖尿病大鼠進(jìn)行3個(gè)月的5、10和25mg/kg/日的給藥的第二次長時(shí)間研究中，證實(shí)了這種活性。數(shù)據(jù)如下。實(shí)施例7對{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物與折那司他和唑泊司他對NCV下降的抑制能力進(jìn)行非常有利的比較。在相當(dāng)?shù)膭┝肯聦3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物的活性是已知ARI化合物活性的兩倍。數(shù)據(jù)如下。藥物組合物以下化合物基本上是根據(jù)實(shí)施例9的程序制備的。組合物A{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，50mg藥片*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物組合物B{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，200mg藥片*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物組合物C{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，25mg藥片*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物組合物D{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，50mg膠囊*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物組合物E{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，200mg膠囊*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物組合物F{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物，25mg膠囊*活性化合物指{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物實(shí)施例9藥物組合物的制備在受控室溫(15-30℃)下保存{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。以下是批量為大約1,200片藥片成品的典型工藝說明，其中該藥片中每片含有200mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。該工藝如圖1所示。(1)在干凈的、已去皮重并且做好標(biāo)記的聚乙烯袋中分別稱重{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖fastflo和PVP。(2)在轉(zhuǎn)速500rpm的Niro-FielderPP1攪拌機(jī)中使{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖和PVP進(jìn)行5分鐘的混合，無需磨碎。(3)當(dāng)用切碎機(jī)(設(shè)定為速度2)在500rpm下混合時(shí)，使用蠕動(dòng)泵向攪拌機(jī)加入純化水。水的量為大約60ml。當(dāng)顆粒很好地形成時(shí)停止加入水。(4)將濕顆粒從攪拌機(jī)轉(zhuǎn)移到Aeromatic流化床干燥器中，并且在70℃下進(jìn)行干燥，直到水含量達(dá)到1.0和2.5％之間。(5)使用ErwekaAR400的1mm篩對干燥的顆粒進(jìn)行篩分。(6)得到大約410g顆粒。對顆粒重量進(jìn)行水含量校正。然后基于校正的顆粒重量計(jì)算需要的交聯(lián)甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂的量。然后在設(shè)定為中速的Turbula混合器中將顆粒與交聯(lián)甲基纖維素鈉攪拌6分鐘。(7)向摻和物中加入硬脂酸鎂并在設(shè)定為最慢速度下混合4分鐘。(8)將該摻和物排放到聚乙烯袋中。(9)使用配有10mm標(biāo)準(zhǔn)凹面沖孔的ManestyF3壓片機(jī)對該摻和物進(jìn)行壓制。壓制制備的藥片芯的重量為大約330mg(±5％)。(10)測定該芯的厚度和硬度，然后將該芯進(jìn)行雙包被。(11)得到大約400g的藥片芯，然后測定Opadry和水的數(shù)量。使用Heidolph磁力攪拌機(jī)對Opadry和水進(jìn)行30分鐘的混合。(12)將AeromaticStrea1預(yù)熱到65℃。將配有1mm噴嘴的噴霧槍設(shè)定為最小噴霧寬度和最低噴霧位置，并且將該槍置于中間位置。(13)將排風(fēng)設(shè)為10，在Strea中對藥片芯進(jìn)行15分鐘的預(yù)熱。將Opadry溶液置于Heidolph攪拌機(jī)中攪拌均勻，并且將來自蠕動(dòng)泵的管子插入該溶液中。(14)將噴霧的初始設(shè)定調(diào)整到溫度為65℃，噴霧壓力為1.2bar，排風(fēng)量為15，并且將蠕動(dòng)泵設(shè)為7。(15)開始包被過程，并調(diào)整排風(fēng)量確保藥片被均勻包被。噴霧速率保持在4到5g/分鐘之間。(16)全部溶液噴霧完成之后，在大約65℃下對藥片進(jìn)行10分鐘的干燥，排風(fēng)量10。然后使藥片恢復(fù)到室溫，然后在兩層聚乙烯袋中保存。現(xiàn)在用這種完整、清楚、簡潔和準(zhǔn)確的術(shù)語描述了本發(fā)明以及制造和使用其的方式和方法，以使其所屬領(lǐng)域的任何普通技術(shù)人員能夠制造和使用本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解前述說明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，在不脫離如權(quán)利要求中所列出的本發(fā)明的精神或范圍的情況下可以對它做出修改。為具體指出并且清楚地要求本發(fā)明的主題，所附權(quán)利要求概括了本說明書。權(quán)利要求1.一種由以下化學(xué)式表示的化合物的水合物2.一種化合物，它是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。3.一種藥物組合物，該藥物組合物中含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、溶劑、賦形劑或佐劑。4.一種預(yù)防或緩解由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的方法，該方法包括對需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的化合物，所述化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人類。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的并發(fā)癥選自糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)疾病。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的并發(fā)癥選自糖尿病性白內(nèi)障或視網(wǎng)膜病。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的并發(fā)癥是腎病或神經(jīng)疾病。10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療方法，其中所述的口服給藥治療有效量為大約0.01mg至100mg/kg體重/日。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的治療方法，其中所述的口服給藥治療有效量為大約0.025mg至15mg/kg體重/日。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療方法，其中所述的口服給藥治療有效量為大約0.05mg至10mg/kg體重/日。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的治療方法，其中所述的口服給藥治療有效量為大約0.05mg至2.5mg/kg體重/日。14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述化合物的有效量包含在含大約1至10mg該化合物的單位劑型中。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的單位劑型含有大約0.5mg至100mg的所述化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的單位劑型含有大約1mg至50mg的所述化合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的單位劑型含有大約1mg至15mg的所述化合物。18.一種使組織中的山梨糖醇減少的方法，該方法包括施用大約0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其鹽或水合物。19.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的組織是坐骨神經(jīng)、晶狀體、視網(wǎng)膜、腎皮層或腎髓質(zhì)。20.一種使組織中果糖水平降低的方法，該方法包括施用大約0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其鹽或水合物。21.一種使組織中肌醇增多的方法，該方法包括施用大約0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其鹽或水合物。22.一種對多羥基化合物誘發(fā)的坐骨神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度損失進(jìn)行抑制的方法，該方法包括施用大約0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其鹽或水合物。23.一種使白內(nèi)障形成逆轉(zhuǎn)的方法，該方法包括施用大約0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其鹽或水合物。24.一種預(yù)防白內(nèi)障形成的方法，該方法包括施用大約0.05至0.5mg/kg/日的化合物，其中所述的化合物是{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸或其鹽或水合物。25.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的單位劑型含有大約5mg至10mg的所述化合物。26.一種藥物組合物，該藥物組合物含有{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖和聚乙烯基吡咯烷酮。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述的組合物制成顆粒。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述的顆粒尺寸小于1.0mm。29.一種藥片形式的藥物組合物，所述藥物組合物中包含占藥片重量的大約5至75％的{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大約25至85％的乳糖一水合物、大約3至6％的聚乙烯基吡咯烷酮、大約2至4％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和大約4至8％的硬脂酸鎂。30.一種藥片形式的藥物組合物，所述藥物組合物含有大約50mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大約248mg乳糖一水合物、大約16mg聚乙烯基吡咯烷酮、大約10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和大約6mg硬脂酸鎂。31.一種藥片形式的藥物組合物，所述藥物組合物含有大約200mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大約98mg乳糖一水合物、大約16mg聚乙烯基吡咯烷酮、大約10mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和大約6mg硬脂酸鎂。32.一種膠囊形式的藥物組合物，所述藥物組合物含有大約200mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大約98mg乳糖一水合物和大約16mg聚乙烯基吡咯烷酮。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述的膠囊包括混合了{(lán)3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷酮的顆粒。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述的顆粒的平均尺寸為大約1mm。35.一種制備權(quán)利要求29-34中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，該方法包括使混合的{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成顆粒，其中所述的顆粒的平均尺寸為大約1mm。36.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，該方法包括使{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸溶解在乙腈和水中形成溶液，隨后形成權(quán)利要求1所述的化合物的晶體。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的溶液是加熱的。38.一種藥片形式的藥物組合物，所述藥物組合物含有大約20至30mg{3-[(4，5，7-三氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙酸一水合物、大約270至280mg乳糖一水合物、大約10至20mg聚乙烯基吡咯烷酮、大約5至15mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和大約3至10mg硬脂酸鎂。39.一種使人類患者組織中山梨糖醇水平正?；姆椒ǎ摲椒ò▽π枰鲋委煹幕颊呤┯糜行Я康臋?quán)利要求1所述的化合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種化學(xué)式(I)表示的化合物、它的水合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用于糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的治療。本發(fā)明還公開了含有該化合物的藥物組合物和使用這種化合物進(jìn)行治療的方法，以及制備它們的方法。文檔編號C07D417/06GK1684685SQ03822906公開日2005年10月19日申請日期2003年7月28日優(yōu)先權(quán)日2002年7月26日發(fā)明者M(jìn)·C·梵贊迪替申請人:藥物研發(fā)有限責(zé)任公司