專利名稱：包括甾醇和 /或甾烷醇的新結(jié)構(gòu)和組合物 ,以及特殊類別的抗炎藥和其治療或預(yù)防心血 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的領(lǐng)域是甾醇和甾烷醇及其新衍生物和它們?cè)谥委熀皖A(yù)防心血管病和其它病癥中的用途。
背景技術(shù)：
盡管近來的科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步幫助人們提高了生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了壽命，但還沒有成功地找到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(心血管病(″CVD″)的潛伏狀況)的方法。動(dòng)脈粥樣硬化是一種由遺傳(基因)因素和環(huán)境因素(如飲食和生活方式)相互影響引起的退行性過程。迄今為止研究表明膽固醇可能在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，它在血管中形成動(dòng)脈硬化斑，最終切斷向心肌的供血，或可選擇地切斷大腦或四肢的供血(取決于斑在動(dòng)脈網(wǎng)(1，2)的位置)?？偟目捶ㄊ侨梭w血清膽固醇含量每減少1％冠狀動(dòng)脈病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就減少2％(3)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，平均血清膽固醇減少10％(例如，從6.0mmol/L減少到5.3mmol/L)在美國(guó)每年可以預(yù)防100,000例死亡(4)。
甾醇是天然存在的化合物，用于完成許多極為重要的細(xì)胞功能。植物甾醇如植物中的菜油甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇、真菌中的麥角固醇以及動(dòng)物中的膽固醇是其各自細(xì)胞類型中的細(xì)胞和亞細(xì)胞膜中的主要組分。人體內(nèi)植物甾醇的飲食來源來自植物，即蔬菜和植物油。據(jù)估計(jì)，常規(guī)西式飲食中每日植物甾醇含量約為60-80mg，相反素食者每天的飲食可提供約500mg植物甾醇。
植物甾醇已經(jīng)引起很大的關(guān)注，因?yàn)樵趯⑵湮菇o許多物種的哺乳動(dòng)物(包括人)后，它們能降低血清膽固醇水平。盡管確切的作用機(jī)理尚不知道，但是膽固醇和植物甾醇之間的關(guān)系顯然部分是因?yàn)閮烧叩幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)之間有相似性(分子側(cè)鏈上有差別)。估計(jì)植物甾醇代替了膠束相的膽固醇從而減少了吸收，或可能在膽固醇吸收過程中競(jìng)爭(zhēng)受體和/或載體部位。
根據(jù)一則報(bào)道(5)，四十年前，Eli Lilly公司出售來自妥爾油的甾醇制劑，后來出售來自豆油的稱為CytellinTM的制劑，發(fā)現(xiàn)這些制劑能使血清膽固醇減少約9％。隨后的各種研究調(diào)查了谷甾醇制劑對(duì)于血漿脂質(zhì)和脂蛋白濃度的影響(6)，以及來自大豆和妥爾油的谷甾醇和菜油甾醇對(duì)血清膽固醇的影響(7)。發(fā)現(xiàn)能高度有效地減少血清膽固醇的植物甾醇組合物公開在Kutney等人的美國(guó)專利5,770,749中，該組合物包含不超過70％(重量)的β-谷甾醇、至少10％(重量)菜油甾醇和豆甾烷醇(β-谷甾烷醇)。該專利中注意到植物甾醇組分之間有某些形式的協(xié)同作用，提供了比以前更好的降低膽固醇的結(jié)果。
近來，炎癥在心血管病中的作用變得更為明顯。Ridker等(8)描述了炎癥在CVD中可能起到的作用。J.Boyle(9)描述了斑的破裂和動(dòng)脈粥樣硬化炎之間的聯(lián)系。
前列腺素在炎癥過程中起重要作用，前列腺素抑制劑產(chǎn)品，尤其是產(chǎn)品PGG2，PGH2和PGE2，已經(jīng)成為抗炎藥物開發(fā)中的常用靶點(diǎn)。然而常規(guī)非甾體抗炎藥(NSAID’s)的活性在于減少前列腺素所致的疼痛和炎癥所致的腫脹，并能影響其它前列腺素參與調(diào)節(jié)的進(jìn)程。因而，大劑量使用最普通的NSAID也能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括威脅生命的潰瘍，所以限制了其在治療上的潛力。相對(duì)于NSAID’s另一個(gè)可選擇的用途是皮質(zhì)類固醇但也回產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，尤其是需要進(jìn)行長(zhǎng)期治療時(shí)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NSAIDs通過抑制人體花生四烯酸/前列腺素途徑中的酶來阻止前列腺素的產(chǎn)生，其中包括環(huán)加氧酶(C0X).(10)?，F(xiàn)在公知的是COX有兩種異構(gòu)體，環(huán)加氧酶-1(COX-1)環(huán)加氧酶-2(COX-2)或″前列腺素G/H合成酶II t。COX-1是組成型性異構(gòu)體，存在于血管、胃和腎中，而COX-2是在炎癥發(fā)生時(shí)在細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)環(huán)境下誘導(dǎo)。PGG2/PHG2環(huán)加氧酶產(chǎn)物在組織之間的不同命運(yùn)取決于具體PGG2/PHG2代謝酶的活性表現(xiàn)。花生四烯酸也能經(jīng)12-脂氧合酶轉(zhuǎn)換為12-HPETE和12-HETE，或經(jīng)5-脂氧合酶途徑轉(zhuǎn)換為各種白三烯。阿司匹林和其它非甾體抗炎藥抑制環(huán)加氧酶酶和前列腺素的生成；它們不抑制脂氧合酶途徑，因此，不能抑制白三烯的生成。
本發(fā)明的目的是緩和現(xiàn)有技術(shù)已知的用于治療CVD及其潛伏病癥的化合物，包括以炎癥為部分病因或病癥的病癥或狀況。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供了一種新的衍生物，包括甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NSAID(非甾體抗炎藥)，其中包括這些衍生物的鹽，它們具有一種或多種下述分子式a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸芳基鏈烷酸且n＝1-5。
另一方面本發(fā)明還提供了一種組合物，其中包括至少一種甾醇和/或甾烷醇和至少一種選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NSAID。
本發(fā)明還包括生產(chǎn)具有上述分子式的新衍生物的方法。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防CVD及其潛伏狀況，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛(acute pain)和外科手術(shù)相伴的炎癥，其中包括一種或多種甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID的衍生物，它們具有一種或多種上述分子式，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防CVD及其潛伏狀況，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，用于治療和減少包括冠狀斑炎癥(coronaryplaque inflammation)，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛(acute pain)和外科手術(shù)相伴的炎癥，其中包括一種或多種甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID的衍生物，它們具有一種或多種上述分子式，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還包括含有甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID的衍生物，或其具有一種或多種上述分子式的組合物的食品、飲料和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
本發(fā)明還包括含有一種組合物的食品、飲料和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，該組合物中包括一種或多種甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID。
本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防CVD及其潛伏狀況的方法，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，用于治療和減少包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥，其中包括給予動(dòng)物無毒和治療有效量的一種或多種甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID的衍生物，它們具有一種或多種上述分子式。
本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防CVD及其潛伏狀況的方法，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥，其中包括給予動(dòng)物無毒和治療有效量的包含一種或多種甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID的衍生物的組合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的衍生物和組合物在治療或預(yù)防CVD及其潛伏狀況中均表現(xiàn)出優(yōu)良的活性，特別是高脂血癥和治療以炎癥為部分病因或病癥的狀況。在兩個(gè)方面都可能存在療效加合或協(xié)同。同樣重要的是，據(jù)信當(dāng)水楊酸和/或芳基鏈烷酸，無論是如此處所述的用甾醇/甾烷醇成分衍生化或是僅與甾醇/甾烷醇以組合物形式共同給藥，通過較低劑量的選定NSAIDs就可以獲得預(yù)期療效。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)槲墨I(xiàn)報(bào)道過許多抗炎藥長(zhǎng)期服用后產(chǎn)生的副作用，例如包括從水楊酸和芳基鏈烷酸為部分組成成分的NSAIDs(非甾體抗炎藥)。這些療效和其它顯著的優(yōu)點(diǎn)將在下述內(nèi)容中將更為明顯。


本發(fā)明通過下述非限定型附圖進(jìn)行舉例說明，其中圖1的圖表表示本發(fā)明的一種衍生物的形成，植物甾烷基-乙酰水楊酸酯通過鹽酸與植物甾烷醇成分的羥基反應(yīng)；圖2的圖表表示本發(fā)明的另一種衍生物的形成，乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯通過活性植物甾烷基氯化物與水楊酸成分的羧基反應(yīng)；圖3的柱形圖表示本發(fā)明的一種衍生物對(duì)膽甾醇吸收的抑制；圖4的柱形圖表示在本發(fā)明″FDC-2-4″存在的情況下COX-1的抑制百分率。SC-560是一種COX-1抑制劑，IC50為10nM。FDC-2-4用PL/C處理時(shí)表示為(PL+)而不用PL/C處理時(shí)表示為(PL-)?！錚Lonly″基團(tuán)只用PL/C(非藥物)單獨(dú)處理。數(shù)據(jù)以平均吸收抑制的百分率相對(duì)于100％的活性±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，n＝3，*表示p＜0.05vs.0.45mM ASA；圖5的柱形圖表示在本發(fā)明″FDC-2-4″存在的情況下COX-2的抑制百分率。DuP-697是COX-2抑制劑，IC50為50nM。FDC-2-4用PL/C處理時(shí)表示為(PL+)而不用PL/C處理時(shí)表示為(PL-)?！錚Lonly″基團(tuán)只用PL/C(非藥物)單獨(dú)處理，數(shù)據(jù)以平均吸收抑制的百分率相對(duì)于100％的活性±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，n＝3，*表示p＜0.05vs.0.45mM ASA；圖6是含有4mg本發(fā)明的一種化合物FDC-24和120mg吐溫80的1ml水溶液在黑色背景下的數(shù)碼影像。
圖7是含有FDC-24(4mg/ml)和吐溫80(120mg/ml)的水溶液的透射式電子顯微鏡影像，可能呈膠束狀；圖8的圖表示4mg/ml FDC-24 120mg/ml的吐溫80水溶液的粒徑分布；圖9的圖表示120mg/ml吐溫80溶液(對(duì)照組)的粒徑分布；和圖10示本發(fā)明一種優(yōu)選的化合物″FDC-2-4″的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式下面的詳細(xì)說明用于幫助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。然而，詳細(xì)的說明不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的過度限定。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對(duì)這里討論的實(shí)施方式進(jìn)行修改和變化，但都不能脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容或本發(fā)明的范圍。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NASID的新的衍生物，其本身適用于治療或預(yù)防CVD及其潛在狀況，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥。
本發(fā)明的衍生物以一種或多種下述分子式表示a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自選自水楊酸或芳基鏈烷酸且n＝1-5的NSAID。
應(yīng)當(dāng)注意的是，在公開內(nèi)容中，術(shù)語“衍生物”、“結(jié)構(gòu)”和“類似物”和“化合物”可以互換使用，用于描述化合物新的單一基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了新的組合物，其中包括甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NSAID，其本身適用于治療或預(yù)防CVD及其潛在狀況，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥。
甾醇/甾烷醇這里所用的術(shù)語″甾醇″包括所有的甾醇，例如但不限于，谷甾醇，菜油甾醇，豆甾醇，菜子甾醇(brassicasterol)(包括二氫菜子甾醇)，鏈甾醇，海綿甾醇(chalinosterol)，多孔甾醇，穿貝海綿甾醇，麥角甾醇，糞甾醇(coprosterol)，codisterol，異巖藻甾醇，巖藻甾醇，赤桐甾醇，神經(jīng)甾醇，7-烯膽甾醇(lathosterol)，星魚甾醇(stellasterol)，菠菜甾醇(spinasterol)，菠菜甾醇(chondrillasterol)，peposterol，燕麥甾醇，異燕麥甾醇，糞甾醇(fecosterol)，花粉甾醇，和膽甾醇及其所有天然的或合成的形式或衍生物，包括異構(gòu)體。術(shù)語″甾烷醇″指飽和或氫化甾醇，其中包括其所有天然或合成形式和衍生物，以及異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解修飾的甾醇和甾烷醇即包括側(cè)鏈也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，本發(fā)明的范圍很顯然包括24β-乙基膽甾烷醇，24-α-乙基-22-二氫膽甾烷醇。同樣很明顯的是，在說明書存在疑慮的情況下，除非另有說明，術(shù)語″甾醇″包括甾醇和甾烷醇。
本發(fā)明形成衍生物的甾醇和甾烷醇可以從多種天然來源中得到。例如，從植物油(包括水生植物)的生產(chǎn)中獲得，例如玉米油和其它蔬菜油，麥芽油，大豆提取物，大米提取物，米糠，油菜籽油，向日葵油，芝麻油和魚油(以及其它海產(chǎn))。它們可以產(chǎn)自真菌，例如麥角甾醇，或產(chǎn)自動(dòng)物，如膽甾醇。
相應(yīng)地，本發(fā)明不限于任意一種來源的甾醇。美國(guó)專利4,420,427教導(dǎo)如何使用溶劑如甲醇從蔬菜油泥狀沉淀物中生產(chǎn)甾醇。可選擇的，植物甾醇和植物甾烷醇可以從妥爾油樹脂(pitch)或皂中得到，從美國(guó)專利5,770,749所述的林業(yè)生產(chǎn)的副產(chǎn)物中得到，在此引入本說明書。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的衍生物形成自天然衍生或合成的β-谷甾醇、菜油甾烷醇、谷甾烷醇、膽甾醇或菜油甾醇，且所形成的衍生物每個(gè)都可以摻入組合物中以不同的比率遞送。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的衍生物形成自天然衍生或合成的谷甾烷醇或天然衍生或合成的菜油甾烷醇或其混合物。本發(fā)明衍生物最優(yōu)選的形式包括谷甾烷基酯和菜油甾烷基酯或膽甾烷基酯，文中還有更進(jìn)一步的描述。
水楊酸/芳基鏈烷酸本發(fā)明的范圍內(nèi)適于用作抗炎劑的選自下列具體的NSAIDs，即在動(dòng)物，特別是人身上表現(xiàn)出抗炎活性的的藥物，但沒有甾體樣結(jié)構(gòu)元素。更具體地，這里的“芳基鏈烷酸”傾向于包括·芳基乙酸化合物如阿西美辛，氨芬酸鈉，芐達(dá)酸，葡美辛，奧沙美辛；·芳基丙酸化合物如阿明洛芬，布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，奧沙普嗪，·芳基丁酸化合物如布馬地宗，異丁苯丁酸(butibufen)，芬布芬，和聯(lián)苯丁酸(xenbucin)；和芳基戊酸(arylvaleric)化合物包括其所有的鹽。
這里所使用的術(shù)語“水楊酸”傾向于包括·水楊酸化合物如乙酰水楊酸(ASA)，ASA鋁，ASA鈉，ASA羥乙酸鹽，水楊酸，水楊酸羥乙酸鹽，水楊苷，柳皮苷(salicortin)，特里楊甙(tremulacin)，乙酰氨基薩羅，巴柳氮，貝諾酯，龍膽酸，咪唑水楊酸，賴氨酸乙酰水楊酸，5-氨基水楊酸，嗎啉水楊酸，萘基水楊酸，奧沙拉秦，parsalimide，水楊酸苯酯，水楊酰硫酸，三柳膽鎂，及其它鹽，二氟尼柳，依特柳酯，磷柳酸，薩羅，雙水楊酯，醋水楊胺，水楊酰水楊酸，柳氮磺吡啶，olsalazone，包括合成和天然衍生的所有此類化合物；及其所有鹽。
例如可以按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)從Salix alba，S.prupurea L，S.fragilis L(也稱作柳樹，一種落葉灌木)的樹皮中提取得到天然衍生的水楊酸酯或鹽。
在本發(fā)明大部分優(yōu)選的形式中，NSAID是水楊酸衍生物，更優(yōu)選ASA和其衍生物中的一種。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，衍生物在水楊酸化合物和甾醇/甾烷醇部分之間形成，具有下述結(jié)構(gòu)中的一種i) 其中R選自H和CH3，和R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分；ii) 其中R選自H和CH3，和R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分；iii) 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；u素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分；和iv) 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
在大部分優(yōu)選的形式中，本發(fā)明的衍生物選自植物甾烷基乙酰水楊酸酯，植物甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基乙酰水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基水楊酸，乙酰氧基植物甾烷基乙酸酯，膽甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基膽甾烷水楊酸酯，和乙酰氧基植物甾烷基氨基水楊酸酯，以下述分子式表示
植物甾烷基乙酰水楊酸酯(其中R＝H或CH3) 植物甾烷基水楊酸酯(其中R＝H或CH3) 乙酰氧基植物甾烷基乙酰水楊酸酯(其中R＝H或CH3) 乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯(其中R＝H或CH3) 乙酰氧基植物甾烷基乙酸酯(其中R＝H或CH3)
膽甾烷基水楊酸酯 乙酰氧基膽甾烷水楊酸酯 乙酰氧基植物甾烷基氨基水楊酸酯(其中R＝H或CH3)衍生形成過程a)酯的形成形成包括甾醇和/或甾烷醇和選定的抗炎藥在內(nèi)的新結(jié)構(gòu)的方法有許多。在一個(gè)方法中，將選定的甾醇或甾烷醇(或鹵化磷酸鹽；鹵化碳酸鹽或其鹵化草酸鹽衍生物)和抗炎藥在反應(yīng)條件下混合在一起，使“酸”部分和“醇”(植物甾醇)部分發(fā)生縮合。反應(yīng)條件與其它一般酯縮合反應(yīng)中所用條件相同，其中酰氯由酸部分形成醇成分可以直接進(jìn)行反應(yīng)或在適當(dāng)酸催化劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，如無機(jī)酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸。在這類酯縮合反應(yīng)中一般所用的有機(jī)溶劑是酯如二乙酯、四氫呋喃、或苯、甲苯或類似的芳香族溶劑，且溫度變化從室溫至高溫，這取決于反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)活性。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，形成酯衍生物的方法包括“保護(hù)”抗炎藥或其衍生物羥基基團(tuán)，使之為酯(如醋酸酯)或醚(如甲醚)，然后在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，將受保護(hù)的抗炎藥與反應(yīng)的甾醇/甾烷醇進(jìn)行縮合反應(yīng)(或鹵化磷酸鹽；鹵化碳酸鹽或其鹵化草酸鹽衍生物)。一般來說，這類縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如二乙醚，四氫呋喃或苯、甲苯或類似的芳香族溶劑。依靠自身性質(zhì)或反應(yīng)物的反應(yīng)活性，反應(yīng)溫度可以在低溫(-15℃)到高溫之間變化。
通過實(shí)施例，圖1的圖表表示受保護(hù)的抗炎藥(乙酰水楊酸氯)和植物甾烷醇在縮合反應(yīng)中生成一種本發(fā)明的新衍生物。
可選擇地，如圖2中的圖表所示，總體上說，為得到要生成的酯，在甾醇或甾烷成分中生成活性氯，其隨后與或抗炎藥的羧酸羧基單元反應(yīng)。通過這種方式，在抗炎藥和甾醇/甾烷醇之間建立了羧基“鏈接”。鏈接優(yōu)選包括1-5個(gè)碳原子。在下述實(shí)施例2中單氯乙酸與甾烷醇混合物反應(yīng)生成甾烷單氯乙酸酯。類似地，單氯丙酸、單氯丁酸和單氯戊酸，或類似的酸可用于按需增長(zhǎng)碳鏈。盡管反應(yīng)機(jī)理還不清楚，事實(shí)上發(fā)現(xiàn)這些含有羧基碳鏈的衍生物在脂質(zhì)調(diào)節(jié)中是極為有效的(降低膽甾醇)，在減少有害的炎癥影響方面也是如此。
至于這些衍生物的形成，很明顯，當(dāng)對(duì)選定的合成方法進(jìn)行設(shè)計(jì)時(shí)，可以通過許多其它方法制備已公開的和已要求保護(hù)的不同衍生物。在本化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的范圍內(nèi)，一旦選定了一個(gè)具體的衍生物，就可以使用本領(lǐng)域常規(guī)有效的技術(shù)進(jìn)行合成。因?yàn)檫@個(gè)原因，不再一一描述所有請(qǐng)求保護(hù)的衍生物的合成。
可能時(shí)，(即當(dāng)母體含有游離羥基基團(tuán))，本發(fā)明涵蓋了所公開的衍生物在生物學(xué)上可接受的金屬、堿土金屬，或堿金屬鹽。較之相應(yīng)的母體化合物，這些鹽更容易溶于水，因此，它們的體外和體內(nèi)效能及評(píng)價(jià)都得到了改善。
本發(fā)明衍生物可以很容易成鹽，通過用一系列堿(如甲醇鈉或其它金屬醇鹽)處理任意的含有酚羥基的母體化合物，制得相應(yīng)的堿金屬鹽。其它鈣、鎂、錳、銅、鋅和類似物的金屬鹽通過母體與適當(dāng)?shù)慕饘俅见}反應(yīng)也能得到。
這里所用的術(shù)語″FDC2-4″結(jié)構(gòu)如圖10所示，它是甾烷醇衍生物(谷甾烷醇和菜油甾烷醇與ASA相連的混合物)。根據(jù)本發(fā)明，它是一種優(yōu)選的化合物。
使用方法本發(fā)明提供了一種方法1)治療或預(yù)防CVD和其潛伏狀況，其中包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，和冠狀斑炎癥；2)治療和改善一般炎癥，其中包括細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥，包括給予動(dòng)物一種或多種無毒和治療有效量的組合物，包括一種或多種甾醇或甾烷醇和至少一種選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NSAID或一種或多種甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NSAID的衍生物，具有一種或多種下述結(jié)構(gòu)a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸或芳基鏈烷酸且n＝1-5。
本發(fā)明還包括任一種所公開的化合物用于治療這些適應(yīng)癥的用途。
術(shù)語″治療有效″是想要保證所給予的化合物或組合物的用量足以獲得一種或多種下述目標(biāo)a)治療一般與CVD相連的狀況；b)治療動(dòng)脈粥樣硬化；c)治療血膽甾醇過高；d)治療高脂病癥；e)治療高血壓；f)治療血栓形成；g)治療冠狀動(dòng)脈??；h)治療冠狀斑炎癥；i)治療任意的炎癥，其中包括細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥；和/或j)抑制COX-1和/或COX-2活性，尤其是已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在對(duì)付至少兩種明顯導(dǎo)致心血管病多因素表象的因子時(shí)非常有效升高的膽甾醇水平和炎癥。已有文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，與血漿膽甾醇水平一起，在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用(11)。相應(yīng)地，給予一種化合物，其同時(shí)降低膽甾醇吸收，從而降低血清膽甾醇，并同時(shí)減少伴生的并被認(rèn)為是疾病進(jìn)展一部分的炎癥，這極為有利的。沒有其它的化合物顯示出具有有益的雙重效果。
這里描述的預(yù)期效應(yīng)可以通過多種方式獲得。本發(fā)明的化合物和組合物可以通過任意常規(guī)方式進(jìn)行給藥，適于與藥物、營(yíng)養(yǎng)劑、食品、飲料和類似物聯(lián)合使用。
化合物或組合物的用量需要獲得預(yù)期療效，因而有賴于各種因素如所選的具體化合物或組合物，給藥模式和病人的狀況。
本發(fā)明的化合物和組合物可以僅以自身給藥或以藥物組合物給藥，其中在藥物組合物中他們與適當(dāng)?shù)妮d體和賦形劑混合。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，使用藥學(xué)上可接受的載體配制本文公開的化合物和組合物達(dá)到適于系統(tǒng)給藥的藥劑落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。在載體選擇適當(dāng)和制造實(shí)踐合適時(shí)，本發(fā)明的化合物和組合物，特別是那些配成溶液的可以非腸道給藥，如靜脈注射?；衔锖徒M合物很容易使用藥學(xué)上可接受的本領(lǐng)域公知的載體，配制成適于口服給藥的劑量。這類載體能使本發(fā)明的化合物和組合物制成片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、結(jié)晶漿液、混懸液和類似物，病人通過口服攝入。
藥物組合物，包括一種或多種本發(fā)明的化合物，包括組合物其中包括有效量的活性成分以達(dá)到治療目的。有效量的測(cè)定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，尤其是在詳細(xì)內(nèi)容已經(jīng)在文中公開的情況下。
在活性成分之外，這些藥物組合物還可含有適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體，包括賦形劑和輔料，其有利于將活性成分加工成藥學(xué)上可用的制劑。所制成的口服制劑可以是片劑、糖衣丸、膠囊或溶液。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過公知的方法進(jìn)行制備，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨細(xì)、乳化、封裝、entrapping或冷凍干燥工藝。
用于非腸道給藥的藥劑包括活性化合物水溶形式的水溶液。此外，活性化合物的混懸液也可被制成油性注射液混懸液。
合適的脂相溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪油酸酯，如乙基油酸酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水溶性注射混懸液可含有提高混懸液粘性的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任意地，混懸液也可含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或提升化合物溶解度的藥劑，用于獲得高度濃縮的溶液制劑。
口服用藥劑可通過聯(lián)用活性化合物于固體賦形劑獲得，任意地研磨所得混合物，并在加入適當(dāng)?shù)妮o料后將其加工成顆粒，如需要加工成片劑或糖衣丸內(nèi)核。適當(dāng)?shù)馁x形劑包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、大麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃芪膠、甲基纖維素、羥丙甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉，和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
糖衣丸內(nèi)核包有適當(dāng)?shù)陌?。包衣可使用濃縮的糖溶液，其中可任意含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮，卡波沫膠，聚乙二醇，和/或二氧化鈦、漆用溶液，和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。片劑或糖衣丸包衣可加入染料或色素，用以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可口服使用的藥物制劑，包括明膠制成的推適膠囊，以及明膠和增塑劑制成的密封軟膠囊，增塑劑如甘油和山梨醇。推適膠囊可含有與填料混合的與填料如乳糖，粘結(jié)劑如淀粉，和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑相混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或混懸于適當(dāng)?shù)囊后w中，例如脂肪酸、液體石蠟，或液體聚乙二醇。此外，還可加入穩(wěn)定劑。
口服液體制劑可以乳劑、糖漿劑，或酏劑，或可以干產(chǎn)物的形式出現(xiàn)，可以在使用前加水或其它適當(dāng)載體還原。這類液體制劑可含有常規(guī)添加物如混懸劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化可食用脂；乳化劑如蛋黃素，脫水山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非親水性載體(其中包括氘油)，例如杏仁油，級(jí)分的椰子油、油酯如甘油酯、丙二醇酯，或乙醇酯；防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要還可加入常規(guī)的調(diào)味劑和色素。
因?yàn)殓薮?甾烷醇部分水溶性很差，本發(fā)明的化合物可以進(jìn)行配制使幾乎完全溶解于載體中，使化合物具有更高的水溶性或脂溶性。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物中加入選定的增溶劑，與無毒有機(jī)溶劑混合，經(jīng)一步或多步驟加熱、超聲和蒸發(fā)以溶解化合物并除去溶劑。
其中預(yù)期將本發(fā)明的化合物(主要是親脂的)溶解于水溶液中，優(yōu)選的選定增溶劑具有的親水/親油平衡系數(shù)(″HLB″)為12或更高。其中預(yù)期將本發(fā)明的化合物溶解于脂類如脂肪或油類介質(zhì)，優(yōu)選選定的增溶劑的HLB為8或更低。HLB數(shù)值范圍表明一個(gè)分子的相對(duì)于溶解能力的其親脂傾向，即極性基團(tuán)和非極性基團(tuán)在分子式中的比率。
優(yōu)選的增加水相和脂相溶解能力的增溶劑包括但不限于表面活性劑如吐溫-80和吐溫-60(市售商標(biāo)分別為Tween-80TM和Tween-60TM)，聚(乙烯基氧化物)-聚(丙烯基氧化物)三-嵌段共聚物表面活性劑(PluronCTM如Pluronic P-85，PluronicF-127，和PluronicF-108，聚(乙烯基氧化物)(PEO)-含有非離子型表面活性劑)和macrogolycerol(C8-C18Glycerides；Fatty Acid C8-C18Ethoxylated)總稱如GelcireTM和具體如Gelcire 44/14.對(duì)于Gelucire 44/14，44指熔點(diǎn)為44℃，而14指HLB值14。
有機(jī)溶劑選自任何常用的無毒的溶劑，包括但不限于所有鹵化脂肪烴和所有直鏈和支鏈C3-C5脂肪醇。更優(yōu)選地，有機(jī)溶劑選自丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、氯仿、二氯甲烷(亞甲基二氯)和二甲亞砜(″DMSO″)。
有賴于具體的增溶劑和所選的有機(jī)溶劑，可能要求加熱溶劑以溶解本發(fā)明的化合物。在這樣的情況下，溶液可被加熱至從約25-75℃，更優(yōu)選從約50-70℃，最優(yōu)選至約65℃。作為替代加熱的方式，不用將化合物暴露于有害的升高了的溫度，可以使用超聲使本發(fā)明的化合物溶解于所選的有機(jī)溶劑。
除去有機(jī)溶劑可通過任何適當(dāng)?shù)恼舭l(fā)類型，包括但不限于氮?dú)庹舭l(fā)和旋轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)子蒸發(fā)(roto-evaporation)。
在操作中，優(yōu)選的將本發(fā)明化合物在水或脂類載體中溶解的模式有兩種，如下所述優(yōu)選模式A1)一種或多種本發(fā)明的化合物與選定增溶劑混合，優(yōu)選吐溫-80；2)在大約室溫條件下加入一種有機(jī)溶劑，優(yōu)選異丙醇；3)通過加熱(優(yōu)選加熱至約65℃)、超聲或其它溶解方法將化合物和增溶劑溶解于溶劑中，4)蒸發(fā)有機(jī)溶劑；和6)加入水通過任意適當(dāng)方法將溶液渦流攪拌或徹底混合。
優(yōu)選模式B
1)一種或多種本發(fā)明的化合物與選定增溶劑混合，優(yōu)選吐溫-80；2)在大約室溫條件下加入一種有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯仿，并混合；3)蒸發(fā)有機(jī)溶劑，優(yōu)選通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)；和6)加入水通過任意適當(dāng)方法將溶液渦流攪拌或徹底混合。
本發(fā)明的另一種形式，化合物和組合物可通過食品、飲料和營(yíng)養(yǎng)劑的形式服用，包括而不限于下述1)乳制品—如奶酪、黃油、牛奶和其它乳類飲料，spread和乳類混合物，冰激凌和酸乳酪；2)脂類產(chǎn)品—例如人造黃油、spread、涂料、起酥油、蒸煮和油炸油，和調(diào)味品；3)谷類產(chǎn)品—包括谷粒(例如面包和面糊)無論它們是煮制的、烘焙或其它工藝制成的；4)糖果—如巧克力、蜜餞、口香糖、餐后甜點(diǎn)、非乳toppings(例如Cool Whip)，加果汁的冰水、冰和其它填料；5)飲料—不論醇或無醇，包括可樂和其它軟飲料，果汁飲料，飲食補(bǔ)充劑，膳食替代飲料如以商標(biāo)名BoostTM和EnsureTM出售的商品；和6)各種產(chǎn)物—包括雞蛋和蛋產(chǎn)品，加工食品如湯，預(yù)制面糊醬，預(yù)熟膳食和類似物。
本發(fā)明的化合物和組合物可以通過各種技術(shù)如混合、浸泡、注射、摻合、分散、乳化、浸漬、噴霧和捏合，不經(jīng)修飾直接加入食品、營(yíng)養(yǎng)劑(nutraceutical)或飲料中?？蛇x擇地，化合物和組合物可由消費(fèi)者直接用于食品和飲料后攝入。這些都是簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的遞送模式。
實(shí)施例—本發(fā)明通過以下非限定性的實(shí)施例進(jìn)行描述。
實(shí)施例1-植物甾烷基乙酰水楊酸酯的合成
R＝Me，Hi乙酰水楊酸氯的合成乙酰水楊酸(1g)懸浮于草酰氯中(5ml)并將混合液回流1小時(shí)。剩余的草酰氯蒸鎦回收，殘?jiān)谡婵崭稍镆灰乖偌尤朦S蠟(1.1g).
ii植物甾烷基乙酰水楊酸酯的合成上述制備的氯化物中加入甾烷醇混合物(2g，菜油甾烷醇36.4％w/w；谷甾烷醇62.3％w/w)和吡啶(10ml)，然后混合物在室溫下攪拌一夜。將紅色溶液倒入水中(100ml)，過濾，收集固體(2.1g)。粗品上硅膠柱(100ml)，用石油(30-50℃)∶乙酸乙酯(100∶3)洗脫從而得到白色粉末(1.5g，產(chǎn)率55％)。
實(shí)施例2-乙酰氧基植物甾烷基乙酰水楊酸酯的合成
R＝Me，H(i)植物甾烷基一氯乙酸鹽的合成.
將一氯醋酸(10ml)中的甾烷醇混合物(4g，菜油甾烷醇36.4％w/w；谷甾烷醇62.3％w/w)攪拌120℃加熱3小時(shí)。冷卻到室溫下，在反應(yīng)后的混合物中加入水(50ml)，收集沉淀物并水洗(10ml×2)，真空干燥得到白色固體樣的植物甾烷基一氯乙酸鹽(4.5g，產(chǎn)率95％)。
1H NMR(CDCl3)4.75(1H，m)，4.00(2H，s).
MS(E1)492(M+谷甾烷醇酯)，478(M+菜油甾烷醇酯).
(ii)乙酰氧基植物甾烷醇乙酰水楊酸酯的合成在上述制備的植物甾烷基一氯乙酸鹽(1.5g)中加入O-乙酰水楊酸鈉(0.5g)和干燥的DMF(10ml)，混合物于140℃攪拌加熱1小時(shí)。冷卻到室溫，將混合物倒入水中(100ml)，收集灰白色的固體，干燥稱重(1.8g，產(chǎn)率93.4％)。粗品利用硅膠色譜法進(jìn)行純化，洗脫液為乙酸乙酯己烷＝100∶5，從而獲得白色粉末(1.2g)。
1H NMR(CDCl3)8.12(1H，d)，7.55(1H，t)，7.30(1H，t)，7.10(1H，d)，4.80(1H，m)，4.75(2H，s).
13C NMR(CDCl3)169.58，167.02，163.71，150.85，134.19，131.96，126.02，123.83，122.56，75.29，61.39.
MS(E1)636(M+谷甾烷醇酯)，622(M+菜油甾烷醇酯)，594(M+s-15)，580(M+c-15).
IR(cm-1)2934.5(C-H)，1764.03(C＝O)，1731.08(C＝O).
實(shí)施例3-乙酰氧基膽甾烷醇水楊酸酯的合成
(iii)膽甾烷醇一氯乙酸鹽的合成一氯乙酸鹽(10ml)中的膽甾烷醇(4g)120℃攪拌加熱3小時(shí)。冷卻到室溫，在反應(yīng)后的混合物中加入水(50ml)，收集沉淀物，水洗(10ml×2)，真空干燥，得到白色固體樣的膽甾烷醇一氯乙酸鹽(4.5g，產(chǎn)率96％)。
1H NMR(CDCl3)4.75(1H，m)，4.00(2H，s).
(iv)乙酰氧基膽甾烷醇乙酰水楊酸酯的合成在上述制備的膽甾烷醇一氯乙酸鹽(1.5g)中加入O-乙酰水楊酸鈉(0.5g)和干燥的DMF(10ml)，混合物于140℃攪拌加熱1小時(shí)。冷卻到室溫，將混合物倒入水中(100ml)，用己烷(150ml)提取，在硫酸鈉(20g)上干燥，濃縮回收溶劑，并收集蠟樣固體。干燥后，粗品(2.8g)在乙酸乙酯甲醇溶液中重結(jié)晶，得到白色粉末(2.2g)。
1H NMR(CDCl3)10.4(1H，s)，7.90(1H，d)，7.50(1H，t)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，4.80(1H，m)，4.80(2H，s).
13C NMR(CDCl3)169.3，166.8，161.71，136.1，130.2，119.3，126.02，117.6，111.8，75.5，61.4.
MS(E1)566(M+).IR(cm-1)2930.5(C-H)，1759(C＝O)，1687.4(C＝O).實(shí)施例4-乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯的合成 R＝H，Me(v)乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯的合成在上述制備的植物甾烷醇一氯乙酸鹽(1.5g)中加入干燥的DMF(10ml)中的水楊酸鈉(0.5g)，混合物于140℃攪拌加熱1小時(shí)。冷卻到室溫，將混合物倒入水中(100ml)，收集灰白色固體，干燥稱重(1.8g，產(chǎn)率93.4％)。在甲醇中重結(jié)晶之后，得到一種白色粉末(1.5g)。
1H NMR(CDCl3)10.4(1H，s)，7.90(1H，d)，7.46(1H，t)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，4.80(1H，m)，4.80(2H，s).
13C NMR(CDCl3)169.3，166.8，161.7，136.1，130.3，131.96，119.3，117.6，111.7，75.5，61.4.
MS(E1)594(M+谷甾烷醇酯)，580(M+菜油甾烷醇酯).
IR(cm-1)2934.0(C-H)，1755.9(C＝O)，1680.6(C＝O).
實(shí)施例5-乙酰氧基植物甾烷基乙酸酯的合成
R＝Me，H除用醋酸鈉替代了水楊酸鈉之外，其它制備方法與實(shí)施例4所示的完全相同。
1H NMR(CDCl3)4.90(1H，m)，4.52(2H，s)，2.15(3H，s).
13C NMR(CDCl3)170.3，167.3，75.1，60.9，56.4，56.1，54.1.
MS(E1)516(M+谷甾烷醇酯)，502(M+菜油甾烷醇酯).
IR(cm-1)2933.0(C-H)，1765.9(C＝O)，1741.8(C＝O).
實(shí)施例6-乙酰氧基植物甾烷基氨基水楊酸酯的合成 R＝H，Me
除用4-氨基水楊酸鈉替代了水楊酸鈉之外，其它制備方法與實(shí)施例4所示的完全相同。
1H NMR(CDCl3)10.6(1H，s)，7.68(1H，d)，6.30(2H，s)，4.78(1H，m)，4.72(2H，s)，4.10(2H，br).
13C NMR(CDCl3)169.0，167.3，163.7，153.4，132.0，107.2，102.4，100.9，75.3，60.9，56.4，56.1，54.1.
MS(E1)609(M+谷甾烷醇酯)，595(M+菜油甾烷醇酯).
IR(cm-1)3377.2(N-H)，2933.1(C-H)，1742(C＝O)，1660(C＝O).
實(shí)施例7-大鼠的膽甾醇降低測(cè)定雄性成年Sprague Dawley大鼠(-350g)循環(huán)處于12小時(shí)光照(0700-1900)/黑暗環(huán)境中，并在開始實(shí)驗(yàn)前給予實(shí)驗(yàn)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)膳食和不限量的水。
隨后將禁食一夜的大鼠(12-16小時(shí))分成兩組對(duì)照組(n＝3)和新化合物(指定為“FDC-2-4”的乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯)組(n＝3)。在0700下，兩組均采用單劑量口飼法?？陲曋?，通過心臟穿刺10小時(shí)來收集血液樣本。管飼之后，動(dòng)物被禁食。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，可以任意喂水。通過心臟穿刺獲得的血液被收集在EDTA包被試管中并離心。利用放射法分析血漿樣本中的[3H]膽甾醇。
給予雄性成年Sprague Dawley大鼠本發(fā)明的一種衍生物的口服制劑，包括20mg/kg甾醇/甾烷醇類似物，1mg未標(biāo)記的膽甾醇，在含英脫利匹特10％的乳劑中的25μCi[3H]膽甾醇在口飼完成前的12-16小時(shí)和完成后的10小時(shí)對(duì)動(dòng)物禁食?？陲暫螅ㄟ^心臟穿刺10小時(shí)收集血液樣本。分析離心所得的血漿樣本的[3H]膽甾醇，結(jié)果顯示出膽甾醇腸內(nèi)吸收的抑制率。
植物甾烷醇[3H]膽甾醇口飼制劑的發(fā)展。
為了溶解外源放射性標(biāo)記的膽甾醇[25μCi(大約227ng)，使用一種含10％英脫利匹特的乳劑(Kabi Pharmacia)。
英脫利匹特是一種滅菌的無熱原性的脂肪乳劑，用作給藥的熱源和必需脂肪酸。它由10％的Soybean Oil(精煉的含有中性甘油三酯和不飽和脂肪酸的天然產(chǎn)品)，1.2％蛋黃磷脂，2.25％甘油和水。此外，加入氫氧化鈉調(diào)PH值，使終產(chǎn)品的PH值為8.0；PH值范圍在6.0-8.9。主要成分脂肪酸是亞油酸(50％)，油酸(26％)，棕櫚酸(10％)，亞麻酸(9％)和硬脂酸(3.5％)。給予對(duì)照組的大鼠相同劑量的賦形劑。
心臟穿刺口飼后通過心臟穿刺收集血液樣本10小時(shí)并且在40C和4,000rpm的條件下離心15分鐘制備血漿。通過放射法分析血漿樣本中的[3H]膽甾醇，以及與對(duì)照組相比新甾醇/甾烷醇化合物的膽甾醇吸收抑制率。
圖3顯示了FDC-2-4與對(duì)照組的比較結(jié)果，如同與其它的稱為VP4的有效膽甾醇吸收抑制劑比較一樣。結(jié)果清楚的顯示，F(xiàn)DC-2-4明顯強(qiáng)于對(duì)照組和VP4。FDC-2-4降低膽甾醇吸收的程度是驚人的和意外的。
實(shí)施例8-FDC-2-4對(duì)環(huán)加氧酶的抑制作用該研究的目的在于確定胰脂肪酶/共脂肪酶活化的本發(fā)明乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯衍生物(指定為″FDC-2-4″)是否能夠抑制環(huán)加氧酶(COX)的活性。
總之，F(xiàn)DC-2-4被1∶1的豬胰脂肪酶和共脂肪酶(PL/C)活化。利用環(huán)加氧酶抑制劑(綿羊的)比色篩分測(cè)定來確定環(huán)加氧酶的抑制作用。花生四烯酸到前列腺素H2的轉(zhuǎn)換通過比色反應(yīng)來監(jiān)視。在1μM血色素pH8.0的1M Tris-HCl的緩沖液中，PL/C活化的FDC-2-4濃度為0，0.45，4.5-μM。加入100-μM花生四烯酸和100-μM四甲基-p-苯二胺(TMPD-比色基質(zhì))后，反應(yīng)開始啟動(dòng)。染色產(chǎn)品的光密度在620nm處測(cè)定。在所有的實(shí)驗(yàn)中乙酰水楊酸均被用作陽(yáng)性對(duì)照品。
胰脂肪酶/共脂肪酶活化酶反應(yīng)在最終體積為50mL的測(cè)定緩沖液(30mM Tris-HCI，pH8.0，1.0mMCaCl2，4mM牛去氧膽酸鹽)，0.312mM friolein中，在存在或不存在本發(fā)明的FDC-2-4的情況下進(jìn)行。在加入2.5mg豬胰脂肪酶和2.5mg豬共脂肪酶之前，將溶液渦旋攪拌2分鐘，并超聲5分鐘。反應(yīng)在室溫下保溫進(jìn)行2小時(shí)。
環(huán)加氧酶的抑制作用利用(羊的)環(huán)加氧酶抑制劑比色篩分測(cè)定(Cayman Chemicals)來確定抑制作用?；ㄉ南┧岬角傲邢偎豀2的轉(zhuǎn)換通過比色反應(yīng)來監(jiān)視。環(huán)加氧酶暴露在抑制劑中5分鐘。加入100-μM花生四烯酸和100-μM四甲基-p-苯二胺(TMPD-比色基質(zhì))后，反應(yīng)開始啟動(dòng)。反應(yīng)啟動(dòng)5分鐘后，在620nm處測(cè)定染色產(chǎn)品的光密度。在pH8.0的1μM血色素/1M Tris-HCl的緩沖液中，PL/C活化的FDC-2-4濃度為0，0.45，4.5-μM。比較PL/C活化的FDC-2-4、未用PL/C活化的FDC-2-4以及對(duì)照品(為加入FDC-2-4)的環(huán)氧化酶抑制作用。在所有的實(shí)驗(yàn)中乙酰水楊酸(ASA)均被用作陽(yáng)性對(duì)照品。利用ANOVA和Tukey Posthoc測(cè)試對(duì)所有的處理組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
比較PL/C活化的FDC-2-4、未用PL/C活化的FDC-2-4以及對(duì)照品(為加入FDC-2-4)的環(huán)氧化酶抑制作用。與未用PL/C活化的FDC-2-4(20％)和對(duì)照品(5％)，n＝3相比，0.45uM PL/C活化的FDC-2-4對(duì)COX-1的抑制活性為69％。4.5μM PL/C活化的FDC-2-4對(duì)COX-2的抑制活性為88％。
圖4和5顯示FDC-2-4可以有效抑制環(huán)加氧酶的兩個(gè)亞型(COX-1和COX-2)。PL/C活化的FDC-2-4比未用PL/C活化的FDC-2-4顯示出更強(qiáng)的抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)暗示了FDC-2-4是一種有效的被胰脂肪酶/共脂肪酶活化的抗炎劑。
盡管沒有進(jìn)一步的加工，但是前面所述的如此充分足以說明本發(fā)明以至于其他人可以通過應(yīng)用現(xiàn)有的或?qū)淼闹R(shí)，在此處所述或所要求的各種條件下進(jìn)行相同的修改。
實(shí)施例9--利用增溶劑將水不溶性的FDC-2-4(具有植物甾烷基-O-乙酰水楊酸氧乙酸鹽化學(xué)命名的植物甾烷基類似物，且分子量為631.66g/mol)配制成4mg/ml到8mg/ml水溶液。
一般方法利用合適的有機(jī)溶劑將測(cè)試過的FDC-2-4和增溶劑溶解；如果需要可以進(jìn)行加熱。通過氮蒸發(fā)來回收有機(jī)溶劑并且在試管中加水。目測(cè)混合物的渾濁度或顆粒度。所得的制劑利用光學(xué)顯微檢查，粒度測(cè)量、zeta勢(shì)能測(cè)量和透射式電子顯微鏡檢查來定性。
特殊方法FDC2-4在各種有機(jī)溶劑中的溶解度測(cè)定1.打開氮蒸發(fā)器并將溫度調(diào)節(jié)到65℃(沒有氮?dú)獾牡舭l(fā)器最初作為熱水浴來使用)2.將4mg FDC2-4裝入16×100mm的試管中，用玻璃吸管加入120mg吐溫80。
3.準(zhǔn)備對(duì)照品，將120mg吐溫80裝入16×100mm的試管中(在對(duì)照品中沒有FDC2-4)4.利用5ml的移液管在每一支試管中加入7mL異丙醇。試管用石蠟?zāi)じ仓氐诇u旋攪拌。
5.樣品置于氮蒸發(fā)器中，關(guān)閉蓋子-氮蒸發(fā)器最初用作65℃熱水浴。
6.大約45-60分鐘之后，F(xiàn)DC2-4溶解在異丙醇中-盡管時(shí)間不同(在此時(shí)間框架內(nèi)渦旋攪拌試管1或2次以加快溶解進(jìn)程)。
7.一旦通過目測(cè)確定FDC2-4已經(jīng)溶解，就將試管上的石蠟?zāi)とコ?，氮蒸發(fā)器的溫度降低到60℃，并且打開氮?dú)?。氮?dú)獾膲毫ψ畛醮蠹s為7psi，持續(xù)大約30分鐘來確保沒有任何溶液飛濺出來。30分鐘之后，psi降到15-20。樣品在氮蒸發(fā)器放置總共大約2.5小時(shí)。
8.2.5小時(shí)之后，關(guān)閉氮?dú)忾y門，但是氮蒸發(fā)器仍舊保持在60℃。樣品放置在氮蒸發(fā)器中。取出一份樣品并迅速加入1mL水。樣品被立即渦旋攪拌直到溶解。
用肉眼觀察渾濁度和顆粒度進(jìn)行光學(xué)顯微檢查，粒度和zeta勢(shì)能測(cè)量以及透射式電子顯微鏡檢查。
表1FDC2-4在不同溶劑中的溶解度概況

表2用于將FDC2-4增溶到水性制劑的不同增溶劑的溶解度概況。

結(jié)果測(cè)試了許多表面活性劑和有機(jī)溶劑之后，使用吐溫80可以得到更成功的制劑。分別配制含有4mg和8mg FDC-2-4的溶液，其中吐溫80為120mg和240mg(每毫升制劑)。
溶液濃度1mL制劑含有4mg FDC2-4和120mg吐溫80或8mgFDC2-4和240mg吐溫80。因此，制劑中FDC2-4和吐溫80的質(zhì)量比為1∶30。
肉眼觀測(cè)溶液澄清略帶黃色。沒有出現(xiàn)沉淀物或顆粒。對(duì)照品和FDC2-4看上去相同。
圖6所示的是含有4mg FDC2-4和120mg吐溫80的1mL水溶液數(shù)字圖像，在黑色背景下顯示為澄清溶液。
分辨率40x和100x的光學(xué)顯微鏡檢查擴(kuò)大倍數(shù)為40x和100x的顯微鏡檢查顯示所選用的FDC-2-4制劑和對(duì)照品在微粒物質(zhì)的數(shù)量或類型上無差別。
粒度測(cè)量制劑粒度在Zetasizer 3000HS中測(cè)量。通過4mg/mL制劑中的量(粒度平均值)分析所得到的峰高的平均值是4.3nm。這可以顯示出本發(fā)明的化合物和所選用的增溶劑，吐溫80形成膠束，如圖7所示。120mg/ml聚山梨酯80對(duì)照品的平均粒度為5.7nm。圖8和圖9顯示了FDC-2-4制劑和對(duì)照品粒度分布的相似度。
結(jié)論本發(fā)明的化合物更易溶于水溶液中。
實(shí)施例10-實(shí)施例9制劑的定性以及大鼠體內(nèi)膽甾醇吸收實(shí)驗(yàn)給予大鼠本發(fā)明的制劑從而測(cè)量FDC-2-4存在下的膽甾醇吸收。
大鼠禁食跟蹤模型的方法概述1.制備三份含有4mg FDC2-4，120mg聚山梨酯80和1mL水的制劑2.制備三分只含有120mg聚山梨酯80(吐溫TM80)和1mL水的對(duì)照品3.樣品中加入放射性標(biāo)記的和未標(biāo)記的膽甾醇，并口飼給Sprague-Dawley雄性禁食的大鼠4.10小時(shí)之后，利用心臟穿刺將大鼠處死并收集它們的血液5.測(cè)定[3H]膽甾醇(放射性標(biāo)記的膽甾醇)血漿濃度。
結(jié)論表3單次口飼[3H]膽甾醇10小時(shí)之后的[3H]膽甾醇血漿濃度，未標(biāo)記的膽甾醇，以及FDC 2-4合并吐溫80給予Sprague-Dawley雄性禁食大鼠。

**p＜0.05vs．吐溫80對(duì)照(吐溫對(duì)照品是120和240mg的混合物)。大鼠的重量在360-400g之間。
與對(duì)照組相比，給予大鼠4mg/ml的制劑可產(chǎn)生45.6％的膽甾醇吸收抑制率。
選擇4mg/mL-8mg/mL的濃度值是因?yàn)榘l(fā)明人已知的一種相似的水溶性植物甾烷醇(″FM-VP4″)顯示最佳的膽甾醇抑制作用的劑量為10mg/kg-20mg/kg。所用的大鼠的重量為400g，這歸因于4mg-8mg的劑量。在大鼠禁食跟蹤模型中，給予大鼠1mL藥物；為此，要制備4mg/mL-8mg/mL FDC 2-4的水溶性制劑。
參考文獻(xiàn)1．Law M.R.，Wald N.J.，Wu.，Hacksaw ZA.，Bailey A.；Systemic underestimation of association between serumcholesterol concentration and ischemic heart disease inObservational studiesData from BUPA StudyBr.Med.J.1994308363-3662．Law M.R.，Wald N.J.，Thompson S.G.；By how muchand how quickly does reduction in serum cholesterolconcentration lower risk of ischemic heart disease Br.Med.J.1994；308367-3733.La Rosa J.C.，Hunninghake D..Bush D.et al.；Thecholesterol factsA summary of the evidence relating todietary fats，serum cholesterol and coronary heart diseaseA joint statement by the American Heart Association and theNational Heart，Lung and Blood Institute.Circulation 1990；811721-17334.Havel R.J.，Rapaport E..Drug TherapyManagementof Primary Hyperlipidemia.NewEngland Journal of Medicine，1995；3321491-14985.Kuccodkar et al.；Effects of plant sterols oncholesterol metabolism.Atherosclerosis，1976；23239-2486.Lees R.S.，Lees A.M.Effects of sitosteroltherapy on plasma lipid and lipoprotein concentrations.InGreten H(Ed)Lipoprotein Metabolism.Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，1976119-1247.Lees A.M.，Mok H.Y.I.，Lees R.S.，McCluskey M.A.，Grundy S.M.Plant sterols as cholesterol-loweringagentsclinical trials in patients withhypercholesterolemia and studies of sterol balance.Atherosclerosis 1977；28325-3388.New Eng.J.Med.，336，973-9(1999)9.J.Path.181，93-9(1997)10.Goodman & Gilman′s The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics，Ninth Edition(1996)，McGraw-Hill，page 620.
11.Taubes，G.2002.Cardiovascular diseaseDoesinflammation cut to the heart of the matter？Science.296(5566)242-24權(quán)利要求
1.包含甾醇或甾烷醇的化合物，其中包括其生物學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有一種或多種下述分子式a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸或n＝1-5的芳基鏈烷酸。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中甾醇選自谷甾醇，菜油甾醇，豆甾醇，菜子甾醇(包括二氫菜子甾醇)，鏈甾醇，海綿甾醇，多孔甾醇，穿貝海綿甾醇，麥角甾醇，糞甾醇，codisterol，異巖藻甾醇，巖藻甾醇，赤桐甾醇，神經(jīng)甾醇，7-烯膽甾醇，星魚甾醇，菠菜甾醇，菠菜甾醇，peposterol，燕麥甾醇，異燕麥甾醇，糞甾醇，花粉甾醇，和膽甾醇。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中甾烷醇選自谷甾烷醇，菜油甾烷醇，豆甾烷醇，菜子甾烷醇(包括二氫菜子甾烷醇)，鏈甾烷醇，海綿甾烷醇，多孔甾烷醇，穿貝海綿甾烷醇，麥角甾烷醇，糞甾烷醇，codistanol，異巖藻甾烷醇，巖藻甾烷醇，赤桐甾烷醇，神經(jīng)甾烷醇，7-烯膽甾烷醇，星魚甾烷醇，菠菜甾烷醇，菠菜甾烷醇(chondrillastanol)，pepostanol，燕麥甾烷醇，異燕麥甾烷醇，糞甾烷醇，花粉甾烷醇，和膽甾烷醇。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中甾醇和甾烷醇是天然的或合成的。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中甾醇和甾烷醇是他們的任意一種異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中芳基鏈烷酸選自芳甲酸，芳乙酸，芳丙酸，芳丁酸和芳戊酸。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中芳基鏈烷酸選自阿西美辛，氨芬酸鈉，芐達(dá)酸，葡美辛，奧沙美辛，阿明洛芬，布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，奧沙普嗪，布馬地宗，異丁苯丁酸，芬布芬，和聯(lián)苯丁酸。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中水楊酸選自乙酰水楊酸(ASA)，ASA鋁，ASA鈉，ASA羥乙酸鹽，水楊酸，水楊酸羥乙酸鹽，水楊苷，柳皮苷，特里楊甙，三柳膽鎂，二氟尼柳，依特柳酯，磷柳酸，薩羅，雙水楊酯，醋水楊胺，水楊基水楊酰酸，柳氮磺胺吡啶，和奧沙拉秦(olsalazone)。
9.權(quán)利要求1的化合物，具有下述結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3，R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
10.權(quán)利要求1的化合物，具有下述結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3，R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
11.權(quán)利要求1的化合物，具有下述結(jié)構(gòu)式 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；u素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
12.權(quán)利要求1的化合物，具有下述結(jié)構(gòu)式 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙酰基，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
13.權(quán)利要求1的化合物，選自植物甾烷基乙酰水楊酸酯，植物甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基乙酰水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基乙酸酯，膽甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基膽甾烷基水楊酸酯，和乙酰氧基植物甾烷基氨基水楊酸酯。
14.權(quán)利要求1的化合物具有結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3。
15.權(quán)利要求1的化合物具有結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3。
16.權(quán)利要求1的化合物具有結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3。
17.權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3。
18.權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)式 其中R選自H和CH3。
19.權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)式
20.權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)式
21.權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)式
22.一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防心血管病及其潛伏狀況的方法，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，用于治療和減少炎癥，包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥，所述組合物包括至少一種化合物，該化合物具有一種或多種下述分子式a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸或芳基鏈烷酸且n＝1-5，包括其所有生物學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中芳基鏈烷酸選自芳甲酸，芳乙酸，芳丙酸，芳丁酸和芳戊酸。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中芳基鏈烷酸選自阿西美辛，氨芬酸鈉，芐達(dá)酸，葡美辛，奧沙美辛，阿明洛芬，布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，奧沙普嗪，布馬地宗，異丁苯丁酸，芬布芬，和聯(lián)苯丁酸。
25.權(quán)利要求22的組合物，其中水楊酸選自乙酰水楊酸(ASA)，ASA鋁，ASA鈉，ASA羥乙酸鹽，水楊酸，水楊酸羥乙酸鹽，水楊苷，柳皮苷，特里楊甙，三柳膽鎂，二氟尼柳，依特柳酯，磷柳酸，薩羅，雙水楊酯，醋水楊胺，水楊基水楊酰酸，柳氮磺胺吡啶，和奧沙拉秦(olsalazone)。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中化合物具有下述分子式 其中R選自H和CH3，R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙酰基，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
27.權(quán)利要求22的化合物，其中化合物具有下述分子式 其中R選自H和CH3，R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；u素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
28.權(quán)利要求22的組合物，其中化合物具有下述分子式 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
29.權(quán)利要求22的組合物，其中的化合物具有下述分子式 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；u素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
30.權(quán)利要求22的組合物，其中化合物選自植物甾烷基乙酰水楊酸酯，植物甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基乙酰水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基植物甾烷基乙酸酯，膽甾烷基水楊酸酯，乙酰氧基膽甾烷基水楊酸酯，和乙酰氧基植物甾烷基氨基水楊酸酯。
31.一種治療或預(yù)防心血管病及其潛伏狀況的方法，包括而不限于動(dòng)脈粥樣硬化，血膽甾醇過高，高脂血癥，高血壓，血栓形成，冠狀動(dòng)脈病，用于治療和減少炎癥，包括冠狀斑炎癥，細(xì)菌性炎癥，病毒性炎癥以及與劇痛和外科手術(shù)相伴的炎癥，其中包括給予動(dòng)物一種或多種無毒和治療有效量的化合物，具有分子式如下a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸或芳基鏈烷酸且n＝1-5，或其任何生物學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，其中芳基鏈烷酸選自芳甲酸，芳乙酸，芳丙酸，芳丁酸和芳戊酸。
33.權(quán)利要求31的方法，其中芳基鏈烷酸選自阿西美辛，氨芬酸鈉，芐達(dá)酸，葡美辛，奧沙美辛，阿明洛芬，布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，奧沙普嗪，布馬地宗，異丁苯丁酸，芬布芬，和聯(lián)苯丁酸.
34.權(quán)利要求31的方法，其中水楊酸選自乙酰水楊酸(ASA)，ASA鋁，ASA鈉，ASA羥乙酸鹽，水楊酸，水楊酸羥乙酸鹽，水楊苷，柳皮苷，特里楊甙，三柳膽鎂，二氟尼柳，依特柳酯，磷柳酸，薩羅，雙水楊酯，醋水楊胺，水楊基水楊酰酸，柳氮磺胺吡啶，和奧沙拉秦(olsalazone)。
35.權(quán)利要求31的方法，其中化合物具有分子式 其中R選自HCH3，R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
36.權(quán)利要求31的方法，其中化合物具有分子式 其中R選自H和CH3，R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；?，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
37.權(quán)利要求31的方法，其中化合物具有分子式 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙?；u素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
38.權(quán)利要求31的方法，其中化合物具有分子式 其中R1，R2，R3，R4，R5各自獨(dú)立地選自O(shè)H，乙酰基，鹵素(Cl、Br、I或F)和具有1-5個(gè)碳原子的烷基部分。
39.化合物包括甾醇或甾烷醇，及其生物學(xué)上可接受的鹽，具有一種或多種下述分子式a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸或n＝1-5的芳基鏈烷酸，幾乎完全溶解于脂相或通過下列方式溶解于水相溶液中，i)將化合物和所選的增溶劑混合；ii)加入至少一種有機(jī)溶劑；iii)將化合物和增溶劑溶解于有機(jī)溶劑；和iv)從中蒸發(fā)出有機(jī)溶劑。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中增溶劑選自那些親水/親油平衡系數(shù)(″HLB″)為12或大于12的化合物。
41.權(quán)利要求39的化合物，其中增溶劑選自那些親水/親油平衡系數(shù)(″HLB″)為8或小于8的化合物。
42.權(quán)利要求39的化合物，其中增溶劑選自表面活性劑如吐溫80和吐溫60，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)三-嵌段共聚物表面活性劑如PluronicP-85，PluronicF-127，和PluronicF-108，和macrogolycerol(C8-C18Glyerides；Fatty Acids C8-C18Ethoxylated)如GelcireTM。
43.權(quán)利要求39的化合物，其中有機(jī)溶劑選自鹵化脂肪烴和所有的支鏈和直鏈C3-C5脂肪醇。
44.權(quán)利要求39的化合物，其中的有機(jī)溶劑選自丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、氯仿、二氯甲烷(甲叉二氯)和二甲亞砜(″DMSO″)。
45.權(quán)利要求39的化合物，在步驟iii)中化合物使用加熱或超聲方法溶解于溶劑中。
46.權(quán)利要求39的化合物，其中在步驟iv)中蒸發(fā)有機(jī)溶劑使用氮?dú)庹舭l(fā)或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
47.溶解一種或多種下述化合物于脂基或水溶液中的方法，化合物包含甾醇或甾烷醇，及其生物學(xué)上可接受的鹽，具有一種或多種下述分子式a)R2-(CH2)n-CO-ORb)R2-Rc)R2-CO-CO-ORd) 其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2衍生自水楊酸或n＝1-5的芳基鏈烷酸，其中包括i)將化合物和所選的增溶劑混合；ii)另外加入至少一種有機(jī)溶劑；iii)將化合物和增溶劑溶于有機(jī)溶劑；和iv)從中蒸發(fā)出有機(jī)溶劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中增溶劑選自那些親水/親油平衡系數(shù)(″HLB″)為12或大于12的化合物。
49.權(quán)利要求47的方法，其中增溶劑選自那些親水/親油平衡系數(shù)(″HLB″)為8或小于8的化合物。
50.權(quán)利要求47的方法，其中增溶劑選自表面活性劑如吐溫80和吐溫60，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)三-嵌段共聚物表面活性劑如PluronicP-85，PluronicF-127和PluronicF-108，和macrogolycerol(C8-C18Glycerides；Fatty Acid C8-C18Ethoxylated)如GelcireTM。
51.權(quán)利要求47的方法，其中有機(jī)溶劑選自鹵化脂肪烴和所有的支鏈和直鏈C3-C5脂肪醇。
52.權(quán)利要求47的方法，其中有機(jī)溶劑選自丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、氯仿、二氯甲烷(甲叉二氯)和二甲亞砜。
53.權(quán)利要求47的方法，其中在步驟iii)中化合物使用加熱或超聲方法溶解于溶劑中。
54.權(quán)利要求47的方法，其中步驟iv)中蒸發(fā)有機(jī)溶劑使用氮?dú)庹舭l(fā)或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
55.權(quán)利要求47的方法，其中增溶劑是吐溫80，有機(jī)溶劑是異丙醇。
56.權(quán)利要求55的方法，其中在步驟iii)中，化合物在加熱高至65℃時(shí)溶解。
57.權(quán)利要求55的方法，其中在步驟iv)中使用氮?dú)庹舭l(fā)。
58.權(quán)利要求47的方法，其中增溶劑是吐溫80，有機(jī)溶劑是氯仿。
59.權(quán)利要求58的方法，其中在步驟iii)中，化合物在室溫下或大約室溫條件下溶解。
60.權(quán)利要求58的方法，其中在步驟iv)中使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明一方面提供了一些新的衍生物，包括甾醇和/或甾烷醇和選自水楊酸和芳基鏈烷酸的NSAID(非甾體抗炎藥)，其中包括這些衍生物的鹽，它們具有一種或多種下述分子式a)R
文檔編號(hào)C07J9/00GK1684971SQ03823028
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月25日
發(fā)明者詹姆斯·P·庫(kù)特奈伊, P·海登·普里查德, 丁陽(yáng)兵, 基肖爾·M·瓦桑 申請(qǐng)人:福布斯梅迪泰克公司