專利名稱：：N－聯(lián)芳基甲基氨基環(huán)烷酰胺衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及氨基環(huán)烷酰胺化合物。特別是，本發(fā)明涉及的氨基環(huán)烷酰胺化合物是緩激肽拮抗劑，或反向激動(dòng)劑。緩激肽(“BK”)是一種在急性及慢性疼痛和炎癥的病理生理學(xué)過程中扮演重要角色的激肽。緩激肽(BK)，同其它激肽一樣，是一種自體有效的肽類物質(zhì)，是通過激肽釋放酶對血漿和組織中的稱為激肽原的母體物質(zhì)的催化作用生成的。BK的生物活性是通過至少兩種主要的G-蛋白偶合的BK受體介導(dǎo)的，它們被稱為B1和B2。一般地確信是B2受體，而不是B1受體，在正常組織，及炎癥、組織損傷或細(xì)菌感染的組織中表達(dá)，并可快速誘導(dǎo)B1受體的表達(dá)。這標(biāo)志著B1受體是特別有吸引力的藥物標(biāo)靶。在疼痛和炎癥處理中，激肽，特別是緩激肽BK的推定的作用為開發(fā)有效力的和選擇性的BK拮抗劑提供了原動(dòng)力。近年來，不斷進(jìn)行努力，希望提供具有止痛和抗炎作用的治療藥劑能夠有效治療由BK受體途徑介導(dǎo)的疾病(參見，M.G.Bock和J.Longmore，CurrentOpinioninChem.Biol.，4401-406(2000))。因此，需要一種新的化合物，其能夠有效阻止或逆轉(zhuǎn)緩激肽受體的活性。這樣的化合物可用于由緩激肽介導(dǎo)的疼痛和炎癥疾病的治療或預(yù)防；進(jìn)一步說，這樣的化合物還能夠用作研究工具(在體外及體內(nèi))。加拿大公開的申請No.2,050,769披露了以下通式的化合物其是制備血管緊張素II拮抗劑的中間體。發(fā)明概述本發(fā)明提供了聯(lián)芳基環(huán)烷酰胺衍生物，其是緩激肽拮抗劑或反向激動(dòng)劑，還提供包含該化合物的藥物組合物，以及應(yīng)用這些化合物作為治療藥劑的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明提供如通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中Het是嘧啶基或吡啶基，或是它們的N-氧化物；R1和R2各自獨(dú)立選自氫和C1-4的烷基；R3a和R3b各自獨(dú)立選自氫和任選被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-4的烷基；R4a和R4b各自獨(dú)立選自氫，鹵素，以及C1-4的烷基，所述烷基任選被1-4個(gè)選自鹵素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd及NR1R2的基團(tuán)取代，或者R4a和R4b和碳原子一起形成外亞甲基環(huán)，并任選被1-2個(gè)選自C1-4的烷基和C1-4的烷氧基基團(tuán)取代，其中C1-4的烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；R5選自(1)C1-6的烷基，該烷基任選被1-5個(gè)選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3-8的環(huán)烷基的基團(tuán)取代；(2)C3-8的環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基和苯基的基團(tuán)取代；(3)C3-6的炔基；(4)C2-6的烯基，該烯基任選被羥乙基取代；(5)(CH2)k-芳基，其任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4的烷基和C1-3的鹵代烷基的基團(tuán)取代，并其中芳基選自苯基、3，4-亞甲基二氧代苯基和萘基；(6)(CH2)k-雜環(huán)基，其任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4的烷基和C1-3的鹵代烷基的基團(tuán)取代，其中所述雜環(huán)是選自(a)五元雜芳環(huán)，其環(huán)上雜原子選自N、O和S，并任選含有最多三個(gè)的附加環(huán)上氮原子，所述環(huán)可以任選是苯稠合的；(b)六元雜芳環(huán)，其含有1-3個(gè)環(huán)上氮原子及其N-氧化物，所述環(huán)可以任選是苯稠合的；及(c)五元或六元非芳雜環(huán)，選自四氫呋喃基、5-氧代四氫呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基及6-氧代-1，6-二氫噠嗪基；(7)C(O)2Ra；(8)C(O)NRbRc；及(9)NRbCO2Ra；R6a選自(1)C1-8的烷基，該烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Ra的基團(tuán)取代；(2)C3-8的環(huán)烷基；(3)C2-8的鏈烯基，其任選被CO2Ra取代；(4)鹵素；(5)氰基；(6)硝基；(7)NRbRc；(8)NRbC(O)Ra；(9)NRbCO2Ra；(10)NRbC(O)NRbRc；(11)NRbC(O)NRbCO2Ra；(12)NRbSO2Rd；(13)CO2Ra；(14)CORa；(15)C(O)NRbRc；(16)C(O)NHORa；(17)C(＝NORa)Ra；(18)C(＝NORa)NRbRc；(19)ORa；(20)OC(O)kRa；(21)S(O)kRd；(22)SO2NRbRc；及(23)任選取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(a)五元雜芳環(huán)，其環(huán)上雜原子選自N、O和S，并任選含有最多三個(gè)的附加環(huán)上氮原子；(b)4，5-二氫-噁唑基；及(3)4，5-二氫-1，2，4-噁唑二基，并且所述的取代基為1-3個(gè)獨(dú)立選自C1-4的烷基、ORa或OC(O)Ra的基團(tuán)，其中烷基任選被1-5個(gè)鹵素原子取代；R6b和R6c獨(dú)立選自氫，及一個(gè)來自R6a的基團(tuán)，條件是R6a、R6b和R6c中只有一個(gè)可以是雜環(huán)；R7a和R7b獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、SO2Rd、NRbRc；Ra選自(1)氫；(2)C1-4的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；(3)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的環(huán)烷基及C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基的基團(tuán)取代的苯基；(4)C3-6的環(huán)烷基；及(5)吡啶基；Rb和Rc獨(dú)立選自(1)氫；(2)C1-4的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氨基、單-C1-4的烷氨基、二-C1-4的烷氨基和SO2Rd的基團(tuán)取代；(3)(CH2)k-苯基，其任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的環(huán)烷基和C1-4的烷基的基團(tuán)取代，所述烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；及(4)C3-6的環(huán)烷基，或Rb和Rc一起同氮原子連接組成4-，5-，或6元環(huán)，該環(huán)任選包含另外的選自N、O和S的雜原子；或Rb和Rc同氮原子一起連接形成環(huán)狀酰亞胺；Rd選自(1)C1-4的烷基，其任選被1-5個(gè)鹵原子取代，(2)C1-4的烷氧基，和(3)任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的環(huán)烷基和任選被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-4的烷基的基團(tuán)取代的苯基；k是0、1或2；及m是0、1、2或3。在式I中，“Het”包括2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基、3，4-吡啶二基、3，5-吡啶二基、2，4-嘧啶二基及2，5-嘧啶二基。在一個(gè)具體實(shí)施例方式中，“Het”基團(tuán)是2，5-吡啶二基(a)；在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，“Het”基團(tuán)是2，5-嘧啶二基(b)。對于通式I的化合物，R1和R2的例子包括氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基。在一個(gè)通式I的具體實(shí)施方式中，R1和R2均為氫。通式I中的R3a和R3b的例子包括，氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基等等。通式I的化合物的一個(gè)具體實(shí)施方式中，R3a和R3b中一個(gè)是氫，另一個(gè)是氫或C1-4的烷基。另一種是R3a和R3b均為氫，還有一種是R3a和R3b中一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基。通式I中的R4a和R4b的例子包括氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、氯、氟、溴、氯甲基、1-氯乙基、羥甲基、2-甲氧乙基、乙氧甲基、乙酰氧甲基、甲基硫代甲基、氨甲基、甲氨基甲基、(二甲氨基)甲基、(甲磺?；?氧甲基等等；或者R4a和R4b連在同一碳原子上形成亞甲基。在通式I的一個(gè)具體實(shí)施方式中，R4a和R4b中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自氫、鹵素和任選被選自鹵素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd和NR1R2的基團(tuán)取代的C1-4的烷基，或者R4a和R4b與碳原子一同連接形成外環(huán)的亞甲基。另一個(gè)例子是R4a和R4b均為氫；還有一個(gè)是R4a是氫，及R4b選自CH2-鹵素、CH2-ORa、CH2-OC(O)Ra、CH2-S(O)kRd、CH2-OS(O)2Rd，和CH2-NR1R2；在進(jìn)一步的例子中，R4a是氫且R4b選自羥甲基、乙酰氧甲基、氯甲基、(甲磺?；?氧甲基、(甲硫基)-甲基和(二甲氨基)甲基。通式I的化合物的R5的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、1-乙丙基、2，2-二甲基丙基、溴甲基、氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代二氟甲基、氰甲基、氨基甲基、乙酰氨基甲基、二甲氨基甲基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲基磺?；谆⒈交虼谆?、苯氧甲基、1-氨基乙基、1-乙酰氨基甲基、1-咪唑基甲基、叔丁氧羰基氨基甲基、3-吡啶基羰基甲基、1-氯乙基1，1-二氯乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-甲氧乙基、2-苯乙基、2-環(huán)戊乙基、2-羧乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-硝基乙基、1，1-二氟-1-羥丙基、1-羥丙基、2-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、1-氰基-環(huán)丙基、環(huán)丙基、2，2-二氟環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-苯基環(huán)丙基、烯丙基、乙烯基、1-(1-羥乙基)乙烯基、3-丁炔基、炔丙基、苯基、芐基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、2，4-二氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基苯基、4-氰苯基、3-硝基苯基、2-萘基、3，4-亞甲基二氧苯基、3-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3，5-二氯苯基、2-羥苯基、3-羥苯基、3-硝基-5-(三氟甲基)苯基、5-異噁唑基、5-異噻唑基、1，2，5-硫代二唑基、2-苯并噻吩基、2-噻吩甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-3-異噁唑基、3-四氫呋喃基、4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基、5-羧基-3-吡啶基、6-羥基-2-吡啶基、5-羥基-3-吡啶基、2-羥基-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-氯代-2-吡啶基、2-氯代-3-吡啶基、5-氯代-3-吡啶基、5-氟代-3-吡啶基、5-溴代-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、3-(三氟甲基)-4-吡啶基、5-(三氟甲基)-3-吡啶基、1-甲基-4-吡唑基、1-吡唑甲基、1-甲基-2-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基甲基、4-噻唑基、5-氧代-四氫呋喃-2-基、2-氧代-5-吡喃基、3-異噁唑基、3-噠嗪基、5-嘧啶基、4-嘧啶基、1-甲基-5-吡唑基、1-甲基-3-吡唑基、5-噻唑基、5-甲基-1-吡唑基甲基、(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、5-甲基-4-噻唑基、2-喹喔啉基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基-氨基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、芐氨基羰基、2-苯乙基-氨基羰基。在式I的一個(gè)具體實(shí)施方式中，R5是C1-6的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、C(O)NRbRc、和C3-8的環(huán)烷基的基團(tuán)取代。進(jìn)一步說，R5是C1-3的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R5選自C1-3的被1-3個(gè)鹵原子取代的烷基，其中鹵原子為氯或氟。再進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R5選自二氟甲基、二氯甲基、氯代二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氯乙基和2，2，2-三氟乙基。在通式I的另一個(gè)具體實(shí)施方式中，R5是嘧啶基、1，2，6-噻二唑基、異噁唑基或異噻唑基。對于式I化合物，R6a的實(shí)例包括1-甲基乙基、1-羥乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氟乙氧羰基、異丙氧羰基、苯氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)丙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、4-三氟甲基苯氧基羰基、甲氧氨基羰基、甲氧羰基甲基、甲酰基、羥基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、1，3-二氟丙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、氯、氟、甲基氨基磺?；?、二甲基氨基磺?；?、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、2-氟乙氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基、異丙基氨基羰基、乙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、環(huán)丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基和甲氧基羰氧基；式I化合物的R6b的例子包括氫、氯、氟和甲氧基羰基；R6c的實(shí)例包括氫、氯、氟和甲基。通式I的一個(gè)具體實(shí)施方式中，R6a是CO2Ra、ORa、任選被C1-4的烷基取代的四唑基或任選被C1-4的烷基取代的噁二唑基，R6b是氫或鹵素，R6c是氫或鹵素。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R6a是C1-3的烷氧羰基，R6b是鹵素并R6c是氫或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R6a是2-甲基-2H-四唑-5-基，R6b是鹵素并R6c是氫或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R6a是C1-3的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷氧基，R6b是鹵素，并R6c是氫或鹵素。對于通式I的化合物，R7a或R7b的實(shí)例包括氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲磺?；鹊?。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，R7a和R7b獨(dú)立為氫或鹵素。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R7a是氯或氟，并R7b是氫。在通式I的另一個(gè)具體實(shí)施方式中，其為通式Ia的化合物其中X是碳或氮，所有其它可變基團(tuán)如通式I中所定義。在通式Ia化合物的一個(gè)具體實(shí)施方式中，m是0或1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，X是碳，R7b是氫或氯或氟，R7b是氫。在第三個(gè)實(shí)施方式中，X是氮，R7b和R7b均為氫。在第四個(gè)方式中，R6b和R6c中的一個(gè)是鹵素，另一個(gè)是氫或鹵素。在通式I的另一具體實(shí)施方式中，其為通式Ib的化合物其中m是0或1，R3a是氫或甲基，R6b和R6c獨(dú)立為氫、氯或氟，R7b是氫、氯或氟，其它可變的基團(tuán)如通式I中的定義。通式Ib的一個(gè)具體實(shí)施方式是R3a為氫，R6b和R7a分別獨(dú)立為氯或氟。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R3a是氫，R6b和R7a分別獨(dú)立為氯或氟，R5選自異噁唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-3個(gè)選自氯和氟的鹵原子取代的烷基，和R6a是ORa、CO2Ra或2-甲基-5-四唑基。在另一個(gè)式Ib的實(shí)施方式中，m是0，R5是C1-2的被1-3個(gè)選自氯和氟的鹵原子取代的烷基，以及R6a是CO2Ra或2-甲基-5-四唑基。通式I的另一個(gè)具體實(shí)施方式是其為通式Ic的化合物其中R5、R6a、R6b、R6c和R7a如通式I的定義。在式Ic的一個(gè)實(shí)施方式中，R6b是鹵原子，并R6c和R7a獨(dú)立為氫或鹵原子。另一個(gè)實(shí)施方式中，R5選自異噁唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R6a選自CO2C1-4烷基、C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷氧基和2-甲基-5-四唑基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R5選自異噁唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基；R6b是氯或氟；R6c和R7a獨(dú)立為氫、氯或氟；并R6a選自2-甲基-5-四唑基、CO2C1-4烷基及C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷氧基。除非另有說明，本文的術(shù)語為以下說明的意思“烷基”以及帶有詞頭“alk”的其他基團(tuán)，如烷氧基、烷?；㈡溝┗?、炔基等，指的是直鏈或支鏈或其混合的碳鏈。烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲及叔丁基、戊基、己基、庚基等等?！版溝┗敝傅氖侵辨溁蛑ф湹陌辽僖粋€(gè)C＝C雙鍵的碳鏈。鏈烯基的例子包括烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基等等?！叭不敝傅氖侵辨溁蛑ф湹陌辽僖粋€(gè)碳碳叁鍵的碳鏈。炔基的例子包括炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等等?！碍h(huán)酰亞胺包括琥珀酰亞胺、馬來酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺等等?！碍h(huán)烷基”指的是不含雜原子的碳環(huán)，包括單-、雙-和三環(huán)的飽和碳環(huán)，以及稠合的環(huán)系。所述稠合的環(huán)系可包括環(huán)的部分或全部為不飽和部分，例如苯環(huán)形成稠合環(huán)系，如苯稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括螺旋稠合的環(huán)系。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘、金剛烷、2，3-二氫化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘等等?！胞u代烷基”指的是如上定義的烷基基團(tuán)中至少一個(gè)直至全部氫原子被鹵原子取代。鹵代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等等?！胞u素”指的是氟、氯、溴和碘。“任選取代”意思是包括取代和不取代。因此，任選取代的芳香可以表示五氟代苯或只是一個(gè)苯環(huán)。旋光異構(gòu)體-非對映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體這里所描述的化合物可包含不對稱中心，并因此可存在對映異構(gòu)體。當(dāng)本發(fā)明的化合物存在兩個(gè)或兩個(gè)以上的不對稱中心時(shí)，便可存在非映異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的立體異構(gòu)體，可以是基本上純的分辨對映異構(gòu)體，其外消旋混合物，以及非對映異構(gòu)體的混合物。以上通式I所示的化合物沒有確定立體化學(xué)的特定位置。本發(fā)明包括全部的通式I的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體配對可以通過例如從適當(dāng)溶劑中分級結(jié)晶得到，對映異構(gòu)體配對可以通過常規(guī)方法例如使用光學(xué)活性酸或堿作為拆分劑，或通過手性HPLC柱分離成單獨(dú)的立體異構(gòu)體。進(jìn)一步說，通式I的化合物的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體可以通過使用光學(xué)純度的構(gòu)型已知的起始反應(yīng)物或試劑用立體特異性合成方法得到。這里所述的一些化合物含有烯屬的雙鍵，并且除非特別說明，其均包括E和Z型的幾何異構(gòu)體。這里所述的一些化合物可以在不同的位點(diǎn)附著氫，稱為互變異構(gòu)體這樣的例子可以是酮和其烯醇形成的通稱為酮-烯醇的互變異構(gòu)體。這些單獨(dú)的互變異構(gòu)體及其混合物均包括在通式I的化合物內(nèi)。鹽術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指的是從藥學(xué)可接受的無毒的堿或酸制成的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物呈酸性時(shí)，其相應(yīng)的鹽通常從藥學(xué)可接受的無毒堿制成，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(包括一價(jià)和二價(jià)的)、三價(jià)鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。優(yōu)選是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿制成的鹽包括來自天然或人工合成來源產(chǎn)生的伯、仲、叔胺的鹽。形成鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、羥胺、異丙胺、二環(huán)己基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)等等。當(dāng)本發(fā)明的化合物呈堿性時(shí)，其相應(yīng)的鹽可方便地從藥學(xué)可接受的無毒的無機(jī)或有機(jī)酸制成。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等等。優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。前體藥物本發(fā)明的范圍內(nèi)包括相應(yīng)化合物的前體藥物。通常，所述前體藥物是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)可以容易地轉(zhuǎn)變成所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用特定公開的化合物，及沒有特定公開但能在對患者給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成特定公開的化合物，以治療各種病癥。常規(guī)的選擇和制備適宜的前體藥物衍生物的方法已有描述，例如在“DesignofProdrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985”中。這些化合物的代謝產(chǎn)物包括本發(fā)明的化合物輸入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物種。藥物組合物本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供含有通式I的化合物及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。在藥物組合物中的術(shù)語“組合物”指的是包括了包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分(藥學(xué)上可接受的賦形劑)的產(chǎn)品，以及任何直接或間接地形成于兩種或多種成分的組合、絡(luò)合或聚集，或形成于一種或多種成分間的離解，或形成于一種或多種成分的其它形式的反應(yīng)或相互作用的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括任何以混合通式I的化合物，附加的活性成分，以及藥學(xué)可接受的賦形劑形成的組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括通式I表示的化合物(或其藥學(xué)可接受的鹽)作為活性成分，藥學(xué)可接受的載體和任選其他治療用組分或輔劑。本發(fā)明的組合物包括適宜口服的、直腸給藥的、局部給藥的和非胃腸道給藥(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈給藥)的組合物，但在任何給定情況下最適合的給藥途徑要依據(jù)特定的患者、自然條件及疾病的嚴(yán)重程度來決定。藥物組合物可以方便地以單位劑型形式存在，并以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。實(shí)際上，本發(fā)明的通式I的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分直接與藥物載體根據(jù)常規(guī)的配藥工藝組合?？梢砸罁?jù)給藥所需的制劑形式，例如口服或非胃腸道給藥(包括靜脈給藥)，采用不同的載體。這樣，本發(fā)明的藥物組合物能以獨(dú)立的適于口服給藥的單元存在，如膠囊、扁囊或片劑，每個(gè)單元包含預(yù)定量的活性成分。進(jìn)一步說，該組合物可以以粉末、顆粒、溶液、水成液體懸浮體、非水成液體、水包油乳劑或油包水的液態(tài)乳劑的形式存在。除了以上所述的普通劑型，通式I的化合物或其可藥用鹽還可以以可控釋放的方式和/或運(yùn)送裝置給藥。該組合物可以以藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。一般地，這些方法包括將活性成分與載體結(jié)合形成一種或多種所需要的組分的步驟。通常，組合物是通過均勻而緊密地將活性成分與液態(tài)載體或分得很細(xì)的固體載體或二者的組合混合而制備。所得產(chǎn)品可以方便地成形為所需要的規(guī)格形狀。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥學(xué)可接受的載體和一種通式I的化合物或其可藥用鹽。通式I的化合物或其可藥用鹽還可以包括在與一種或多種其它治療用活性化合物結(jié)合的藥物組合物中。所用的藥用載體可以是固體、液體、或氣體形式。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、和硬脂酸。液體載體的例子包括糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮?dú)?。在制備口服劑型的組合物時(shí)，任何常規(guī)的藥用介質(zhì)均可使用。例如，水、乙二醇、油脂、醇、食用香料、防腐劑、著色劑等等均可用于形成口服液態(tài)制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液；而如淀粉、蔗糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體均可用于形成口服固體劑型，如粉末、膠囊和片劑。由于給藥比較容易，片劑和膠囊是優(yōu)選的口服單位劑型，因而應(yīng)用固體藥用載體。任選地，片劑可以用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性的工藝進(jìn)行包衣。包含本發(fā)明的組合物的片劑可以通過壓縮或模塑制備，任選加入一種或多種附加的組分或輔劑。壓制的片劑在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮呈如粉末或顆粒的自由流動(dòng)的形式，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分制成。模塑的片劑可在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模塑用惰性液態(tài)稀釋劑潤濕的活性成分的混合物制成。每個(gè)片優(yōu)選含有大約0.1mg至500mg的活性成分，每個(gè)扁囊或膠囊優(yōu)選含有大約0.1mg至500mg的活性成分。本發(fā)明適于非胃腸道給藥的藥物組合物可以制成活性成分在水中的溶液或懸浮液。其中可以含有適宜的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在丙三醇、液態(tài)聚乙二醇或其混合物的油溶液中制備。進(jìn)一步說，還可以加入防腐劑以防止有害微生物的生長。適于注射給藥的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。而且，組合物還可以是無菌粉末形式，用于臨時(shí)配制成這類無菌注射溶液或分散體。在各種情況下，最終的注射形式必須是無菌的，且必須是便于注射的有效液態(tài)形式。該藥物組合物必須在制備和貯藏條件下保持穩(wěn)定；因此，優(yōu)選要在抗微生物如細(xì)菌和真菌污染的條件下保存。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，例如，含有水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及適宜的它們的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部給藥的形式，例如氣溶膠、乳劑、軟膏、洗劑、撲粉等等。進(jìn)一步說，組合物可以是適于在經(jīng)皮膚裝置中給藥的形式。這些制劑可以通過將本發(fā)明的通式I的化合物或其可藥用鹽經(jīng)常規(guī)的加工方法制備而成。比如，乳劑或軟膏是通過將親水性原料與水，及大約5wt％-10wt％的活性化合物混合，制備出所需濃度的乳劑或軟膏。本發(fā)明的藥物組合物可以是適于直腸給藥的形式，其中載體是固體。優(yōu)選是混合物形式的單位劑量的栓劑。適宜的載體包括可可脂、及其它現(xiàn)有技術(shù)常用的物質(zhì)。該栓劑可以方便地通過先混合該組合物與軟化或熔化的載體，再在模具中冷卻成形而形成。除了以上所述的載體成分，以上所描述的本發(fā)明的藥物制劑可以適當(dāng)包含一種或多種附加的載體成分，如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑，潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等等。而且，也可以包括其它輔料，如使制劑與接受者的血液等滲的物質(zhì)。包含通式I或其可藥用鹽的組合物還可以制成粉末或液態(tài)母料的形式。以下實(shí)施例是含通式I的化合物的有代表性的藥用劑型注射用懸浮液(I.M.)mg/mL通式I的化合物10甲基纖維素5.0吐溫800.5苯甲醇9.0氯芐烷銨1.0注射用水加至總體積1mL片劑mg/片通式I的化合物25微晶纖維素415聚乙烯吡咯烷酮14.0預(yù)膠凝淀粉43.5硬脂酸鎂2.5500膠囊mg/膠囊通式I的化合物25乳糖粉末573.5硬脂酸鎂1.5600應(yīng)用本發(fā)明的化合物是緩激肽受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑，特別是緩激肽B1受體，其可用于治療和預(yù)防通過緩激肽受體途徑介導(dǎo)的疾病及病癥，如疼痛和炎癥。該化合物能夠有效地治療或預(yù)防包括內(nèi)臟疼痛(如胰腺炎、間質(zhì)性膀胱炎、腎絞痛)、神經(jīng)性疼痛(如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、外陰痛、假性肢痛、根性撕脫痛、外傷性的單一神經(jīng)病變疼痛、多發(fā)性神經(jīng)性疼痛)、中樞疼痛綜合征(源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何損傷)、和手術(shù)后疼痛綜合征(例如乳房切除術(shù)后疼痛綜合征、胸廓切開術(shù)后疼痛綜合征、殘肢疼痛)、骨和骨關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、重復(fù)性運(yùn)動(dòng)疼痛、牙痛、癌癥疼痛、肌盤膜痛(肌肉注射、，纖維肌痛)、手術(shù)中的疼痛(普通外科手術(shù)、婦科手術(shù))、慢性疼痛、痛經(jīng)、與心絞痛有關(guān)的疼痛及各種起因的炎性疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱鞘炎和痛風(fēng))的疼痛。進(jìn)一步說，本發(fā)明的化合物還可以用于治療氣道過度性反應(yīng)，及治療與氣道疾病相關(guān)的炎癥，例如包括過敏性哮喘的哮喘(特異或非特異的)、運(yùn)動(dòng)性支氣管痙攣、職業(yè)性哮喘、被病毒或病菌加重的哮喘、其它非過敏性哮喘、和“嬰兒哮喘綜合征”。本發(fā)明的化合物還可以用于治療慢性阻塞性肺疾病，包括肺氣腫、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、肺炎、過敏性鼻炎(季節(jié)性的和常年的)和血管舒縮性鼻炎。其還可以有效地防治塵肺病，包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙草塵肺和棉纖維吸入性肺炎。本發(fā)明的化合物還可用于治療包括克羅思氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的炎性腸疾病、過敏性腸綜合征、胰腺炎、腎炎、膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)、葡萄膜炎、如牛皮癬和濕疹的炎性皮膚病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和與燒傷，扭傷或骨折有關(guān)的外傷引起的水腫、腦水腫和血管性水腫。它們可以用于治療糖尿病性血管病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、后毛細(xì)血管脆性或與胰島炎有關(guān)的糖尿病癥狀(如高血糖、多尿、蛋白尿和亞硝酸鹽增多，以及激肽釋放酶尿分泌)。它們可以用作平滑肌弛緩劑，以治療胃腸道或子宮痙攣。另外，它們可以有效治療肝病、多發(fā)性硬化癥、心血管疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心肌梗塞)、退行性疾病(例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病)、癲癇、敗血癥性休克(如作為抗血容量減少和/或抗高血壓藥物)、頭痛(包括叢集性頭痛)、偏頭痛(包括預(yù)防性和急性用藥)、閉合性頭顱傷、癌癥、膿毒癥、齦炎、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生和膀胱機(jī)能亢進(jìn)。這些疾病和癥狀的動(dòng)物模型在本技術(shù)中一般都是已知的，并適用于對本發(fā)明的化合物的潛在應(yīng)用進(jìn)行評估。最后，本發(fā)明的化合物還可用作研究工具(體內(nèi)及體外)。本發(fā)明的化合物可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式用于治療疼痛和炎癥，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物能夠以服用片劑、扁囊或膠囊的形式有效地治療或預(yù)防疼痛，所述疼痛包括骨或關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、重復(fù)運(yùn)動(dòng)性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、肌盤膜痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、手術(shù)期間疼痛(普通外科手術(shù)及婦產(chǎn)科手術(shù))及慢性疼痛，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。特別地，炎癥疼痛如炎性氣道疾病(慢性阻塞性肺疾病)，可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式用本發(fā)明的化合物有效地治療，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。進(jìn)一步說，本發(fā)明的化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式有效地治療哮喘、炎性腸病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮膚疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及由燒傷，扭傷或骨折引起的水腫，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式在手術(shù)后應(yīng)用(例如作為手術(shù)后的鎮(zhèn)痛劑)并且治療各種起因的炎性疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱鞘炎和痛風(fēng))，以及治療與心絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式用于治療糖尿病性血管病變、后毛細(xì)血管脆性或與胰島炎(例如高血糖癥、尿多、蛋白尿及亞硝酸鹽增多和激肽釋放酶尿分泌)有關(guān)的糖尿病癥狀，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式用于治療如牛皮癬或濕疹的炎性皮膚疾病，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式作為平滑肌弛緩劑應(yīng)用以治療在克羅思氏病的治療中的胃腸道或子宮痙攣、潰瘍性結(jié)腸炎或胰腺炎，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這樣的化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式用于治療氣道過敏及治療與如哮喘的氣道疾病有關(guān)的炎癥，及控制、限制或逆轉(zhuǎn)在哮喘中的氣道高反應(yīng)性，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式用于治療內(nèi)源及外源性哮喘，包括過敏性哮喘(遺傳或非遺傳的)以及運(yùn)動(dòng)性支氣管痙攣，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮，職業(yè)哮喘病，病毒或細(xì)菌加劇的哮喘，其它非過敏性哮喘及嬰兒哮喘綜合征，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式有效地對抗塵肺病，包括礬土肺、炭肺、石棉沉著病、石末肺、駝鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙草塵肺、棉塵肺、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺或氣道梗阻疾病、支氣管炎、過敏性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。另外，這些化合物還可以以服用片劑、扁囊或膠囊的形式有效地對抗肝病、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、阿耳茨海默氏病、感染性休克(例如作為抗血容量減少劑和/或抗降血壓劑)、大腦水腫、頭痛(叢集性頭痛)、偏頭痛(包括預(yù)防性或急性應(yīng)用)、閉合性頭顱損傷、過敏性腸綜合征及腎炎，其中單劑含量為0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本發(fā)明的化合物，每三至四小時(shí)服一次，每日服一次、兩次或三次，或者每周服一次、兩次或三次(在延續(xù)釋放的制劑中)。聯(lián)合治療通式I的化合物可以與其它可用于治療/預(yù)防/抑制或改善通式I的化合物所應(yīng)用的疾病或病癥的藥物聯(lián)合使用。這些其他藥物可按常規(guī)的途徑及劑量，與通式I的化合物同時(shí)或順序給藥。當(dāng)通式I的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選使用含有其它藥物和通式I的化合物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物除通式I的化合物外，還包括一種或多種其它活性成分。其它可與通式I的化合物以在同一組合物中或分開給藥的形式聯(lián)用的活性成分的例子包括但不限于(1)嗎啡及其它包括丙氧芬(Darvon)的鴉片受體拮抗劑；(2)非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，包括COX-2抑制劑如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁丙酸、布氯酸、卡布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、酮洛芬、咪洛芬、甲氧萘丙酸、噁丙嗪、吡洛芬、吡喃洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和苯噁硫丙酸(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、二氯苯氧苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、噻庚乙酸、甲苯酰吡啶乙酸、齊多美辛和苯酰吡酸鈉)、滅酸衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸和鄰甲氯滅酸)、聯(lián)苯基羧酸衍生物(雙氟尼酸和氟苯乙酰水楊酸)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康、替諾昔康)、水楊酸類(乙酰水楊酸、磺胺水楊嗪)和吡唑酮類(阿扎丙宗、丙哌立酮、非普拉酮、單苯保泰松、羥基保泰松、保泰松)，以及考昔類(塞來考昔、valecoxib、羅非考昔、艾托考昔)；(3)皮質(zhì)甾類如倍他米松、布地奈德、考的松、地塞米松、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、強(qiáng)的松龍、潑尼松和氟烴氫化潑尼松；(4)組胺H1受體拮抗劑如溴代屈米通、氯苯那敏、右氯苯那敏、苯丙烯啶、克立馬丁、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、羥嗪、甲吡咯嗪、異丙嗪、三甲潑拉嗪、阿托他定、二苯環(huán)庚啶、安他唑啉、屈米通、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替立嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪；(5)組胺H2受體拮抗劑如西米替丁、法莫替丁和雷尼替丁；(6)質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、泮托拉唑和艾美拉唑；(7)白細(xì)胞三烯拮抗劑和5-脂肪氧合酶抑制劑如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特和齊留通；(8)包括硝酸鹽類的用于心絞痛、心肌缺血的藥物如硝酸甘油和硝酸異山梨醇，β受體阻斷劑如阿替洛爾、甲氧乙心安、普萘洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、柳胺芐心定、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾，和鈣通道阻斷劑如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、芐普地爾、非洛地平、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平和尼莫地平；(9)失禁藥物如抗毒蕈堿藥，例如，托特羅定和奧昔布寧；(10)胃腸道鎮(zhèn)痙藥(如阿托品、東莨菪堿、雙環(huán)維林和抗毒蕈堿藥以及氰苯哌酯)、骨骼肌松弛藥(環(huán)苯扎珠、卡立普多、氯丙炔碘、氯唑沙宗、美他沙酮、舒筋靈、巴氯芬、丹曲洛林、安定或鄰甲苯海拉明)；(11)痛風(fēng)藥物如別嘌呤醇、丙磺舒和秋水仙素；(12)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物如氨甲蝶呤、金諾芬、硫代葡萄糖金和硫代蘋果酸金鈉；(13)骨質(zhì)疏松癥治療藥物如阿倫膦酸鹽和雷洛昔芬、解充血藥物如偽麻黃堿和苯丙醇胺；(14)局麻藥；(15)抗皰疹藥物如阿昔洛韋、伐昔洛韋和famcyclovir，及(15)抗催吐藥如odansetron和拉司瓊。生物學(xué)評估對所選擇的化合物與緩激肽B1或B2受體的親合力的評估應(yīng)用來自穩(wěn)定表達(dá)人、兔、鼠或狗的B1受體或表達(dá)人B2受體的CHO細(xì)胞的膜進(jìn)行放射配體結(jié)合試驗(yàn)。對于所有的受體類型，均自培養(yǎng)瓶中，在PBS/1mM的EDTA中收獲細(xì)胞，并在1000xg下離心10分鐘。在冰浴冷卻的20mMHEPES、1mMEDTA、pH7.4(賴氨酸緩沖液)下用多晶體管(polytron)均化細(xì)胞層，在20,000xg下離心20分鐘。膜層在賴氨酸緩沖液中再均化處理，在20,000xg下離心，最終的細(xì)胞層再懸浮于5mg蛋白/ml的檢測緩沖液中(120mMNaCl、5mMKCl、20mMHEPES，pH7.4)，補(bǔ)加入1％BSA并在-80℃下冷凍。檢測時(shí)，均化的膜在14,000xg離心5分鐘，并再懸浮得到所需的在檢測緩沖液中的蛋白濃度，其中包含100nM的enaliprilat，140μg/mL的桿菌肽素和0.1％的BSA。3H-des-arg10、leu9賴氨酰緩激肽是所用的人和兔的B1受體的放射性配體，3H-des-arg10賴氨酰緩激肽是所用的鼠和狗的B1受體的放射性配體，以及3H-緩激肽是所用的人B2受體的標(biāo)記物。對于所有的檢測，化合物都用4μlDMSO母液加入到檢測管中進(jìn)行稀釋，最終DMSO濃度為2％。之后，加入100μl放射性配體和100μl膜懸浮物。對于B1受體的非特異性結(jié)合的檢測應(yīng)用1μM的des-arg10賴氨酰緩激肽確定，對于B2受體的非特異性結(jié)合的檢測應(yīng)用1μM的緩激肽確定。試驗(yàn)管在室溫(22℃)下保溫60分鐘，而后應(yīng)用Tomtec96-孔捕獲系統(tǒng)進(jìn)行過濾。過濾后留下的放射性應(yīng)用Wallacβ-板閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行讀數(shù)。以上檢測證明在低于5μM下，本發(fā)明的化合物具有對B1受體的親合力。有利的是，在低于1μM下，甚至在低于0.5μM下的檢測結(jié)果。進(jìn)一步說，本發(fā)明的化合物對緩激肽B1受體的親合力比其對緩激肽B2受體要強(qiáng)，更為有利的是，對B1受體的親合力比對B2受體要大至少10倍；優(yōu)選大于100倍。緩激肽B1拮抗劑的檢測B1激動(dòng)劑誘導(dǎo)的鈣活動(dòng)化通過使用熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR)進(jìn)行監(jiān)測。表達(dá)B1受體的CHO細(xì)胞置于96或384孔的板中，并在Iscove’s修飾的DMEM中培養(yǎng)過夜。對各孔以生理緩沖鹽溶液洗滌兩次，然后在37℃下用4μM的Fluo-3培養(yǎng)1小時(shí)。板再用緩沖鹽溶液洗滌兩次，而后每孔加入100μl緩沖液。板放置于FLIPR裝置中，平衡兩分鐘。隨后加入50μl試驗(yàn)化合物，5分鐘后加入50μl激動(dòng)劑(des-arg10賴氨酰緩激肽)。含或不含拮抗劑的相對熒光峰的高度用于計(jì)算試驗(yàn)化合物對B1受體激動(dòng)劑的抑制程度。一般地，八至十倍濃度的化合物的定值構(gòu)成抑制曲線，并用四參數(shù)非線性回歸曲線擬合程序確定IC50值。緩激肽反向激動(dòng)劑的檢測對人B1受體的反向激動(dòng)活性的評估是應(yīng)用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞進(jìn)行的。一天后盛放轉(zhuǎn)染細(xì)胞的燒瓶用6μCi/ml[3H]的肌醇標(biāo)記過夜。檢測時(shí)，除去介質(zhì)，用2×20ml的磷酸鹽緩沖生理鹽水輕輕沖洗附著細(xì)胞。加入檢測緩沖液(生理鹽水緩沖的HEPES，pH7.4)，輕擊瓶，以分離細(xì)胞。在800xg下離心細(xì)胞5分鐘，補(bǔ)充10mM氯化鋰，得到在檢測緩沖液中的1×106個(gè)細(xì)胞/ml的再懸浮液。在室溫下保持10分鐘，將1.5ml等分部分分配到含有測試化合物或載體的管中。再過10分鐘，將各管轉(zhuǎn)移至37℃水浴中30分鐘。加入12％的高氯酸溶液終止培養(yǎng)，并將各管放于冰浴中30分鐘。酸用KOH中和，離心各管得到片狀的沉淀物質(zhì)。[3H]肌醇一磷酸通過標(biāo)準(zhǔn)離子交換色譜技術(shù)恢復(fù)，并用液體閃爍計(jì)數(shù)進(jìn)行定量。反向激動(dòng)劑的活性通過測試化合物降低[3H]肌醇一磷酸蓄積的基礎(chǔ)水平(通過載體培養(yǎng)的細(xì)胞)的程度確定?？s寫說明除非在本說明書中另有說明，以下所用縮寫的意思為BOC(boc)叔丁氧羰基DCM二氯甲烷DEA二乙胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDC或EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺HCleq.當(dāng)量ES(或ESI)-MS電子噴霧離子化-質(zhì)譜法Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FAB-MS快速原子轟擊-質(zhì)譜法HOBt1-羥基苯并三唑水合物HPLC高壓液相色譜LCMS液相色譜/質(zhì)譜分析LDA二異丙基酰胺鋰LHMDS二(三甲基硅烷基)酰胺鋰Me甲基MeOH甲醇MHz兆赫MsCl甲磺酰氯NEt3三乙胺NMR核磁共振TFA三氟乙酸THF四氫呋喃通式I的化合物的制備可按以下解說性方案和實(shí)施例進(jìn)行。方案1在方案1中，化合物(Ia)是通過以下方法生成的將聯(lián)芳基甲胺衍生物(1)與保護(hù)的氨基環(huán)烷酸(2)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合試劑混合物，如EDCI/HOBt，在適當(dāng)?shù)娜軇?，如THF中偶合，得到(3)。Boc保護(hù)基團(tuán)隨即加酸去除，如HCl，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状迹玫戒@鹽，其游離堿衍生物(4)可以用適當(dāng)?shù)膲A如氨和適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确碌玫健Ｈ缓?，該胺衍生?4)與羧酸或等效于羧酸的物質(zhì)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(Ia)。另外，(4)的酸鹽可用于最終產(chǎn)生化合物(Ia)的反應(yīng)，只要加入適宜的堿如三乙胺。另外，化合物(Ia)還可以按如下方法生成將聯(lián)芳基甲胺衍生物(1)與?；被h(huán)烷酸(5)按方案1a所示偶合。方案1a許多合成方案可以用于生成中間產(chǎn)物聯(lián)芳基甲胺衍生物(1)，如方案2a-2c所示。方案2a在方案2a中，氰基聯(lián)芳基衍生物(8)的生成是應(yīng)用芳香硼酸衍生物(6)或適當(dāng)?shù)呐鹚狨パ苌锱c芳基鹵(7)在三芳基膦，如三苯基膦及金屬催化劑如乙酸鈀存在下的Suzuki反應(yīng)。所得氰基聯(lián)芳基中間產(chǎn)物(8)隨即在適當(dāng)?shù)娜軇┲写呋€原得到相應(yīng)的胺聯(lián)芳基衍生物(1a)，使用氫和金屬，如蘭尼鎳還原。另外，如方案2b所述，甲基胺衍生物(9)，在伯胺用適宜的保護(hù)基團(tuán)如Boc保護(hù)后，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆鶃嗧恐袘?yīng)用鈀催化劑加工得到頻哪醇硼酸酯(11)。該硼酸酯(11)與芳基鹵衍生物(7)按Suzuki反應(yīng)的條件偶合得到(1)。方案2b第三種制備聯(lián)芳基甲基胺衍生物的方法參見方案2c的描述。聯(lián)芳基團(tuán)(14)首先利用鈀催化劑通過將(12)與芳基鋅化合物(13)偶合而成。聯(lián)芳基團(tuán)(14)的甲基隨后按照鹵化、用疊氮化物對鹵素進(jìn)行親核取代并還原的三步順序加工得到相應(yīng)的胺中間產(chǎn)物(1a)。另外，聯(lián)芳甲基胺(1a)還可以從芳基腈(16)和前述的芳基鋅化合物(13)起始制備。所得聯(lián)芳基腈(8)隨后用氫還原得到(1a)。方案2c第四種制備聯(lián)芳基甲基胺衍生物的方法于方案2d中描述。進(jìn)行硝基的還原和已知的吡啶(26)的腈水解(J.Chem.Soc，(1952)，2042-2046)，隨后將所得的胺轉(zhuǎn)變?yōu)榉锒玫?27)。該酰胺在3步驟順序中轉(zhuǎn)化為醛(28)。同叔丁基锍酰胺形成亞胺，而后加入甲基格氏試劑得到(30)可以進(jìn)一步按方案2b加工，得到聯(lián)芳基甲基胺，如方案2b所示。方案2d對于本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，官能團(tuán)的互變能用于得到不同的通式I的化合物。如方案3所述，衍生物(3a)進(jìn)行雙脫保護(hù)，首先用強(qiáng)酸，比如TFA，而后在適宜的水和有機(jī)溶劑如甲醇的混合物中堿解，溫度在25-100℃，得到氨基酸衍生物(17)。在先活化的羧酸(R5COOH)與適當(dāng)?shù)囊唤M肽偶合試劑如EDCI/HOBt形成‘活性酯’，隨即與氨基酸衍生物(17)反應(yīng)得到(18)。后得的化合物既可以與胺(HNRbRc)也可以與烷氧胺(H2NORa)反應(yīng)，條件是有一組適當(dāng)?shù)碾呐己蟿┤鏓DCI/HOBt，分別得到所要求的化合物(Ib)和(Ic)。方案3N-烷基化在方案4中說明。胺(4)用過量的烷基碘(I-R1)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中，在酸清除劑如三乙胺的存在下，在升高的溫度下進(jìn)行烷基化，得到(19)，同時(shí)得到二烷基化物。仲胺(19)隨即通過與羧酸或與羧酸等效的物質(zhì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Id)。方案4方案5和6說明了含有1，2-順-或1，2-反-環(huán)丙基基團(tuán)的通式I的化合物的制備。根據(jù)已知的規(guī)程(K.Burgess等人的J.Org.Chem.，575931-5936(1992))，丙二酸二-叔丁基酯被加工成衍生物(20)。N-Boc基團(tuán)應(yīng)用甲磺酸根據(jù)L.S.Lin等人的[TetrahedronLett.，417013-7016(2000)]除去，得到胺(21)。該胺可以與羧酸或等效于羧酸的物質(zhì)在適當(dāng)?shù)碾呐己蠗l件下反應(yīng)，得到(22)。該叔丁基酯隨即用酸如TFA在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒CM中裂解，得到酸(23)。聯(lián)芳基甲基胺(1)隨后與酸(23)應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊唤M肽偶合劑如EDCI/HOBt偶合得到標(biāo)題化合物(Ie)。進(jìn)一步，將(Ie)加工成另外的通式I的化合物可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成。例如，乙?；鶊F(tuán)可以通過水解去除得到相應(yīng)的醇；醇可以通過磺酰氯處理轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酸酯，以及磺酸酯可以通過用鹵化物處理轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵化物。這些獲取通式I的化合物的功能性轉(zhuǎn)變在典型的有機(jī)化學(xué)教科書中描述，例如March′sAdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanisms，andStructure，5thEd.，JohnWiley&amp;Sons，2000。方案5在方案6中，根據(jù)已知的規(guī)程(K.Burgess等人的J.Org.Chem.，575931-5936(1992))，丙二酸二-叔丁基酯被加工成衍生物(24)。N-Boc基團(tuán)應(yīng)用酸如TFA在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒CM中除去。使該胺與羧酸或等效于羧酸的物質(zhì)在適當(dāng)?shù)碾呐己蠗l件下如EDCI/HOBt/NEt3反應(yīng)，得到(25)。然后用聯(lián)芳基甲基胺(1)在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑如DMF中，在20-100℃溫度下打開內(nèi)酯(25)，得到標(biāo)題化合物(If)。進(jìn)一步，將(If)加工成另外的標(biāo)題化合物的可應(yīng)用先前說明的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成。方案6以下實(shí)施例將用于說明本發(fā)明，但不是把本發(fā)明限于這些實(shí)施例的項(xiàng)目?；衔锩肁CD/命名版本4.53(AdvancedChemistryDevelopmentInc.1994-2000)。地址90AdelaideStreetWest，Toronto，Ontario，M5H3V9，加拿大。實(shí)施例1甲基-2-氟-6-(2-{[({1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]環(huán)丁基}羰基)-氨基]-甲基}嘧啶-5-基)苯甲酸酯疊氮化鈉(3.14g，48.3mmol)在室溫下在氮?dú)夥障虏糠秩芙庥诟稍锏腄MSO(50mL)中。乙基1-溴代環(huán)丁烷羧酸酯(3.91mL，24.2mmol，Aldrich)隨后經(jīng)注射器加入。在40℃下加熱7小時(shí)，得到均勻溶液，冷卻至室溫，持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物然后傾入水中(700mL)，加入乙醚(200mL)。醚層用一半濃度的鹽水洗滌三次，再用鹽水洗滌一次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾得到乙基1-疊氮基環(huán)丁烷羧酸酯(4.00g)，呈澄清油狀。乙基1-疊氮基環(huán)丁基羧酸酯(4.00g，23.6mmol)在氮?dú)夥障氯芙庥诩状贾?150mL)。鈀碳(840mg，10％wt/wt)隨即加入，再通氫氣去除氮?dú)狻?小時(shí)后，判斷反應(yīng)完成(LCMS)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗滌。合并的甲醇溶液中加入HCl(2.0M，在乙醚中)使溶液呈酸性，再減壓除去溶劑。然后得到的乙基1-氨基環(huán)丁烷羧酸酯鹽酸化物(4.70g)緩慢固化成低熔點(diǎn)的蠟狀固體，含有相當(dāng)量的甲醇，如質(zhì)子NMR所測定。在室溫下，向以上所提到的胺的鹽酸化物(1.03g，5.73mmol)在DMF(30.0ml)中的溶液攪拌下加入HOBt·H2O(0.879g，5.73mmol)、嘧啶-5-羧酸(0.783g，6.31mmol)、EDCI(1.21g，6.31mmol)和最終三乙胺(1.60mL，11.5mmol)。攪拌過夜(約15小時(shí))，減壓除去大部分溶劑。殘?jiān)肊tOAc和5％碳酸氫鈉水溶液稀釋。水層用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相分別用飽和硫酸銅(二價(jià))、半濃度的鹽水(兩次)和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得到殘?jiān)?，用硅膠色譜法處理。收集產(chǎn)品餾分，去除溶劑，得到乙基1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]-環(huán)丁烷羧酸酯(0.939g)，其為白色結(jié)晶固體，其質(zhì)子NMR和LC/MS的數(shù)據(jù)與理論值相符。乙基1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]環(huán)丁烷羧酸酯(0.939g，3.77mmol)溶解于THF(36.0mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(6.03mL，1M)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌持續(xù)一個(gè)周末(約64小時(shí))。減壓下除去大部分的THF得到油水層，用水另外的稀釋，用乙醚三重萃取。水層加入HCl(6.00mL，1H)使成中性，而后用氯化鈉進(jìn)行飽和。重用EtOAc(約500mL)萃取水層，而后濃縮有機(jī)層，得到1-[(嘧啶-5-基羰基)-氨基]環(huán)丁烷羧酸酯(0.756g)，其為白色固體，其質(zhì)子NMR和LC/MS的數(shù)據(jù)與理論值相符。在室溫下向5-溴-2-氯嘧啶(1.02g，5.27mmol)的DMSO溶液(20.0mL)中加入氰化鈉(0.284g，5.80mmol)。70分鐘后，反應(yīng)混合物用水(300mL)和EtOAc(150mL)稀釋。有機(jī)層用半濃度的鹽水洗滌三次，再用鹽水洗滌一次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)得到殘?jiān)瑧?yīng)用硅膠色譜法處理。收集產(chǎn)物餾分，去除溶劑，得到5-溴嘧啶-2-腈(0.800g)，為白色結(jié)晶固體，其質(zhì)子NMR和LC/MS的數(shù)據(jù)與理論值相符。Rieke鋅(5.0g，76mmol，Aldrich)與THF(100mL)混合，轉(zhuǎn)移至干燥的反應(yīng)器中，加入甲基2-氟-6-碘代苯甲酸酯(16.1g，57.5mmol)的THF(15mL)溶液。非均相混合物隨后氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)(LC/MS指示起始碘化物完全消耗)，得到大約0.43M的[3-氟-2-(甲氧羰基)苯基](碘代)鋅的THF溶液。該溶液的一部分(5.6mL，2.4mmol)隨即移入至一干燥的瓶中，其中含有5-溴代嘧啶-2-腈(0.40g，2.2mmol和四-(三苯基膦)鈀(0)(0.13g，0.11mmol)?；亓髟摶旌衔?0分鐘后，判斷反應(yīng)完全(LC/MS)，冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。有機(jī)層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥。干燥后的溶液過濾，減壓下蒸發(fā)得到殘?jiān)?，?yīng)用硅膠色譜法處理。收集產(chǎn)物餾分，去除溶劑，得到甲基2-(2-氰基嘧啶-5-基)-6-氟代苯甲酸酯(0.37g)，為白色固體，其質(zhì)子NMR和LC/MS的數(shù)據(jù)與理論值相符。甲基2-(2-氰嘧啶-5-基)-6-氟代苯甲酸酯(100mg，0.389mmol)在氮?dú)夥障氯芙庥诩状?4.0mL)中。隨即加入鈀碳(840mg，10％wt/wt)和濃HCl(32μL)，通入氫氣以去除氮?dú)狻?0分鐘后判斷反應(yīng)完全(LCMS)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用另外的甲醇洗滌硅藻土。減壓下去除溶劑，得到甲基2-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-6-氟苯甲酸酯的鹽酸化物(104mg)，純度為90％，如用質(zhì)子NMR和LCMS所確定。在室溫下，在攪拌的情況下向上述的胺鹽酸化物(104mg，0.353mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入HOBt·H2O(59.6mg，0.39mmol)、1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]環(huán)丁烷羧酸(85.9mg，0.39mmol)、EDCI(81.2g，0.42mmol)和最后三乙胺(0.10mL，0.71mmol)。攪拌過夜(約15小時(shí))，反應(yīng)混合物用水(70mL)、EtOAc(80mL)和5％碳酸氫鈉(約5mL)稀釋。有機(jī)層用飽和硫酸銅(二價(jià))溶液、半濃度的鹽水(三次)及鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到殘?jiān)?，?yīng)用硅膠色譜法處理，用1-10％的甲醇的DCM溶液洗脫。收集產(chǎn)物餾分，去除溶劑后得53.4mg(33％)的標(biāo)題化合物，其為發(fā)泡性固體。純度用LCMS(ESMS，M+H+實(shí)測值465)和質(zhì)子NMR(400MHz，CD3ODδ9.287，9.243，8.669，7.669，7.655，7.650，7.648，7.636，7.634，7.629，7.615，7.360，7.358，7.377，7.334，7.315，7.297，7.296，4.662，3.712，2.866，2.849，2.845，2.841，2.833，2.829，2.820，2.815，2.797，2.464，2.443，2.421，2.412，2.408，2.389，2.088，2.067，2.048，2.043)測定。實(shí)施例2N-({3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-1-[(三氟乙?；?氨基]環(huán)丙烷酰胺2-氟-6-碘代芐腈(17.82g，72.15mmol)和疊氮基三甲基錫(15.00g，72.88mmol)的150mL甲苯溶液加熱到125℃72小時(shí)。溶液冷卻至室溫并在乙酸乙酯和0.5N的HCl之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得到5-(2-氟-6-碘代苯基)-1H-四唑，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為291.01。5-(2-氟-6-碘代苯基)-1H-四唑(23.48g，80.97mmol)、碳酸鉀(16.79g，0.121mol)和碘甲烷(16.09g，0.113mol)的25mL的DMF的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用1-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到5-(2-氟-6-碘代苯基)-2-甲基-2H-四唑，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為305.06。5-氯吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(6.00g，22.9mmol)、二頻哪醇基二硼(6.12g，24.1mmol)、醋酸鉀(6.75g，68.8mmol)和[1，1′-二-(二苯膦基)二茂鐵]鈀(二價(jià))二氯化物(0.60g，0.82mmol)的30mLDMF的混合物加熱到80℃保持2小時(shí)(在氮?dú)夥?。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入5-(2-氟-6-碘代苯基)-2-甲基-2H-四唑(4.88g，16.1mmol)、碳酸氫鈉(2M，34.4mL，68.8mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]鈀(二價(jià))二氯化物(0.60g，0.82mmol)。反應(yīng)混合物加熱至80℃過夜，冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為290.11。3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶(2.90g，9.98mmol)和3-氯代過氧苯甲酸(2.238g，12.97mmol)的40mLCH2Cl2的混合物在室溫下攪拌過夜。清晨時(shí)再加入3-氯代過氧苯甲酸(861mg，4.99mmol)使反應(yīng)完全。溶液用0.5N的NaOH和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶1-氧化物，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為306.13。向3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-吡啶1-氧化物(1.835g，5.983mmol)和三乙胺(1.816g，17.95mmol)在10mL的DMF中的的溶液中加入三甲基硅烷基氰化物(1.781g，17.95mmol)。反應(yīng)混合物加熱至80℃3小時(shí)(另加入0.592g，2.98mmol的TMS-CN，并再攪拌1小時(shí))，隨后冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-吡啶-2-腈的粗品，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為315.14。1H的NMR還顯示有大約20％的異構(gòu)體5-氯-3-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-腈的存在。其可在下一步驟中進(jìn)行分離。向3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-吡啶-2-腈(0.500g，1.59mmol)的銨鹽的甲醇(40mL2.0M)溶液中加入蘭尼2800鎳(在水中的膏漿)。反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)，通過玻璃纖維紙過濾并真空濃縮。殘?jiān)c甲苯共沸3次，得到粗品1-{3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲胺，M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為319.18。1-{3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲胺(0.639g，2.01mmol)、Boc-1-氨基環(huán)丙烷羧酸(0.424g，2.11mmol)、1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺羧酸(0.769g，4.01mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.010g，0.15mmol)和三乙胺(1.22g，12.0mmol)在15mLCH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用10-50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到叔丁基1-{[({3-氯-5-[氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}-甲基)氨基]羰基}環(huán)丙基氨基甲酸酯，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為502.28。該化合物進(jìn)一步通過ChiralpakAD柱純化，洗脫液為15-30％異丙醇/己烷(包含0.1％的DEA)，以除去TMSCN步驟中的副產(chǎn)物，叔丁基1-{[({5-氯-3-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-羰基}環(huán)丙基氨基甲酸酯。產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中并用HCl氣體飽和。溶液真空濃縮，并與甲苯共沸3次，得到2-({[(1-銨基環(huán)丙基)-羰基]氨基}-甲基)-3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶鎓二氯化物，其M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為402.23。向2-({[(1-銨基環(huán)丙基)-羰基]氨基}-甲基)-3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶鎓二氯化物(0.390g，0.821mmol)在5mLCH2Cl2中的溶液中在0℃下加入三乙胺(0.249g，2.46mmol)和三氟乙酸酐(0.17g，0.82mmol)。溶液用另外的CH2Cl2稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-2％的甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到N-({3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-1-[(三氟乙?；?氨基]環(huán)丙烷酰胺，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為498.2。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，4.58(s，2H)，4.35(s，3H)，1.56-1.52(m，2H)，1.14(m，2H)。實(shí)施例3甲基2-氟-6-(5-氟-6{[({1-[(三氟乙?；?氨基]環(huán)丙基}羰基)-氨基]甲基}吡啶-3-基)苯甲酸酯LDA在200mL的THF中的溶液(40.9mmol，在己烷中由11.4mL二異丙基胺和16.4mL的2.5M的正丁基鋰制備而成)在-78℃下用2-氰基-3-氟吡啶(5.0g，40.9mmol)在50mL的THF的溶液滴加處理。10分鐘后加入碘(10.4g，40.9mmol)在10mL的THF中的溶液。30分鐘后加入40mL水使反應(yīng)停止，再用硫代硫酸鈉水溶液處理?；旌衔镉靡颐严♂?，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-氟-4-碘代吡啶-2-腈，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符。LDA(16.9mmol)在200mL的THF中的溶液在-78℃下用3-氟-4-碘代吡啶-2-腈(4.2g，16.9mmol)在50mL的THF中的溶液滴加處理。2小時(shí)后，反應(yīng)加水使停止，并溫?zé)嶂潦覝亍；旌衔镉靡颐严♂?，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-氟-5-碘代吡啶-2-腈，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符。3-氟-5-碘代吡啶-2-腈(1.08g，3.87mmol)在10mL的THF中的溶液與四-三苯基膦鈀(0.18g，0.16mmol)經(jīng)套管加入[3-氟-2-(甲氧羰基)苯基](碘代)鋅(由甲基2-氟-6-碘代苯甲酸酯和Reike鋅制備而成)在20mL的THF中的溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到甲基2-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)-6-氟代苯甲酸酯，其質(zhì)子NMR值與理論值相符。向攪拌中的甲基2-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)-6-氟代苯甲酸酯(0.75g，2.7mmol)的NH3/MeOH(5mL，2.0M)溶液中加入蘭尼2800鎳(在水中的膏漿)?；旌衔镌跉錃夥障?氣球)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后混合物通過玻璃纖維紙過濾，用另外的甲醇洗滌。所得溶液真空濃縮，并與甲苯共沸三次。粗品甲基2-[6-(氨甲基)-5-氟代吡啶-3-基]-6-氟代苯甲酸酯(0.65g，2.34mmol)、Boc-1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(0.61g，3.04mmol)、1-乙基-(3-二甲氨基-丙基)碳二亞胺的鹽酸化物(0.58g，3.04mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.010g，0.15mmol)和三乙胺(0.42mL，3.04mmol)在5mL的DMF中在室溫下攪拌2小時(shí)。溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用40-65％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到甲基2-[({1-[(叔丁氧羰基)氨基]-環(huán)丙基}羰基)氨基]甲基}-5-氟代吡啶-3-基)-6-氟-苯甲酸酯，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為462.2。上述產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中并用HCl氣體飽和。溶液真空濃縮，得到2-({[(1-銨基環(huán)丙基)羰基]氨基}-甲基)-3-氟-5-[3-氟-2-(甲氧羰基)苯基]-吡啶鎓二氯化物，M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為362.2。向上述化合物(0.110g，0.277mmol)在5mLCH2Cl2中的溶液在0℃下加入三乙胺(1.08g，1.08mmol)和三氟乙酐(0.4mL，0.30mmol)。溶液用另外的CH2Cl2稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用20-60％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，并且M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為458.1。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.34(s，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，4.63(d，J＝1.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.54(m，2H)，1.13(m，2H)。以下表1中的化合物是通過類似于實(shí)施例2或3所描述的方法制備，其中使用可商購的1-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)丁烷羧酸替代1-[(叔丁氧羰基)氨基]-環(huán)丙烷羧酸。表1以下表2中的化合物是通過類似于實(shí)施例2和3所描述的方法制備的。表2<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="794">25三氟甲基HClCl49026三氟甲基ClClCl52427三氟甲基ClClF50828三氟甲基FClCl50829三氟甲基FClF492</table></tables>以下表3、4和5中的化合物是通過類似于實(shí)施例2和3所描述的方法制備的。表3<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="795">實(shí)施例R5R6bR6cR7ES，MS，M+H+30嘧啶-5-基FHCl54531氯二氟甲基FHCl51532三氟甲基FHF48233二氟甲基FHCl48034二氟甲基FHF46435CF2ClFHF49636CF3ClHCl51437CF2HClHCl49638CH3ClHCl46039NHCO2MeClHCl519</table></tables>表4表5實(shí)施例52甲基2，4-二氯-6-(5-氟-6-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙?；?氨基]環(huán)丙基}-羰基)氨基]乙基}吡啶-3-基)苯甲酸酯2，4-二氯-6-羥基苯甲醛(5.00g，26.18mmol)的125mL甲醇溶液冷卻至0℃。加入高氯酸(70％，1.47mL，16.23mmol)，攪拌10分鐘。在一分離瓶中4ff，在0℃下將氧化釩(0.190g，1.05mmol)加入到過氧化氫溶液中(30％的H2O溶液，11.90mL，104.7mmol)。該溶液攪拌直到催化劑全部溶解，得到一澄清的橙色溶液，滴加到甲醇溶液中。反應(yīng)緩慢溫?zé)岬绞覝?，攪拌過夜。溶液真空濃縮，殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ?。有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠塞過濾，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到甲基2，4-二氯-6-羥基苯甲酸酯，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符。2，4-二氯-6-羥基苯甲酸酯(4.64g，20.99mmol)和吡啶(1.87mL，23.09mmol)在100mLCH2Cl2中的溶液冷卻至0℃。加入三氟甲磺酸(4.94mL，29.39mmol)，溶液攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液、硫酸銅水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到甲基2，4-二氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-苯甲酸酯，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符。向5-溴-3-硝基吡啶-2-腈(4.71g，20.7mmol)在甲醇(319mL)中的溶液在氮?dú)夥障录尤肼然a(二價(jià))二水合物(27.97g，123.9mmol)。反應(yīng)加熱到40℃下40分鐘。真空濃縮，并與甲苯共沸。殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ?，加?0％的碳酸氫鈉水溶液直到溶液呈堿性。水層用氯仿萃取三次，合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到3-氨基-5-溴代吡啶-2-甲酰胺，其M+H+(81Br)的質(zhì)子峰(ES+)為218.2。向3-氨基-5-溴代吡啶-2-甲酰胺(40.0g，185.2mmol)的CH2Cl2溶液加入亞硝鎓四氟硼酸鹽(22.71g，191.4mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌4.5小時(shí)，隨后真空濃縮，并與甲苯共沸。殘?jiān)鼞腋∮诩妆?1100mL)中并加熱至100℃2小時(shí)。反應(yīng)真空濃縮，殘?jiān)鼞腋∮贑H2Cl2中。收集固體得到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，M+H+(79Br)的質(zhì)子峰(ES+)為219.1。粗品5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺(40.50g，184.9mmol)的HCl(12N，539.4mL，6.472mol)溶液加熱到120℃1小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，慢慢加入NaOH(20％)至pH值為6。真空濃縮該溶液，并與甲苯共沸3次。殘?jiān)?0％甲醇/CHCl3充分萃取，過濾。該過程重復(fù)三次。合并并的濾液，濃縮并與甲苯共沸3次，得到5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸，其M+H+(79Br)的質(zhì)子峰(ES+)為218.1。粗品5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸(40.65g，184.8mmol)、O，N-二甲基羥胺氫氯化物(21.63g，221.7mmol)、1-乙基-(3-二甲基-氨基丙基)-碳二亞胺氫氯化物(70.85g，369.6mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.497g，18.48mmol)和三乙胺(16.48mL，118.3mmol)在200mL的DMF中的溶液在室溫下攪拌過夜。溶液在真空中部分濃縮，并在乙酸乙酯和10％碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取4次，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，其M+H+(79Br)的質(zhì)子峰(ES+)為263.01。向粗品5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(27.94g，106.2mmol)的THF(350mL)溶液在-78℃下以滴加的方式加入氫化鋁鋰(1M在THF中，45.67mL，45.67mmol)。反應(yīng)在-78℃下攪拌2小時(shí)，加入H2O(100mL)和鹽水(100mL)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝夭⒉糠终婵諠饪s，用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土過濾。水層用乙酸乙酯萃取4次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠塞過濾，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到5-溴-3-氟吡啶-2-carbaldehyde，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符。向(R)-(+)-2-甲基-2-丙磺酰胺(9.898g，81.67mmol)的CH2Cl2(160mL)溶液加入5-溴-3-氟吡啶-2-carbaldehyde(16.66g，81.67mmol)、對甲苯磺酸吡啶鎓(1.026g，4.08mmol)和硫酸鎂(49.15g，408.3mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾，真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到N-[(1E)-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)次甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，M+H+(81Br)的質(zhì)子峰(ES+)為307.0。N-[(1E)-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)次甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(18.63g，60.65mmol)的CH2Cl2(375mL)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-50℃。滴加甲基氯化鎂(3M在THF中，30.32mL，90.97mmol)，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。再加入甲基氯化鎂(5.0mL，15.0mmol)，30分鐘后使反應(yīng)完全。加入水(200mL)和鹽水(200mL)，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍Ｋ畬佑肅H2Cl2萃取4次，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用10-40％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，M+H+(81Br)的質(zhì)子峰(ES+)為325.0。N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.500g，1.55mmol)、二(頻哪醇)二硼(0.412g，1.62mmol)、醋酸鉀(0.456g，4.64mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(二價(jià))(0.030g，0.041mmol)的5mL的DMF溶液的混合物在氮?dú)夥障录訜岬?0℃4小時(shí)。再加入二(頻哪醇)二硼(0.295g，1.16mmol和3-氯過氧苯甲酸(861mg，4.99mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(二價(jià))(0.030g，0.041mmol)使反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲基2，4-二氯-6-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧}苯甲酸酯(0.546g，1.55mmol)、碳酸鈉(2M，2.32mL，4.64mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(二價(jià))(0.003g，0.041mmol)。反應(yīng)混合物加熱至90℃1.5小時(shí)，冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到甲基2-(6-{(1R)-1-[(叔丁基亞磺?；?氨基]-乙基}-5-氟嘧啶-3-基)-4，6-二氯苯甲酸酯，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符。向上述產(chǎn)物的甲醇(1.2mL)溶液中加入HCl/二噁烷溶液(4M，1.2mL，4.6mmol)。該溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮，得到(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(甲氧羰基)苯基]-3-氟嘧啶-2-基}氯化乙銨，其M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為343.01。(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(甲氧羰基)苯基]-3-氟嘧啶-2-基}氯化乙銨(0.277g，0.73mmol)、1-[(三氟乙?；?氨基]環(huán)丙烷羧酸(0.160g，0.812mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺氫氯化物(0.311g，1.62mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.010g，0.15mmol)和三乙胺(0.45mL，3.25mmol)在5mLCH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌3天。溶液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘?jiān)鼞?yīng)用硅膠色譜法處理，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到甲基2，4-二氯-6-(5-氟-6{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]環(huán)丙基}羰基)氨基]乙基}吡啶-3-基)苯甲酸酯，其質(zhì)子NMR譜與理論值相符，M+H+的質(zhì)子峰(ES+)為522.05。表6中所列的化合物是按類似于實(shí)施例52中所述的方法制備的。表6權(quán)利要求1.一種通式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽其中Het是嘧啶基或吡啶基，或是其N-氧化物；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-4的烷基；R3a和R3b獨(dú)立選自氫和任選被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-4的烷基；R4a和R4b獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，以及(3)C1-4的烷基，所述烷基任選被1-4個(gè)選自鹵素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd及NR1R2的基團(tuán)取代，或者R4a和R4b和碳原子一起形成外部的環(huán)亞甲基，并任選被1-2個(gè)選自C1-4的烷基和C1-4的烷氧基取代，其中C1-4的烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；R5選自(1)C1-6的烷基，該烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3-8的環(huán)烷基的基團(tuán)取代；(2)C3-8的環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基和苯基的基團(tuán)取代；(3)C3-6的炔基；(4)C2-6的鏈烯基，該鏈烯基任選被羥乙基取代；(5)(CH2)k-芳基，其任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4的烷基和C1-3的鹵代烷基的基團(tuán)取代，并其中芳基選自苯基、3，4-亞甲基二氧代苯基和萘基；(6)(CH2)k-雜環(huán)，其任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4的烷基和C1-3的鹵代烷基的基團(tuán)取代，其中所述雜環(huán)是選自(a)五元雜芳環(huán)，其環(huán)上雜原子選自N、O和S，并任選含有最多三個(gè)的附加的環(huán)上氮原子，所述環(huán)可以任選是苯稠合的；(b)六元雜芳環(huán)，其含有1-3個(gè)的環(huán)上氮原子及其N-氧化物，所述環(huán)可以任選是苯稠合的；及(c)五元或六元非芳雜環(huán)，選自四氫呋喃基、5-氧代四氫呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基及6-氧代-1，6-二氫噠嗪基；(7)C(O)2Ra；(8)C(O)NRbRc；及(9)NRbCO2Ra；R6a選自(1)C1-8的烷基，該烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Ra的基團(tuán)取代；(2)C3-8的環(huán)烷基；(3)C2-8的鏈烯基，其任選被CO2Ra取代；(4)鹵素；(5)氰基；(6)硝基；(7)NRbRc；(8)NRbC(O)Ra；(9)NRbCO2Ra；(10)NRbC(O)NRbRc；(11)NRbC(O)NRbCO2Ra；(12)NRbSO2Rd；(13)CO2Ra；(14)CORa；(15)C(O)NRbRc；(16)C(O)NHORa；(17)C(＝NORa)Ra；(18)C(＝NORa)NRbRc；19)ORa；(20)OC(O)kRa；(21)S(O)kRd；(22)SO2NRbRc；及(23)任選取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)選自(a)五元雜芳環(huán)，其環(huán)上雜原子選自N、O和S，并任選含有最多三個(gè)的附加環(huán)上氮原子；(b)4，5-二氫-噁二唑基；及(3)4，5-二氫-1，2，4-噁二基，并且所述的取代基為1-3個(gè)獨(dú)立選自C1-4的烷基、ORa或OC(O)Ra的基團(tuán)，其中烷基任選被1-5個(gè)鹵素原子取代；R6b和R6c獨(dú)立選自氫，及一個(gè)來自R6a的基團(tuán)，條件是R6a、R6b和R6c中只有一個(gè)是雜環(huán)；R7a和R7b獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、SO2Rd、NRbRc及C1-4的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；Ra選自(1)氫；(2)C1-4的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；(3)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的環(huán)烷基及C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基的基團(tuán)取代的苯基；(4)C3-6的環(huán)烷基；及(5)吡啶基；Rb和Rc獨(dú)立選自(1)氫；(2)C1-4的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氨基、單-C1-4的烷氨基、二-C1-4的烷氨基和SO2Rd的基團(tuán)取代；(3)(CH2)k-苯基，其任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的環(huán)烷基和C1-4的烷基的基團(tuán)取代，所述烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；及(4)C3-6的環(huán)烷基，或Rb和Rc一起同氮原子連接組成4-，5-，或6元環(huán)，該環(huán)任選包含另外的選自N、O和S的雜原子；或Rb和Rc同氮原子一起形成環(huán)狀酰亞胺；Rd選自(1)C1-4的烷基，其任選被1-5個(gè)鹵原子取代，(2)C1-4的烷氧基，和(3)任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的環(huán)烷基和任選被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-4的烷基的基團(tuán)取代的苯基；k是0、1或2；及m是0、1、2或3。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是C1-6的烷基和C3-8的環(huán)烷基、1，2，5-噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基或嘧啶基，所述烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、C(O)NRbRc的基團(tuán)取代。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是C1-3的烷基，所述烷基任選被1-5個(gè)鹵原子所取代，其中鹵原子是氯或氟。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自二氟甲基、二氯甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氯乙基和2，2，2-三氟乙基。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是嘧啶基。6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是1，2，5-噻二唑基、異噁唑基或異噻唑基。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6a是ORa、CO2Ra或任選被C1-4的烷基取代的四唑基。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6a是ORa、CO2Ra或任選被C1-4的烷基取代的四唑基，R6b是氫或鹵素，R6c是氫或鹵素。9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6a是甲氧羰基、乙氧羰基、C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷氧基或2-甲基-2H-四唑-5-基，R6b是氟或氯，并R6c是氫、氯或氟。10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Het是2，5-吡啶二基，R7a和R7b獨(dú)立為氫或鹵素。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R7b和R7b其中一個(gè)是氫，另一個(gè)是氟或氯。12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1。13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式Ia其中X是碳或氮，其它所有可變基團(tuán)如權(quán)利要求1中所定義。14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中m是0或1，并R3a和R3b中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是氫或C1-3的烷基。15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中X是碳，R7a是氫或氯或氟，并R7b是氫。16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中X是氮，并R7a和R7b均為氫。17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式Ib其中m是0或1，R3a是氫或甲基，R6b和R6c獨(dú)立為氫、氯或氟，R7是氫、氯或氟，并其它可變基團(tuán)如權(quán)利要求1中所定義。18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R3a是氫，R6b和R7a各自獨(dú)立為氯或氟。19.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R3a是氫，R6b和R7a各自獨(dú)立為氯或氟，R5選自異噁唑基、噻唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的烷基，所述烷基任選被1-3個(gè)選自氯和氟的鹵原子取代，R6a是ORa、CO2Ra或2-甲基-5-四唑基。20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式Ic其中R5、R6a、R6b、R6c和R7a如權(quán)利要求1中所定義。21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6b是氫，R6c和R7a獨(dú)立為氫或鹵素。22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R5選自異噁唑基、異噻唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基。23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R5選自異噁唑基、異噻唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5個(gè)鹵原子取代的烷基。24.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6a選自CO2C1-4的烷基、C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷氧基和2-甲基-5-四唑基。25.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R6a選自CO2C1-4的烷基、C1-4的任選被1-5個(gè)鹵原子取代的烷氧基和2-甲基-5-四唑基。26.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。27.一種治療或預(yù)防疼痛及炎癥的方法，包括給予所需患者有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。28.一種治療骨關(guān)節(jié)炎、反復(fù)的運(yùn)動(dòng)性疼痛、牙痛、癌癥疼痛、肌筋膜痛、肌肉注射疼痛、纖維肌疼痛、手術(shù)疼痛的方法，包括給予所需患者有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。29.一種治療或預(yù)防炎性疼痛的方法，所述疼痛是由下列原因引起的慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性腸病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮膚疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由燒傷和扭傷或骨折引起的水腫、手術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱鞘炎或痛風(fēng)，該方法包括給予所需患者有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。30.一種治療或預(yù)防與心絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛的方法，包括給予所需患者有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。31.一種治療糖尿病性血管病變，后毛細(xì)血管脆性，與胰島炎、牛皮癬、濕疹、胃腸道或子宮痙攣、克羅思氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、或胰腺炎有關(guān)的糖尿病癥的方法，包括給予所需患者有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。32.一種治療或預(yù)防由塵肺病引起的疼痛的方法，所述塵肺病包括礬土肺、炭肺、石棉沉著病、石末肺、駝鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙草塵肺、棉塵肺、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、過敏性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、肝病、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、阿耳茨海默氏病、感染性休克、大腦水腫、頭痛、偏頭痛、閉合性頭顱損傷、過敏性腸綜合征、或腎炎，包括給予所需患者有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。全文摘要N－聯(lián)芳基甲基氨基環(huán)烷基羧基酰胺衍生物是一種緩激肽B1拮抗劑或反向激動(dòng)劑，用于治療或預(yù)防與緩激肽B1途徑相關(guān)的諸如疼痛及炎癥的癥狀。文檔編號C07D413/10GK1678320SQ03820293公開日2005年10月5日申請日期2003年8月25日優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日發(fā)明者S·D·庫杜克,M·R·伍德,M·G·博克申請人:麥克公司